灵益胶囊控制阿片类戒断症状的临床疗效评价
作者：李静 黄明生 万文鹏 田维才 刘闯 陈小蓉 张波 杨芳 刘波 王应龙
单位：李静 黄明生 刘闯 陈小蓉(华西医科大学附属第一医院精神科); 万文鹏 张波 杨芳 云南省药物依赖防治研究所(650000); 田维才 刘波 王应龙 湖北省沙市复员退伍军人精神病医院(434000)
关键词：灵益胶囊；阿片类戒断症状；临床疗效；不良反应
华西医学990113 摘要：中药灵益胶囊是用于控制阿片类药物依赖戒断症状的复方中药制剂，已被卫生部批准进行临床试验。本研究采用随机双盲和开放多中心临床试验，共完成330例海洛因依赖者的脱毒效应评定。结果发现灵益胶囊于治疗的第三日控制海洛因戒断症状的显著好转率为71.43%，可乐定为58.47%，两组结果类似，安慰剂组仅为10.53%。灵益胶囊与可乐定的疗效显著优于安慰剂(X2＝22.8298，P＝0.0000)。疗程结束时戒断症状反复。提示灵益胶囊具有明显的控制阿片类戒断症状的效应，其总体疗效与可乐定相当。灵益胶囊治疗中，其不良反应明显低于可乐定组(P<0.05)，与安慰剂类似(P<0.05)。开放性试验显示，灵益胶囊的疗效与不良反应出现情况与双盲试验类似。
, http://www.100md.com
〔中图分类号〕R749.6+1；R749.053
〔文献标识码〕A
Clinical Trial of Ningyi Capsule in Treatment of Opioid Withdrawal Syndrome
LI Jing1，HUANG Ming-sheng1，WAN Wen-peng2，et al
1 Institute of Mental Health，The First Hospital Affiliated to West China University of Medical Sciences，Chengdu 610041 2 Yunnan Institute for Drug Abuse，650000
, 百拇医药
Abstract：Ningyi capsule is a compound Chinese traditional medicine in treatment of opioid withdrawal syndrome.The efficacy and safety of Ningyi capsule has been compared with Clonidine and Placebo in 330 cases of heroin addicts though multi-center clinical trial(random controlled,double-blinded and open trial).The result showed that the prominence improvement rate of Ningyi capsule was 71.43%，while Clonidine was 58.47%(P>0.05)，Placebo was 10.53%(P<0.05).The side effect of Ningyi capsule was lighter than Clonidine(P<0.05).The result of open trial was similar to that of doubleblinded trial.The primary conclusion is that both Ningyi capsule and Clonidine was effective in the treatment of opioid withdrawal syndrome,but Ningyi capsule showed lighter side effect than Clonidine.
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Key words：Ningyi capsule;opioid withdrawal syndrome;efficacy;side effect
灵益胶囊系用于控制阿片类药物依赖戒断症状的复方中药制剂。临床前药理研究能抑制吗啡依赖动物的戒断症状，未发现依赖性潜力，无心血管系统、呼吸系统及中枢神经系统不良反应。本研究按卫生部药政管理局制定的《抗阿片类戒断症状药物临床试验指导原则》〔1〕，对灵益胶囊与盐酸可乐定及安慰剂进行随机双盲和随机开放的多中心Ⅱ期临床试验，目的为客观评价该药对海洛因依赖的脱毒效应、不良反应及安全度。
1 研究对象
本研究病例全部符合纳入标准及排除标准。纳入标准：符合DSM-Ⅳ关于阿片类戒断症状的诊断标准；年龄16～45岁；尿液阿片类定性检测(TLC)阳性，或纳络酮促瘾试验阳性；末次吸毒至入院不超过24小时。排除标准：严重器质性疾病者；妊娠及哺乳期妇女；既往有神经、精神疾病史者。剔除标准：在治疗期间一旦发现偷吸海洛因或尿检(TLC)阳性；治疗中因非药物因素需要退出者(如送劳教、自伤等)；因严重药物不良反应中断治疗无法评定疗效者，不纳入疗效评定，但进入副反应评定。
, 百拇医药
2 研究方法
2.1 药物及给药方案 采用随机双盲和随机开放临床试验。全部纳入病例按入组先后顺序编号，按区组随机法进入灵益胶囊组(服用灵益胶囊，0.4g/粒，批号：970416，武汉市药物依赖性康复研究所研制)，可乐定组(服用盐酸可乐定片，0.075mg/片，批号：960411，常州制药厂生产，可乐定装入胶囊，使其大小、颜色等与灵益胶囊一致。)及安慰剂组(服用空白剂，为医用淀粉胶囊，其大小、颜色等与灵益胶囊一致)。每日三次口服给药，疗程10日，灵益胶囊的服用剂量为：第1～3天每次12粒，每日3次，以后逐日每次递减2粒至第10日结束。可乐定的服用剂量为第1～3日每日0.975毫克，分3次服用，以后逐日每次递减0.075毫克至第10日结束。由空白剂补足使每组药物粒数相同。保存盲底，至试验结束后揭盲。
2.2 评定项目 临床观察部分：由两名精神科主治及以上医师评定。①戒断症状评定量表，量化评定每日戒断症状的变化情况。②汉密顿焦虑量表(HAMA)，量化评定每日焦虑情绪的变化情况。③不良反应评定量表，量化评定每日药物不良反应的出现情况。实验室检查部分：①肝、肾功能，血、尿常规，心电图检查，治疗前后各查一次，治疗后若发现异常，应随访至正常。②尿吗啡定性检测(TLC)，治疗前后各查一次，治疗中怀疑偷吸者应随时复查。
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2.3 疗效评定标准 参照量表减分率的评定疗效标准〔2〕：减分率＝(治疗前分值-治疗后分值)/治疗前分值×100%，第3日减分率达：
90%～100% 基本痊愈
60%～89% 显著好转
30%～59% 好 转
30%以下 无 效
2.4 资料分析与统计处理 结果采用SPSS 7.5版本进行统计分析。
3 结果
3.1 病例的基本情况 本研究纳入331例海洛因依赖者。随机进入灵益胶囊组215例(双盲70例，开放145例)，可乐定组96例(双盲70例，开放26例)，安慰剂组20例。完成治疗330例，安慰剂组1例因严重戒断症状退出试验。随机双盲部分灵益胶囊组与可乐定组的年龄、性别、吸毒时间、末周日均用、戒毒次数、距末次吸毒时间、滥用方式、戒断症状严重程度。安慰剂组由于女性较多，其吸毒时间，末周日均用量及滥用方式与前两组资料有一定的差异。开放性试验部分两组资料一致。
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3.2 临床观察结果
3.2.1 戒断症状评定 各组治疗前戒断症状总分无差异。治疗后，双盲试验结果显示，灵益胶囊组和可乐定组的总分值均呈快速下降，治疗前与戒断的头3日之间的总分逐日比较，每日评分均显著地下降(P<0.05)，显示出明显的时效关系。而安慰剂组在治疗的头3日，每日评分之间无显著性差异(P<0.05)。两组总分值均明显低于安慰剂组(P<0.05)。开放性试验部分结果与双盲试验结果类似，见表1。以第3日减分率为准，灵益胶囊组达到显著好转者为71.43%(50例)，可乐定组达到显著好转者58.47%(41例)，两组结果类似(X2＝2.5432，P＝0.1560)。安慰剂组达到显著好转者10.53%(2例)，明显低于灵益胶囊组和可乐定组(X2＝22.8298，P＝0.0000)。开放试验部分，治疗后灵益胶囊组与可乐定组类似，减分率快速增加，在第三日，分别达到66%，63%，这一结果与双盲试验部分结果类似。进一步对临床中最常见的戒断症状如焦虑，流泪，流涕，骨肌肉痛，厌食进行比较，发现灵益胶囊组的焦虑，骨肌肉痛，厌食等分值明显低于安慰剂组，特别是对厌食症状，在治疗后期明显低于可乐定组(P<0.05)。
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表1.双盲试验各组戒断症状总分比较
灵益胶囊组
(n＝70)
可乐定组
(n＝70)
安慰剂组
(n＝19)
F值
P值
治疗前
86.16±17.64
85.15±25.46
, 百拇医药
85.05±26.01
0.036
0.849
第1日
59.06±22.19
59.20±25.88
78.74±27.63
9.613
0.002
第2日
39.31±20.78
46.40±25.35
, http://www.100md.com
63.32±30.68
14.014
0.000
第3日
27.07±17.89
33.83±21.88
51.79±22.97
22.041
0.000
第4日
20.97±14.93
26.01±19.37
, 百拇医药
40.16±25.26
16.268
0.000
第5日
16.89±12.63
21.29±18.75
31.74±16.77
12.752
0.001
第6日
14.13±11.03
18.29±16.97
, 百拇医药
25.53±10.59
10.002
0.002
第7日
10.26±9.68
15.69±15.46
20.21±13.85
8.744
0.004
第8日
8.80±7.69
13.81±15.07
, 百拇医药
21.11±10.81
16.153
0.000
第9日
8.13±7.58
10.50±11.83
18.21±12.71
14.343
0.000
第10日
6.49±4.86
8.57±11.05
, 百拇医药
14.26±9.89
10493
0.001
*表示(P<0.05)
提示灵益胶囊具有明显的控制阿片类戒断症状的效应，其总体疗效与可乐定相当。明显高于安慰剂的效果(P<0.05)。
3.2.2 汉密顿焦虑量表评定 各组治疗前HAMH总分值均较高。治疗后灵益胶囊组和可乐定组的汉密顿焦虑量表的评分呈快速下降趋势。治疗中期(第5日)，灵益胶囊组的HAMA明显低于安慰剂组(P<0.05)。见表2。提示，灵益胶囊治疗后HAMA评分显著下降，明显低于安慰剂，可能有减轻焦虑的作用。
表2.双盲试验各组汉密顿焦虑量表总分
, http://www.100md.com 灵益胶囊组
(n＝70)
可乐定组
(n＝70)
安慰剂组
(n＝19)
F
P
治疗前
30.47±7.54
28.09±7.17
31.74±8.17
1.301
, 百拇医药
0.275
第5日
9.03±6.29
10.91±6.84
13.74±8.23
3.930
0.022
第11日
3.01±2.35
4.01±3.99
4.05±2.93
1.899
, http://www.100md.com
0.153
3.2.3 各组不良反应评定 双盲试验部分，灵益胶囊组的不良反应总分明显低于可乐定组(P<0.05)，与安慰剂组类似(P>0.05)。开放试验部分，灵益胶囊组的不良反应总分亦明显低于可乐定组(P<0.05)，结果与双盲试验部分类似。各项不良反应出现情况，双盲试验部分，灵益胶囊组的副反应出现率较低，与安慰剂组类似，主要表现为口干(68.8%)，恶心呕吐(37.5%)，头晕(35.7%)，周身无力(34.3%)，视物模糊(31.4%)，萎靡(22.9%)，步态不稳(21.4%)。可乐定组的副反应出现率较高，其中口干(92.9%)、头晕(87.6%)、步态不稳(72.9%)、周身无力(70.0%)、视物模糊(70.0%)、萎靡(60.0%)、思睡(32.9%)，晕厥(35.7%)等症状均明显高于灵益胶囊组(P<0.05)，该组尚有2例(2.9%)出现较严重的谵妄反应。各项不良反应的程度均为轻、中度，但未经处理自行消失。提示灵益胶囊与安慰剂类似，不良反应的严重程度及出现率明显低于可乐定的不良反应严重程度。
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3.2.4 血压及心率变化情况 治疗前各组的收缩压及舒张压均在正常范围。治疗后，双盲试验部分灵益胶囊组的血压在正常范围波动，可乐定组的收缩压及舒张压明显下降，低于灵益胶囊组和安慰剂组(P<0.05)，特别是治疗的第1～3日剂量较大时，以后逐渐恢复至正常。见表3、4。开放试验部分，结果与双盲试验部分一致。灵益胶囊组和安慰剂组治疗前后心率无明显变化。可乐定组治疗后心率显著降低(P<0.05)，第三日达到最低，较治疗前平均下降17次/分，以后逐渐增加，疗程结束时恢复正常。提示，灵益胶囊在脱毒时对血压、心率无明显影响，可乐定在脱毒时收缩压、舒张压及心率明显下降(P<0.05)，疗程结束时恢复正常。
表3.双盲试验各组收缩压比较
灵益胶囊组
(n＝70)
可乐定组
, 百拇医药
(n＝70)
安慰剂组
(n＝19)
F值
P值
治疗前
14.14±1.60
14.29±1.54
13.98±1.69
0.346
0.708
第1日
13.71±2.23
, 百拇医药
11.69±1.81
13.27±1.56
18.638
0.000
第2日
13.80±2.23
11.83±1.42
13.27±1.51
20.678
0.000
第3日
14.05±1.66
, 百拇医药
11.91±2.11
13.74±1.20
25.124
0.000
第4日
14.05±2.29
12.45±1.92
13.79±1.65
11.114
0.000
第5日
14.08±2.26
, http://www.100md.com
12.45±2.00
13.69±1.35
11.366
0.000
第6日
13.83±2.33
12.41±2.09
13.83±1.22
8.715
0.000
第7日
13.98±1.61
, 百拇医药
13.09±1.70
13.76±1.75
5.077
0.007
第8日
14.15±1.82
13.44±1.70
13.72±1.33
3.024
0.051
第9日
13.75±2.11
, 百拇医药
13.54±2.06
13.48±1.40
0.242
0.785
第10日
13.76±1.42
13.84±1.80
13.76±1.79
0.050
0.901
表4.双盲试验各组舒张压比较
灵益胶囊组
, 百拇医药
(n＝70)
可乐定组
(n＝70)
安慰剂组
(n＝19)
F值
P值
治疗前
9.40±1.29
9.47±1.20
9.10±1.22
0.662
0.517
, 百拇医药
第1日
9.22±1.39
7.53±1.41
8.54±0.96
27.114
0.000
第2日
9.20±1.35
7.28±1.47
8.49±1.16
33.545
0.000
, 百拇医药
第3日
9.14±1.48
7.48±1.31
8.45±1.05
26.168
0.000
第4日
9.43±1.37
7.96±1.65
8.72±1.31
16.803
0.000
, 百拇医药
第5日
9.25±1.74
7.51±1.59
7.97±2.56
16.797
0.000
第6日
9.16±1.83
7.67±1.62
8.54±0.93
14.203
0.000
, 百拇医药
第7日
9.25±1.41
8.07±1.60
8.37±1.23
11.304
0.000
第8日
9.16±1.36
8.30±1.60
8.36±1.28
6.479
0.002
, 百拇医药
第9日
8.99±1.48
8.99±1.37
8.40±1.30
1.425
0.244
第10日
8.96±1.44
9.02±1.60
9.04±1.78
0.031
0.970
, http://www.100md.com
3.3 实验室检查结果
3.3.1 常规生化检查 各组治疗前后血常规、小便常规、肝功能、肾功能均无发现异常。
3.3.2 尿吗啡定性检测(TLC) 治疗前均为阳性，疗程结束时均为阴性。
3.3.3 心电图检查 治疗前后灵益胶囊组均有1例出现窦性心率不齐，可乐定组治疗后出现较多的心电图异常(P<0.05)，主要表现为一过性的窦性心动过缓，治疗后一周均恢复正常。安慰剂组治疗前有2例表现为窦性心动过速，治疗后有1例表现为窦性心率不齐，观察一周后恢复正常。提示，灵益胶囊在脱毒时对肝、肾功能，血、小便常规无明显影响。
4 结论
4.1 灵益胶囊的临床疗效 本研究通过灵益胶囊与非替代治疗的代表药物可乐定及安慰剂的随机双盲对照试验和随机开放对照试验，发现灵益胶囊的脱毒效应明显高于安慰剂(P<0.05)，治疗的头三天灵益胶囊和可乐定每日评分均显著性的下降(P<0.05)，而安慰剂则否(P<0.05)；在治疗的第三天，戒断症状的减分率已达69%，显著好转率为71.43%；可乐定组的减分率为60%，显著好转率为58.57%，两组比较无显著性差异(P<0.05)，二者明显高于安慰剂的减分率39%，显著好转率为10.53%(P<0.05)。疗程结束时戒断症状无反复。提示灵益胶囊具有肯定的控制海洛因依赖戒断症状的效应，疗效与可乐定相当。对典型戒断症状如焦虑，骨肌肉痛，厌食等症状控制较好，特别是对厌食症状，在治疗后期明显低于可乐定组。治疗后HAMA评分显著下降，明显低于安慰剂，有减轻焦虑的作用。
, 百拇医药
4.2 灵益胶囊的不良反应 灵益胶囊与安慰剂类似，不良反应程度较轻，明显低于可乐定的严重程度。就出现率来看，灵益胶囊较低，与安慰剂类似，主要表现为口干(68.8%)，恶心呕吐(37.5%)，头晕(35.7%)，周身无力(34.3%)，视物模糊(31.4%)，萎靡(22.9%)，步态不稳(21.4%)。各项不良反应的程度均为轻、中度，无需处理自行消失。
参考文献
1.中华人民共和国卫生部药政管理局：《抗阿片类戒断症状药物临床试验指导原则》。1995年。
2.王祖昕，裴印权，金有豫：临床精神药理学。北京医科大学中国协和医科大学联合出版社 北京，1990，76～78。
3.中国心理卫生杂志增刊：心理卫生评定量表手册。中国心理卫生杂志 北京，1993，221～5。
(Received date：1998-12-09)
(1998-12-09修回), http://www.100md.com
单位：李静 黄明生 刘闯 陈小蓉(华西医科大学附属第一医院精神科); 万文鹏 张波 杨芳 云南省药物依赖防治研究所(650000); 田维才 刘波 王应龙 湖北省沙市复员退伍军人精神病医院(434000)
关键词：灵益胶囊；阿片类戒断症状；临床疗效；不良反应
华西医学990113 摘要：中药灵益胶囊是用于控制阿片类药物依赖戒断症状的复方中药制剂，已被卫生部批准进行临床试验。本研究采用随机双盲和开放多中心临床试验，共完成330例海洛因依赖者的脱毒效应评定。结果发现灵益胶囊于治疗的第三日控制海洛因戒断症状的显著好转率为71.43%，可乐定为58.47%，两组结果类似，安慰剂组仅为10.53%。灵益胶囊与可乐定的疗效显著优于安慰剂(X2＝22.8298，P＝0.0000)。疗程结束时戒断症状反复。提示灵益胶囊具有明显的控制阿片类戒断症状的效应，其总体疗效与可乐定相当。灵益胶囊治疗中，其不良反应明显低于可乐定组(P<0.05)，与安慰剂类似(P<0.05)。开放性试验显示，灵益胶囊的疗效与不良反应出现情况与双盲试验类似。
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〔中图分类号〕R749.6+1；R749.053
〔文献标识码〕A
Clinical Trial of Ningyi Capsule in Treatment of Opioid Withdrawal Syndrome
LI Jing1，HUANG Ming-sheng1，WAN Wen-peng2，et al
1 Institute of Mental Health，The First Hospital Affiliated to West China University of Medical Sciences，Chengdu 610041 2 Yunnan Institute for Drug Abuse，650000
, 百拇医药
Abstract：Ningyi capsule is a compound Chinese traditional medicine in treatment of opioid withdrawal syndrome.The efficacy and safety of Ningyi capsule has been compared with Clonidine and Placebo in 330 cases of heroin addicts though multi-center clinical trial(random controlled,double-blinded and open trial).The result showed that the prominence improvement rate of Ningyi capsule was 71.43%，while Clonidine was 58.47%(P>0.05)，Placebo was 10.53%(P<0.05).The side effect of Ningyi capsule was lighter than Clonidine(P<0.05).The result of open trial was similar to that of doubleblinded trial.The primary conclusion is that both Ningyi capsule and Clonidine was effective in the treatment of opioid withdrawal syndrome,but Ningyi capsule showed lighter side effect than Clonidine.
, http://www.100md.com
Key words：Ningyi capsule;opioid withdrawal syndrome;efficacy;side effect
灵益胶囊系用于控制阿片类药物依赖戒断症状的复方中药制剂。临床前药理研究能抑制吗啡依赖动物的戒断症状，未发现依赖性潜力，无心血管系统、呼吸系统及中枢神经系统不良反应。本研究按卫生部药政管理局制定的《抗阿片类戒断症状药物临床试验指导原则》〔1〕，对灵益胶囊与盐酸可乐定及安慰剂进行随机双盲和随机开放的多中心Ⅱ期临床试验，目的为客观评价该药对海洛因依赖的脱毒效应、不良反应及安全度。
1 研究对象
本研究病例全部符合纳入标准及排除标准。纳入标准：符合DSM-Ⅳ关于阿片类戒断症状的诊断标准；年龄16～45岁；尿液阿片类定性检测(TLC)阳性，或纳络酮促瘾试验阳性；末次吸毒至入院不超过24小时。排除标准：严重器质性疾病者；妊娠及哺乳期妇女；既往有神经、精神疾病史者。剔除标准：在治疗期间一旦发现偷吸海洛因或尿检(TLC)阳性；治疗中因非药物因素需要退出者(如送劳教、自伤等)；因严重药物不良反应中断治疗无法评定疗效者，不纳入疗效评定，但进入副反应评定。
, 百拇医药
2 研究方法
2.1 药物及给药方案 采用随机双盲和随机开放临床试验。全部纳入病例按入组先后顺序编号，按区组随机法进入灵益胶囊组(服用灵益胶囊，0.4g/粒，批号：970416，武汉市药物依赖性康复研究所研制)，可乐定组(服用盐酸可乐定片，0.075mg/片，批号：960411，常州制药厂生产，可乐定装入胶囊，使其大小、颜色等与灵益胶囊一致。)及安慰剂组(服用空白剂，为医用淀粉胶囊，其大小、颜色等与灵益胶囊一致)。每日三次口服给药，疗程10日，灵益胶囊的服用剂量为：第1～3天每次12粒，每日3次，以后逐日每次递减2粒至第10日结束。可乐定的服用剂量为第1～3日每日0.975毫克，分3次服用，以后逐日每次递减0.075毫克至第10日结束。由空白剂补足使每组药物粒数相同。保存盲底，至试验结束后揭盲。
2.2 评定项目 临床观察部分：由两名精神科主治及以上医师评定。①戒断症状评定量表，量化评定每日戒断症状的变化情况。②汉密顿焦虑量表(HAMA)，量化评定每日焦虑情绪的变化情况。③不良反应评定量表，量化评定每日药物不良反应的出现情况。实验室检查部分：①肝、肾功能，血、尿常规，心电图检查，治疗前后各查一次，治疗后若发现异常，应随访至正常。②尿吗啡定性检测(TLC)，治疗前后各查一次，治疗中怀疑偷吸者应随时复查。
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2.3 疗效评定标准 参照量表减分率的评定疗效标准〔2〕：减分率＝(治疗前分值-治疗后分值)/治疗前分值×100%，第3日减分率达：
90%～100% 基本痊愈
60%～89% 显著好转
30%～59% 好 转
30%以下 无 效
2.4 资料分析与统计处理 结果采用SPSS 7.5版本进行统计分析。
3 结果
3.1 病例的基本情况 本研究纳入331例海洛因依赖者。随机进入灵益胶囊组215例(双盲70例，开放145例)，可乐定组96例(双盲70例，开放26例)，安慰剂组20例。完成治疗330例，安慰剂组1例因严重戒断症状退出试验。随机双盲部分灵益胶囊组与可乐定组的年龄、性别、吸毒时间、末周日均用、戒毒次数、距末次吸毒时间、滥用方式、戒断症状严重程度。安慰剂组由于女性较多，其吸毒时间，末周日均用量及滥用方式与前两组资料有一定的差异。开放性试验部分两组资料一致。
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3.2 临床观察结果
3.2.1 戒断症状评定 各组治疗前戒断症状总分无差异。治疗后，双盲试验结果显示，灵益胶囊组和可乐定组的总分值均呈快速下降，治疗前与戒断的头3日之间的总分逐日比较，每日评分均显著地下降(P<0.05)，显示出明显的时效关系。而安慰剂组在治疗的头3日，每日评分之间无显著性差异(P<0.05)。两组总分值均明显低于安慰剂组(P<0.05)。开放性试验部分结果与双盲试验结果类似，见表1。以第3日减分率为准，灵益胶囊组达到显著好转者为71.43%(50例)，可乐定组达到显著好转者58.47%(41例)，两组结果类似(X2＝2.5432，P＝0.1560)。安慰剂组达到显著好转者10.53%(2例)，明显低于灵益胶囊组和可乐定组(X2＝22.8298，P＝0.0000)。开放试验部分，治疗后灵益胶囊组与可乐定组类似，减分率快速增加，在第三日，分别达到66%，63%，这一结果与双盲试验部分结果类似。进一步对临床中最常见的戒断症状如焦虑，流泪，流涕，骨肌肉痛，厌食进行比较，发现灵益胶囊组的焦虑，骨肌肉痛，厌食等分值明显低于安慰剂组，特别是对厌食症状，在治疗后期明显低于可乐定组(P<0.05)。
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表1.双盲试验各组戒断症状总分比较
灵益胶囊组
(n＝70)
可乐定组
(n＝70)
安慰剂组
(n＝19)
F值
P值
治疗前
86.16±17.64
85.15±25.46
, 百拇医药
85.05±26.01
0.036
0.849
第1日
59.06±22.19
59.20±25.88
78.74±27.63
9.613
0.002
第2日
39.31±20.78
46.40±25.35
, http://www.100md.com
63.32±30.68
14.014
0.000
第3日
27.07±17.89
33.83±21.88
51.79±22.97
22.041
0.000
第4日
20.97±14.93
26.01±19.37
, 百拇医药
40.16±25.26
16.268
0.000
第5日
16.89±12.63
21.29±18.75
31.74±16.77
12.752
0.001
第6日
14.13±11.03
18.29±16.97
, 百拇医药
25.53±10.59
10.002
0.002
第7日
10.26±9.68
15.69±15.46
20.21±13.85
8.744
0.004
第8日
8.80±7.69
13.81±15.07
, 百拇医药
21.11±10.81
16.153
0.000
第9日
8.13±7.58
10.50±11.83
18.21±12.71
14.343
0.000
第10日
6.49±4.86
8.57±11.05
, 百拇医药
14.26±9.89
10493
0.001
*表示(P<0.05)
提示灵益胶囊具有明显的控制阿片类戒断症状的效应，其总体疗效与可乐定相当。明显高于安慰剂的效果(P<0.05)。
3.2.2 汉密顿焦虑量表评定 各组治疗前HAMH总分值均较高。治疗后灵益胶囊组和可乐定组的汉密顿焦虑量表的评分呈快速下降趋势。治疗中期(第5日)，灵益胶囊组的HAMA明显低于安慰剂组(P<0.05)。见表2。提示，灵益胶囊治疗后HAMA评分显著下降，明显低于安慰剂，可能有减轻焦虑的作用。
表2.双盲试验各组汉密顿焦虑量表总分
, http://www.100md.com 灵益胶囊组
(n＝70)
可乐定组
(n＝70)
安慰剂组
(n＝19)
F
P
治疗前
30.47±7.54
28.09±7.17
31.74±8.17
1.301
, 百拇医药
0.275
第5日
9.03±6.29
10.91±6.84
13.74±8.23
3.930
0.022
第11日
3.01±2.35
4.01±3.99
4.05±2.93
1.899
, http://www.100md.com
0.153
3.2.3 各组不良反应评定 双盲试验部分，灵益胶囊组的不良反应总分明显低于可乐定组(P<0.05)，与安慰剂组类似(P>0.05)。开放试验部分，灵益胶囊组的不良反应总分亦明显低于可乐定组(P<0.05)，结果与双盲试验部分类似。各项不良反应出现情况，双盲试验部分，灵益胶囊组的副反应出现率较低，与安慰剂组类似，主要表现为口干(68.8%)，恶心呕吐(37.5%)，头晕(35.7%)，周身无力(34.3%)，视物模糊(31.4%)，萎靡(22.9%)，步态不稳(21.4%)。可乐定组的副反应出现率较高，其中口干(92.9%)、头晕(87.6%)、步态不稳(72.9%)、周身无力(70.0%)、视物模糊(70.0%)、萎靡(60.0%)、思睡(32.9%)，晕厥(35.7%)等症状均明显高于灵益胶囊组(P<0.05)，该组尚有2例(2.9%)出现较严重的谵妄反应。各项不良反应的程度均为轻、中度，但未经处理自行消失。提示灵益胶囊与安慰剂类似，不良反应的严重程度及出现率明显低于可乐定的不良反应严重程度。
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3.2.4 血压及心率变化情况 治疗前各组的收缩压及舒张压均在正常范围。治疗后，双盲试验部分灵益胶囊组的血压在正常范围波动，可乐定组的收缩压及舒张压明显下降，低于灵益胶囊组和安慰剂组(P<0.05)，特别是治疗的第1～3日剂量较大时，以后逐渐恢复至正常。见表3、4。开放试验部分，结果与双盲试验部分一致。灵益胶囊组和安慰剂组治疗前后心率无明显变化。可乐定组治疗后心率显著降低(P<0.05)，第三日达到最低，较治疗前平均下降17次/分，以后逐渐增加，疗程结束时恢复正常。提示，灵益胶囊在脱毒时对血压、心率无明显影响，可乐定在脱毒时收缩压、舒张压及心率明显下降(P<0.05)，疗程结束时恢复正常。
表3.双盲试验各组收缩压比较
灵益胶囊组
(n＝70)
可乐定组
, 百拇医药
(n＝70)
安慰剂组
(n＝19)
F值
P值
治疗前
14.14±1.60
14.29±1.54
13.98±1.69
0.346
0.708
第1日
13.71±2.23
, 百拇医药
11.69±1.81
13.27±1.56
18.638
0.000
第2日
13.80±2.23
11.83±1.42
13.27±1.51
20.678
0.000
第3日
14.05±1.66
, 百拇医药
11.91±2.11
13.74±1.20
25.124
0.000
第4日
14.05±2.29
12.45±1.92
13.79±1.65
11.114
0.000
第5日
14.08±2.26
, http://www.100md.com
12.45±2.00
13.69±1.35
11.366
0.000
第6日
13.83±2.33
12.41±2.09
13.83±1.22
8.715
0.000
第7日
13.98±1.61
, 百拇医药
13.09±1.70
13.76±1.75
5.077
0.007
第8日
14.15±1.82
13.44±1.70
13.72±1.33
3.024
0.051
第9日
13.75±2.11
, 百拇医药
13.54±2.06
13.48±1.40
0.242
0.785
第10日
13.76±1.42
13.84±1.80
13.76±1.79
0.050
0.901
表4.双盲试验各组舒张压比较
灵益胶囊组
, 百拇医药
(n＝70)
可乐定组
(n＝70)
安慰剂组
(n＝19)
F值
P值
治疗前
9.40±1.29
9.47±1.20
9.10±1.22
0.662
0.517
, 百拇医药
第1日
9.22±1.39
7.53±1.41
8.54±0.96
27.114
0.000
第2日
9.20±1.35
7.28±1.47
8.49±1.16
33.545
0.000
, 百拇医药
第3日
9.14±1.48
7.48±1.31
8.45±1.05
26.168
0.000
第4日
9.43±1.37
7.96±1.65
8.72±1.31
16.803
0.000
, 百拇医药
第5日
9.25±1.74
7.51±1.59
7.97±2.56
16.797
0.000
第6日
9.16±1.83
7.67±1.62
8.54±0.93
14.203
0.000
, 百拇医药
第7日
9.25±1.41
8.07±1.60
8.37±1.23
11.304
0.000
第8日
9.16±1.36
8.30±1.60
8.36±1.28
6.479
0.002
, 百拇医药
第9日
8.99±1.48
8.99±1.37
8.40±1.30
1.425
0.244
第10日
8.96±1.44
9.02±1.60
9.04±1.78
0.031
0.970
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3.3 实验室检查结果
3.3.1 常规生化检查 各组治疗前后血常规、小便常规、肝功能、肾功能均无发现异常。
3.3.2 尿吗啡定性检测(TLC) 治疗前均为阳性，疗程结束时均为阴性。
3.3.3 心电图检查 治疗前后灵益胶囊组均有1例出现窦性心率不齐，可乐定组治疗后出现较多的心电图异常(P<0.05)，主要表现为一过性的窦性心动过缓，治疗后一周均恢复正常。安慰剂组治疗前有2例表现为窦性心动过速，治疗后有1例表现为窦性心率不齐，观察一周后恢复正常。提示，灵益胶囊在脱毒时对肝、肾功能，血、小便常规无明显影响。
4 结论
4.1 灵益胶囊的临床疗效 本研究通过灵益胶囊与非替代治疗的代表药物可乐定及安慰剂的随机双盲对照试验和随机开放对照试验，发现灵益胶囊的脱毒效应明显高于安慰剂(P<0.05)，治疗的头三天灵益胶囊和可乐定每日评分均显著性的下降(P<0.05)，而安慰剂则否(P<0.05)；在治疗的第三天，戒断症状的减分率已达69%，显著好转率为71.43%；可乐定组的减分率为60%，显著好转率为58.57%，两组比较无显著性差异(P<0.05)，二者明显高于安慰剂的减分率39%，显著好转率为10.53%(P<0.05)。疗程结束时戒断症状无反复。提示灵益胶囊具有肯定的控制海洛因依赖戒断症状的效应，疗效与可乐定相当。对典型戒断症状如焦虑，骨肌肉痛，厌食等症状控制较好，特别是对厌食症状，在治疗后期明显低于可乐定组。治疗后HAMA评分显著下降，明显低于安慰剂，有减轻焦虑的作用。
, 百拇医药
4.2 灵益胶囊的不良反应 灵益胶囊与安慰剂类似，不良反应程度较轻，明显低于可乐定的严重程度。就出现率来看，灵益胶囊较低，与安慰剂类似，主要表现为口干(68.8%)，恶心呕吐(37.5%)，头晕(35.7%)，周身无力(34.3%)，视物模糊(31.4%)，萎靡(22.9%)，步态不稳(21.4%)。各项不良反应的程度均为轻、中度，无需处理自行消失。
参考文献
1.中华人民共和国卫生部药政管理局：《抗阿片类戒断症状药物临床试验指导原则》。1995年。
2.王祖昕，裴印权，金有豫：临床精神药理学。北京医科大学中国协和医科大学联合出版社 北京，1990，76～78。
3.中国心理卫生杂志增刊：心理卫生评定量表手册。中国心理卫生杂志 北京，1993，221～5。
(Received date：1998-12-09)
(1998-12-09修回), http://www.100md.com