粘液腺癌的生物学行为与粘液性状的关系
作者：黄培林 朱世能
单位：210009 南京铁道医学院病理教研室(黄培林)；上海医科大学病理教研室(朱世能)
关键词：
上海医学990114 粘液腺癌(MC)是一组起源于上皮组织，以粘液分泌异常亢进为特征的恶性肿瘤，在组织学方面表现为癌细胞内或/和外存在大量的粘液。较常见于胃、肠，也见于乳腺、卵巢、前列腺等组织，往往不同组织来源有其独特的生物学行为，进而在治疗和预后评估方面有一定的意义。
一、粘液的性质、结构和分布
粘液物质系一类复杂的碳氢大分子混合物，分为多糖、蛋白多糖和糖蛋白三类。上皮组织分泌多属糖蛋白。结缔组织的粘液物多属于蛋白多糖。应用组织化学研究方法将粘液分为两类：(1).中性粘液：带中性电荷的糖基，这种糖基不带有硫酸、羧酸或含氮功能团的单糖基。(2).酸性粘液：含带强负电荷的酸性基团。根据酸基类型不同又分为硫酸粘液(其酸基为硫酸基)和唾液酸粘液(其酸基是羧基)。后者又根据唾液酸侧链形成的酰基位置不同，可分为氧乙酰化和氮乙酰化唾液酸粘液。常用AB-PAS染色区别中性和酸性粘液；HID-AB染色区别硫酸和唾液酸粘液；PB-KOH-PAS染色区别氧乙酰化和氮乙酰化唾液酸粘液。
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粘液糖蛋白是一组高分子糖蛋白，其由寡糖通过O1-糖苷键与粘液蛋白骨架上的丝氨酸或苏氨酸残基结合[1]。近年来，用分子生物技术已分离、鉴定出几种粘液的核心蛋白(MUC)[2，3]。MUC1是膜相关糖蛋白，由三个功能区组成：(1).氨基残区，有疏水信号序列和简单串联重复序列；(2).约30～90个有20个氨基酸组成的保守串联序列；(3).简单重复序列的羧基残区，由31个氨基酸构成跨膜区和69个氨基酸组成的胞内部分[4]。MUC1粘液的mRNA存在于许多上皮组织中，在乳腺和胰腺组织中高表达。MUC1～MUC7粘液被分泌型上皮细胞表达，MUC2多在结肠、小肠、呼吸道的杯状细胞(又称为肠型粘液)[5]。MUC5AC粘液多在胃和呼吸道，主要见于胃的贲门、胃底及幽门的粘膜上皮细胞(又称为胃型粘液)[3，6]。其它类型的粘液可出现在不同组织(见表1)[7]。
表1 人粘液蛋白的分布 粘液类型
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重复多肽序列
高表达组织
MUC1
GVTSAPDTRPAPGSTAPPAH(20)
乳腺、胰腺
MUC2
PTTTPITTTTTVTPTPTPTGTQT(23)
结肠、小肠、呼吸道
MUC3
HSTPSFTSSITTTBTTS(17)
结肠、小肠、胆囊
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MUC4
TSSASTGHATPLPVTD(16)
呼吸道、结肠
MUC5
TTSTTSAP(8)
胃、呼吸道
MUC6
SPFSSTGPMTATSFQTTTTYPT(22)
胃、胆囊、空肠
MUC7
TTAAPPTPSATTPAPPSSSAPPE(23)
, 百拇医药
呼吸道
二、粘液腺癌的粘液
1974年Cooper提出，正常乳腺组织产生中性粘液，细胞恶变时产生唾液酸粘液。唾液酸是九碳成分，较六碳的中性粘液复杂。认为乳腺细胞癌变时出现较原始的粘液系返祖现象。有文献报道乳腺MC细胞外属氮乙酰化唾液酸粘液，细胞内属氧乙酰化唾液酸粘液。胃、肠粘膜上皮细胞内均含有中性粘液。胃MC中细胞的唾液酸粘液含量增加与细胞癌变过程有关。Wargorich等[18]观察到小鼠大肠粘膜在二甲肼诱癌早期就出现硫酸粘液分泌减少，认为此与细胞恶变有关。大肠MC的粘液组化研究表明，癌细胞内、外的粘液性状及分布与乳腺MC相似，并发现细胞内(外)粘液的含量与MC的恶性程度呈正(反)比关系。
三、粘液表达与肿瘤发生发展
细胞膜的糖蛋白和糖脂对肿瘤生物学行为起着重要作用。细胞间相互作用、生长调节、分化和恶性转化以及转移等都与细胞膜表面糖复合物有关；细胞膜唾液酸量的改变和唾液酸寡糖性质的改变与癌的发生发展有关。Blank等[9]比较正常肠粘膜、结肠腺瘤、粘液腺癌和非粘液腺癌的MUC2表达阳性率，正常肠粘膜为21%，绒毛状腺瘤40%，管状腺瘤48%，粘液腺癌72%，非粘液腺癌21%。Vierbuchen等[10]发现α(2.3)-唾液酸基在结直肠癌的Ⅰ至Ⅱ期呈升高趋势，在进展期则下降；α(2.6)-唾液酸基在转移癌中呈高表达，提示序列特异性唾液酸化和大肠癌的生物学行为有关。Hanski[11]分析大肠MC的K-ras基因和p53基因的突变频率及癌细胞MUC2表达水平均与非MC者不同，认为大肠MC有其独特的癌变机理。
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Sakamoto等[12]报道，胃癌组织表达DF3(MUC1)阳性者的5年生存率较DF3阴性者要低；表达MRP(MUC2)阳性者5年生存率比MRP阴性者要高，显示MUC1的表达与患者预后有密切关系。Nakage等[13]发现Lea、唾液酸Lea、Lex、唾液酸Lex在正常肠粘膜、癌肿及转移瘤中表达有明显差异。Lea、唾液酸Lea、Lex在正常肠粘膜呈高表达，唾液酸Lex呈低表达；肠癌组织中唾液酸Lex呈高表达，并显示肿瘤的高度特异性；转移瘤中Lex低表达，而唾液酸Lex高表达。提示唾液酸Lex是结肠癌的肿瘤相关抗原，癌细胞膜上Lewis相关糖抗原可能与转移有关。Walz等[14]发现内皮细胞白细胞粘附蛋白(ELAM-1)能识别肿瘤表面的唾液酸Lex和Lea抗原决定簇，使癌细胞能够粘附于血管内皮细胞，导致转移。
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Andre[15]根据MC是否伴有典型的浸润型导管癌，将乳腺MC分为单纯型MC和混合型MC。发现单纯型MC的10年生存率明显高于混合型者，且少见腋窝淋巴结转移。
Yonezama等[16]观察到乳腺浸润性导管癌MUC1阳性，而MUC2阴性。大多数单纯型粘液腺癌MUC1阴性，MUC2阳性；混合型粘液腺癌灶MUC1阴性，MUC2阳性；浸润性导管癌区MUC1阳性，MUC2阴性。认为乳腺MC产生大量粘液并很少发生淋巴结转移，可能与癌细胞飘浮在丰富的粘液中而无法与间质相接触，从而阻止癌的侵袭与浸润有关。
四、粘液表达与MC的生物学行为
细胞恶变过程中，细胞表达的糖蛋白发生改变，尤其是唾液酸化，使糖蛋白分子变大，糖链分支增加，减少Con A 甘露糖特异性结合位点，影响细胞间识别、联系和粘附。
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Blank等[9]认为，正常大肠粘膜上皮癌变后，其表面糖蛋白随之发生改变。癌细胞表面存在具有半乳糖特异性的内源性凝集素，其作用是促使瘤细胞表面糖链末端的半乳糖基相互聚集，介导肿瘤细胞间互相粘附。大肠MC细胞表面糖链末端的半乳糖被N-乙酰半乳糖胺和酸所取代，影响癌细胞间互相粘附，致使其易脱离原发癌而发生侵袭和转移。乳腺癌细胞糖基表达与转移潜能有着密切的关系。Jerome等[17]认为，粘液核心蛋白的隐蔽性多肽表面被暴露后，易被T、B淋巴细胞识别，继而引发特异性的细胞毒作用。粘液糖链末端被唾液酸化后，由于唾液酸具有生物掩蔽作用，可影响巨噬细胞及免疫活性细胞对肿瘤特异性抗原的识别。这可能系大量的带负电荷的唾液酸覆盖了肿瘤细胞膜上的抗原决定簇，使癌细胞逃避机体免疫系统的作用，有助于癌细胞侵袭和转移[18]。
高分子量的O-连接糖蛋白可改变结肠癌细胞株的生物学行为，认为癌细胞的转移潜能与其产生的粘液性质有关。苯甲基-N-乙酰半乳糖胺能竞争糖基转移酶合成寡糖的位点，进而影响癌细胞生长。借助O-糖基的抑制剂来研究分泌粘液的人结肠癌细胞株(HM7)的浸润转移的可能机理，结果表明：O-糖基化的粘液在癌细胞浸润和转移中起着重要的作用，提示粘液糖蛋白的类型可能影响蛋白酶，HM7细胞能产生MMPs，尤其是IV胶原酶和丝氨酸蛋白酶。抑制粘液的产生可降低MMPs活性34%[19]。近年来，在胃、肠等MC中，发现β-葡萄糖醛酸酶、β-N-乙酰葡萄糖胺酶、芳香硫酸酯酶和溶菌酶的水平升高，水解癌周胶原纤维和蛋白多糖，致使基膜屏障结构破坏，有利于癌的侵润和转移。另在超微结构方面也证实胃MC细胞的分泌系统发达，可能与分泌大量的水解酶有关[20]。
, 百拇医药
乳腺、胃、肠粘液腺癌尽管在形态学上相似，但其粘液表型、肿瘤生物学行为和患者预后均有较大的差异，随着人们对粘液腺癌粘液表型和粘液糖蛋白的基因调控的进一步研究，最终能够阐明不同部位MC所表现出的不同生物学行为的可能机理。参考文献
[1] Kim YS. Diversity of mucin genes, structure, function, and expression. Gasteroenterology, 1995，109:999-1013.
[2] Yonezawa S, Byrd JC, Dahiya R, et al.Differential mucin gene expression in human pancreatic and colon cancer cells. J Biochem, 1991,276:599-605.
[3] Meerzaman D, Charles P, Daskal E, et al. Cloning and analysis of cDNA encoding a major airway glycoprotein, human tracheobronchial mucin (MUC5). J Biol Chem, 1994,269:12932-12939.
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[4] Abe M, Kufe D. Characterization of cis-acting elements regulating transcription of the human DF3 breast carcinoma-associated antigen (MUC1) gene. Proc Natl Acad Sci USA, 1993,90:282-286.
[5] Ho SB,Niehans GA, Lyftogt C, et al. Heterogeneity of mucin expressio in normal and neoplastic tissues. Cancer Res, 1993,53:641-651.
[6] Ho SB, Roberton AM, Shekels LL, et al. Expression cloning of gastric mucin complementary DNA and localization of mucin gene expression. Gastroenterology, 1995,109:735-747.
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[7] Yonezawa S and Sato E. Expression of mucin antigens in human cancers and its relationship with malgnancy potential. Pathol International. 1997,47:813-830.
[8] Wargorich MJ, Medline A and Bruce WR. Early histopathologic events of evolution of colon cancer in C57BL/6 and Cf1 mice treated with 1,2-dimethylhy drazine. J Natl Cancer Ins, 1983,71:125-131.
[9] Blank M, Klussmann E. Kruger K S. et al. Expression of MUC2-mucin in colorectal adenomas and carcinomas of different histological types. Int Cancer, 1994,59:301-306.
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[10] Vierbuchen MJ, Fruechtnicht W, Brackrock S, et al. Quantitative lectin-histochemical and immunohistochemical studies on the occurrence of alpha (2,3)-and alpha (2,6)-linked sialic acid residues in colorectal carcinomas, Relation to clinicopathologic features. Cancer, 1995,76:727-735.
[11] Hanski C, Tiecke F, Hummel M, et al. Low frequency of P53 gene mutation and protein expression in mucinous colorectal carcinomas. Cancer Lett, 1996,103:163-170.
, 百拇医药
[12] Sakamoto H, Yonezawa S, Tanaka S, et al. Mucin antigen expression in gastric carcinomas of young and adult. Hum Pathol, 1997,28:1056-1065.
[13] Nakagoe T, Fukushima K, Hiota M, et al. An immunohistochemical employer monoclonal antibodies against Lea, sialyl Lea, Lex, and sialyl Lex antigens in primary colorectal carcinomas and lymph node and hepatic lesions. J Gastroenterol, 1994,29:129-138.
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[14] Walz G, Aruffo A, Kolanus W, et al. Recognition by ELAM-1 of the sialyl-Lex determinant on myeloid and tumor cells. Science, 1990,250:1132-1135.
[15] Andre S, Cunka F, Bernardo M, et al. Mucinous carcinomas of the breast: a pathologic study of 82 cases. J Surg Oncol, 1995,58:162-167.
[16] Yonezawa S, Nomoto M, Matsukita S, et al. Expression of MUC2 gene product in mucinous carcinoma of the breast: comparision with invasive ductal carcinoma. Acta Histochem. Cytochem, 1995,28:239-246.
, 百拇医药
[17] Jerome KR, Barnd DL, Bendt KM et al. Cytotoxic T lymphocytes derived from patients with breast a nocarcinoma recognize an epitope present of the protein core of a mucin molecule preferentially expressed by malignant cells. Cancer Res, 1991, 51:2908-2916.
[18] Irimura T, Nakamori S, Mataushita Y, et al. Colorectal cancer metastasis determined by carbohydrate-mediated cell adhesion: Role of sialyl-Lex antigens. Semin. Cancer Biol, 1993,4:319-324.
[19] Yoon WH, Park HD, Lim K, et al. Effect of O-glycosylated mucin on invasion and metastasis of HM7 human colon cancer cells. Biochemical and Biophysical Research Communications, 1996,222:694-699.
[20] 楼善贤，苗德林，易永芳.大肠粘液腺癌浸润机理的研究.中华病理学杂志，1994，10：10-13.
(收稿：1998-05-21 修回：1998-10-05), 百拇医药
单位：210009 南京铁道医学院病理教研室(黄培林)；上海医科大学病理教研室(朱世能)
关键词：
上海医学990114 粘液腺癌(MC)是一组起源于上皮组织，以粘液分泌异常亢进为特征的恶性肿瘤，在组织学方面表现为癌细胞内或/和外存在大量的粘液。较常见于胃、肠，也见于乳腺、卵巢、前列腺等组织，往往不同组织来源有其独特的生物学行为，进而在治疗和预后评估方面有一定的意义。
一、粘液的性质、结构和分布
粘液物质系一类复杂的碳氢大分子混合物，分为多糖、蛋白多糖和糖蛋白三类。上皮组织分泌多属糖蛋白。结缔组织的粘液物多属于蛋白多糖。应用组织化学研究方法将粘液分为两类：(1).中性粘液：带中性电荷的糖基，这种糖基不带有硫酸、羧酸或含氮功能团的单糖基。(2).酸性粘液：含带强负电荷的酸性基团。根据酸基类型不同又分为硫酸粘液(其酸基为硫酸基)和唾液酸粘液(其酸基是羧基)。后者又根据唾液酸侧链形成的酰基位置不同，可分为氧乙酰化和氮乙酰化唾液酸粘液。常用AB-PAS染色区别中性和酸性粘液；HID-AB染色区别硫酸和唾液酸粘液；PB-KOH-PAS染色区别氧乙酰化和氮乙酰化唾液酸粘液。
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粘液糖蛋白是一组高分子糖蛋白，其由寡糖通过O1-糖苷键与粘液蛋白骨架上的丝氨酸或苏氨酸残基结合[1]。近年来，用分子生物技术已分离、鉴定出几种粘液的核心蛋白(MUC)[2，3]。MUC1是膜相关糖蛋白，由三个功能区组成：(1).氨基残区，有疏水信号序列和简单串联重复序列；(2).约30～90个有20个氨基酸组成的保守串联序列；(3).简单重复序列的羧基残区，由31个氨基酸构成跨膜区和69个氨基酸组成的胞内部分[4]。MUC1粘液的mRNA存在于许多上皮组织中，在乳腺和胰腺组织中高表达。MUC1～MUC7粘液被分泌型上皮细胞表达，MUC2多在结肠、小肠、呼吸道的杯状细胞(又称为肠型粘液)[5]。MUC5AC粘液多在胃和呼吸道，主要见于胃的贲门、胃底及幽门的粘膜上皮细胞(又称为胃型粘液)[3，6]。其它类型的粘液可出现在不同组织(见表1)[7]。
表1 人粘液蛋白的分布 粘液类型
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重复多肽序列
高表达组织
MUC1
GVTSAPDTRPAPGSTAPPAH(20)
乳腺、胰腺
MUC2
PTTTPITTTTTVTPTPTPTGTQT(23)
结肠、小肠、呼吸道
MUC3
HSTPSFTSSITTTBTTS(17)
结肠、小肠、胆囊
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MUC4
TSSASTGHATPLPVTD(16)
呼吸道、结肠
MUC5
TTSTTSAP(8)
胃、呼吸道
MUC6
SPFSSTGPMTATSFQTTTTYPT(22)
胃、胆囊、空肠
MUC7
TTAAPPTPSATTPAPPSSSAPPE(23)
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呼吸道
二、粘液腺癌的粘液
1974年Cooper提出，正常乳腺组织产生中性粘液，细胞恶变时产生唾液酸粘液。唾液酸是九碳成分，较六碳的中性粘液复杂。认为乳腺细胞癌变时出现较原始的粘液系返祖现象。有文献报道乳腺MC细胞外属氮乙酰化唾液酸粘液，细胞内属氧乙酰化唾液酸粘液。胃、肠粘膜上皮细胞内均含有中性粘液。胃MC中细胞的唾液酸粘液含量增加与细胞癌变过程有关。Wargorich等[18]观察到小鼠大肠粘膜在二甲肼诱癌早期就出现硫酸粘液分泌减少，认为此与细胞恶变有关。大肠MC的粘液组化研究表明，癌细胞内、外的粘液性状及分布与乳腺MC相似，并发现细胞内(外)粘液的含量与MC的恶性程度呈正(反)比关系。
三、粘液表达与肿瘤发生发展
细胞膜的糖蛋白和糖脂对肿瘤生物学行为起着重要作用。细胞间相互作用、生长调节、分化和恶性转化以及转移等都与细胞膜表面糖复合物有关；细胞膜唾液酸量的改变和唾液酸寡糖性质的改变与癌的发生发展有关。Blank等[9]比较正常肠粘膜、结肠腺瘤、粘液腺癌和非粘液腺癌的MUC2表达阳性率，正常肠粘膜为21%，绒毛状腺瘤40%，管状腺瘤48%，粘液腺癌72%，非粘液腺癌21%。Vierbuchen等[10]发现α(2.3)-唾液酸基在结直肠癌的Ⅰ至Ⅱ期呈升高趋势，在进展期则下降；α(2.6)-唾液酸基在转移癌中呈高表达，提示序列特异性唾液酸化和大肠癌的生物学行为有关。Hanski[11]分析大肠MC的K-ras基因和p53基因的突变频率及癌细胞MUC2表达水平均与非MC者不同，认为大肠MC有其独特的癌变机理。
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Sakamoto等[12]报道，胃癌组织表达DF3(MUC1)阳性者的5年生存率较DF3阴性者要低；表达MRP(MUC2)阳性者5年生存率比MRP阴性者要高，显示MUC1的表达与患者预后有密切关系。Nakage等[13]发现Lea、唾液酸Lea、Lex、唾液酸Lex在正常肠粘膜、癌肿及转移瘤中表达有明显差异。Lea、唾液酸Lea、Lex在正常肠粘膜呈高表达，唾液酸Lex呈低表达；肠癌组织中唾液酸Lex呈高表达，并显示肿瘤的高度特异性；转移瘤中Lex低表达，而唾液酸Lex高表达。提示唾液酸Lex是结肠癌的肿瘤相关抗原，癌细胞膜上Lewis相关糖抗原可能与转移有关。Walz等[14]发现内皮细胞白细胞粘附蛋白(ELAM-1)能识别肿瘤表面的唾液酸Lex和Lea抗原决定簇，使癌细胞能够粘附于血管内皮细胞，导致转移。
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Andre[15]根据MC是否伴有典型的浸润型导管癌，将乳腺MC分为单纯型MC和混合型MC。发现单纯型MC的10年生存率明显高于混合型者，且少见腋窝淋巴结转移。
Yonezama等[16]观察到乳腺浸润性导管癌MUC1阳性，而MUC2阴性。大多数单纯型粘液腺癌MUC1阴性，MUC2阳性；混合型粘液腺癌灶MUC1阴性，MUC2阳性；浸润性导管癌区MUC1阳性，MUC2阴性。认为乳腺MC产生大量粘液并很少发生淋巴结转移，可能与癌细胞飘浮在丰富的粘液中而无法与间质相接触，从而阻止癌的侵袭与浸润有关。
四、粘液表达与MC的生物学行为
细胞恶变过程中，细胞表达的糖蛋白发生改变，尤其是唾液酸化，使糖蛋白分子变大，糖链分支增加，减少Con A 甘露糖特异性结合位点，影响细胞间识别、联系和粘附。
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Blank等[9]认为，正常大肠粘膜上皮癌变后，其表面糖蛋白随之发生改变。癌细胞表面存在具有半乳糖特异性的内源性凝集素，其作用是促使瘤细胞表面糖链末端的半乳糖基相互聚集，介导肿瘤细胞间互相粘附。大肠MC细胞表面糖链末端的半乳糖被N-乙酰半乳糖胺和酸所取代，影响癌细胞间互相粘附，致使其易脱离原发癌而发生侵袭和转移。乳腺癌细胞糖基表达与转移潜能有着密切的关系。Jerome等[17]认为，粘液核心蛋白的隐蔽性多肽表面被暴露后，易被T、B淋巴细胞识别，继而引发特异性的细胞毒作用。粘液糖链末端被唾液酸化后，由于唾液酸具有生物掩蔽作用，可影响巨噬细胞及免疫活性细胞对肿瘤特异性抗原的识别。这可能系大量的带负电荷的唾液酸覆盖了肿瘤细胞膜上的抗原决定簇，使癌细胞逃避机体免疫系统的作用，有助于癌细胞侵袭和转移[18]。
高分子量的O-连接糖蛋白可改变结肠癌细胞株的生物学行为，认为癌细胞的转移潜能与其产生的粘液性质有关。苯甲基-N-乙酰半乳糖胺能竞争糖基转移酶合成寡糖的位点，进而影响癌细胞生长。借助O-糖基的抑制剂来研究分泌粘液的人结肠癌细胞株(HM7)的浸润转移的可能机理，结果表明：O-糖基化的粘液在癌细胞浸润和转移中起着重要的作用，提示粘液糖蛋白的类型可能影响蛋白酶，HM7细胞能产生MMPs，尤其是IV胶原酶和丝氨酸蛋白酶。抑制粘液的产生可降低MMPs活性34%[19]。近年来，在胃、肠等MC中，发现β-葡萄糖醛酸酶、β-N-乙酰葡萄糖胺酶、芳香硫酸酯酶和溶菌酶的水平升高，水解癌周胶原纤维和蛋白多糖，致使基膜屏障结构破坏，有利于癌的侵润和转移。另在超微结构方面也证实胃MC细胞的分泌系统发达，可能与分泌大量的水解酶有关[20]。
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乳腺、胃、肠粘液腺癌尽管在形态学上相似，但其粘液表型、肿瘤生物学行为和患者预后均有较大的差异，随着人们对粘液腺癌粘液表型和粘液糖蛋白的基因调控的进一步研究，最终能够阐明不同部位MC所表现出的不同生物学行为的可能机理。参考文献
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[16] Yonezawa S, Nomoto M, Matsukita S, et al. Expression of MUC2 gene product in mucinous carcinoma of the breast: comparision with invasive ductal carcinoma. Acta Histochem. Cytochem, 1995,28:239-246.
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(收稿：1998-05-21 修回：1998-10-05), 百拇医药