胃癌的相关预后因素与外科综合治疗
作者：林言箴
单位：200025 上海第二医科大学瑞金医院外科，上海消化外科研究所
关键词：
胃癌的相关预后因素与外科综合治疗 林言箴
胃癌为我国最常见的恶性肿瘤之一。据1996年肿瘤防治办公室资料，胃癌的死亡率为25.21/ 100 000人，占同期恶性肿瘤死亡总人数的23.26%，居各恶性肿瘤之首位，其对人民健康的危害性实堪重视。
近年来，我国有关胃癌的基础、预防及临床研究水平已有很大提高，少数项目已接近或达到国际水平；但就整体而论，与最先进者依然存在着差距；以术后生存率而言，尚有进一步提高之必要与可能。作者拟就胃癌的相关预后因素研究及外科综合治疗的发展方向作一评述，供借鉴讨论。
, 百拇医药 如同在其他常见恶性肿瘤中一样，术前判定肿瘤所属的分期和相关预后因素，对于制订适合于具体病例的合理手术方案，衡量术前及/ 或术后辅助性化疗之利弊，判断预后以及万一根治无望，如何应用有效的综合治疗以尽量延长病人生命和改善其生活质量等，均具有重要的意义。有关胃癌的统一分期问题，虽在淋巴结分站的定义上及亚期的划分上尚有东西方待商榷之处，但大局早已定下，且国际胃癌研究会已就建立国际胃癌文件系统(International Documentation System for Gastric Cancer, IDS for GC)着手进行工作。但就各有关预后因素而言，则鉴于近一、二十年分子生物学的飞速发展，更是众说纷纭，莫衷一是。因而，将众多的有关指标加以小结、理顺，按正确性和实用性择优选用或予有计划地深入研究，实有必要。
影响胃癌预后的因素可分为临床的、组织病理学的及细胞和分子生物学等诸方面。在临床和病理上，最重要的是与肿瘤分期和手术治疗彻底性有关的指标。日本与我国大组病例的随防分析提示，肿瘤的pTNM分期与预后几乎呈直线相关关系，所以是至关重要的指标。根治手术的绝对彻底性，习惯以Ro相称，具体是指胃/ 十二指肠切缘距肿瘤边缘3cm以上而无肿瘤残留、淋巴结系数(阳性淋巴结数/ 切除淋巴结总数)<0.2、细胞学检查(包括腹腔液和骨髓)阴性；这是反映手术是否彻底，检查和记录是否完整的重要指标。为提高淋巴结病理检查的正确性，现要求不但要对每一淋巴结至少做三个不同层面的切片，而且正在应用免疫组化法和CAM5.2单抗法来检测微转移灶，以改进因未检出已存在的癌灶而导致分期不准确的现象(Stage Migration Phenomenon)。
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在组织病理学方面，有以下几点是有参考价值的：首先是Lauren分型(肠型与非肠型)、闵锡钧(Ming)分型(膨胀型、中间型及弥漫浸润型)及肉眼Borrmann分型，按我院观察都具有一定参考价值，但也有持不同意见者。同样地，我们的研究提示DNA倍体(Ploidy)可作为一个独立的预后因素，赞同和反对者参半。腹腔游离癌细胞(FCC)如属阳性，预后不佳，对T2和T3/ 4病例犹然；腹腔灌洗和免疫组化法的应用有助于提高阳性率。有两起报告肯定腹腔灌洗液中CEA水平的预后意义，该蛋白浓度>100ng/ gm提示预后不佳。
在细胞和分子生物学方面，可将有关指标分为：(1) 粘附分子(Adhesion Molecules)、(2) 肿瘤相关的蛋白酶及其抑制物(Tumor-associated Proteases/ Protease Inhibitors)及(3) 分子学指标(Molecule Parameters)等几大类。在第1类中，最具前途的有E-cadherin, CD44/ CD44片断变异，ICAM次之。第2类中，最具前途的为尿激酶型纤溶酶原激活物uPA及其特异抑制物PAI-1，组织蛋白酶(Cathepsin D)、金属蛋白酶MMP-2及其抑制物TIMP-2等次之。第3类包括众多癌基因/ 抑癌基因，生长因子/ 生长因子受体等，其中经证明属重要者有c-erbB-2/ p185、p53、cripto,c-met、c-ras、EGF和EGF/ TGF-αR、mn23、APC、bc1等次之。有选择性地重点研究某些指标，从中选出既具有科学性，又符合经济、实用原则的指标是今后短期内须争取达到的目标。
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有关进一步改善治疗效果，提高生存率的途径概括起来有三条。
一、提高早期胃癌的诊断率及争取推前进展期胃癌的诊断
根据我国国情及既往的成功经验，确定癌前疾病与癌前病变的概念，并对高危人群进行定期的追踪随访，是提高早期胃癌诊断率十分有效的方法。迄今，临床上最可靠的早期胃癌诊断手段仍为X线双重对比造影和胃镜检查。而对高危人群的追踪随访必须强调：(1) 定期，一般每6个月1次；(2) 必须联合进行胃镜和X线造影检查，且指征不宜过严，操作要规范化；(3) 随防记录要准确、详细，以便为下一次检查的重点提供参考。我国各单位收治的胃癌病例仍以进展期胃癌为主，其中又以Ⅲ、Ⅳ期患者居多。不少患者在获确诊时已属晚期。究其原因，主要是患者本人忽视疾病症状，延迟就医所致。故仍需加强社会卫生宣教、就医咨询和健康体检等初级防癌措施。但另一方面，大力呼吁提高基层或门诊第一线医务人员对本病的警惕性，亦属关键。若能大幅度提高Ⅱ、Ⅲa期患者的比例，就能明显地提高手术切除率与根治率，也大大有利于改善胃癌的整体疗效。
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寻找新的实用检测指标，也是应该重视的努力方向。新近较有希望的新指标有二：(1) 端粒酶：鉴于端粒酶在肿瘤细胞中的高度特异性和极高的表达率，越来越多的学者正试图将其作为一种早期诊断恶性肿瘤的分子靶(molecular target)。(2) 胃蛋白酶原Ⅰ、Ⅱ(Pepsinogen Ⅰ，Ⅱ)：日本Miki等报告，血清胃蛋白酶原水平作为胃癌普查的指标，有经济、简便、省时、高检出率等优点，有望得到普及；此外，血清胃蛋白酶原Ⅰ水平低于70μg/ L及Ⅰ/ Ⅱ比例小于3，与胃癌的标化死亡率密切相关。
二、按照具体病例的肿瘤分期、部位及生物学特性，采用合理的手术方案。
迄今，外科手术仍是治疗胃癌的最有效手段，但如何能按照每一具体病例的肿瘤TNM分期、部位及生物学特性，采取恰如其分的手术切除范围是我们应该追求的目标。术前通过钡餐摄片、内镜、CT、EUS等法，参照术时检查，结合应用日本国立癌中心提供的计算机软件，输入年龄、性别、肿瘤大小、肿瘤分区、肿瘤位置、Borrmann分型、浸润深度及组织学分型等8项指标，即可测算出合理的根治清扫范围。
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(一) 早期胃癌(Ia、Ib期)以胃次全切除术合并清扫第一站清巴结(D1术)为标准术式。若为局限于粘膜内的小胃癌(直径<1cm)或微小胃癌(直径<0.5cm)，手术范围还可相应缩小，包括选用内镜法、腹腔镜法或内镜/ 腹腔镜法。而对范围较大的粘膜内表浅扩散型癌或已侵及粘膜下层的早期癌，则宜考虑扩大手术范围，合并清扫第一、二站淋巴结(D2术)，以防遗漏转移淋巴结，而全胃切除术一般仅适用于多灶性的早期胃癌或范围很大的表浅扩散型病例。
(二) 中期胃癌(Ⅰ、Ⅲa期)为根治术及扩大根治术之最大宗对象。对中期病例，应特别强调首次手术的彻底性。对幽门窦癌可施行远端近全胃切除术；而对贲门胃底区或胃体区癌，原则上应考虑作全胃切除术。淋巴结清扫范围应包括第一、第二和部分第三站(D2+术)；若疑有脾门或脾动脉旁多个淋巴结转移，以及肿瘤浸润至胰体尾时，则应合并作脾脏、胰体尾切除(D3术)。近年来，日本作者还提倡在适当的指征下，加作包括清扫腹主动脉旁淋巴结的D4型手术，以提高生存率，此种做法尚未为各国学者赞同采纳。
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按上述原则，我们已使能获根治者的5年生存率达到63%以上。如何使生存率获进一步提高，实属十分艰巨之事。由于按欧美学者之见解，胃癌根治术后之复发，半数系在后腹膜之肿瘤床区，所以术前应用新辅助化疗(Neoadjuvant chemotherapy)，术后以腹腔内化疗(IPHC或EPIC)强化治疗，或许是能够帮助实现此目标的新途径。
三、研究开拓对晚期胃癌的综合治疗
按多数统计，Ⅳ期胃癌的5年生存率在5%上下，如何改善这些病人的黯淡前途和低下的生活质量，也是我们职责之所在。晚近，国际分类法已将Ⅳ期分为Ⅳa和Ⅳb两亚期，为选择适当治疗对象提供了参考依据。若能综合合理应用术前新辅助化疗包括区域性动脉内化疗，Stop-flow Technique)，去负荷手术(Cyto-reductive Surgery),围手术期营养支持，术中腹腔内温热化疗，各种免疫和生物治疗，则有可能挽救少数频临死亡之病人。至少包括各种转基因治疗，肿瘤免疫，诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤生长、浸润、转移之特异抗体等生物、基因治疗，正在实验研究的范围内，呈现空前繁荣的景象。任何重大突破来临之日，或许即为人类真正攻克肿瘤之开始。
作者简介：上海第二医科大学外科教授，博士生导师。曾任上海第二医科大学腹部外科研究室主任，附属瑞金医院外科主任，现任上海消化外科研究所名誉所长，上海市医学会普通外科学会主任委员，中国胃癌研究会副主任委员、法兰西国家外科学院外籍院士等职务。外科理论与实践主编，国际肝胃肠杂志中国地区编委，中华普通外科杂志、中华器官移植杂志、中国实用外科杂志等10余种医学专业期刊编委或顾问。
(收稿：1998-10-04), 百拇医药
单位：200025 上海第二医科大学瑞金医院外科，上海消化外科研究所
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胃癌的相关预后因素与外科综合治疗 林言箴
胃癌为我国最常见的恶性肿瘤之一。据1996年肿瘤防治办公室资料，胃癌的死亡率为25.21/ 100 000人，占同期恶性肿瘤死亡总人数的23.26%，居各恶性肿瘤之首位，其对人民健康的危害性实堪重视。
近年来，我国有关胃癌的基础、预防及临床研究水平已有很大提高，少数项目已接近或达到国际水平；但就整体而论，与最先进者依然存在着差距；以术后生存率而言，尚有进一步提高之必要与可能。作者拟就胃癌的相关预后因素研究及外科综合治疗的发展方向作一评述，供借鉴讨论。
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影响胃癌预后的因素可分为临床的、组织病理学的及细胞和分子生物学等诸方面。在临床和病理上，最重要的是与肿瘤分期和手术治疗彻底性有关的指标。日本与我国大组病例的随防分析提示，肿瘤的pTNM分期与预后几乎呈直线相关关系，所以是至关重要的指标。根治手术的绝对彻底性，习惯以Ro相称，具体是指胃/ 十二指肠切缘距肿瘤边缘3cm以上而无肿瘤残留、淋巴结系数(阳性淋巴结数/ 切除淋巴结总数)<0.2、细胞学检查(包括腹腔液和骨髓)阴性；这是反映手术是否彻底，检查和记录是否完整的重要指标。为提高淋巴结病理检查的正确性，现要求不但要对每一淋巴结至少做三个不同层面的切片，而且正在应用免疫组化法和CAM5.2单抗法来检测微转移灶，以改进因未检出已存在的癌灶而导致分期不准确的现象(Stage Migration Phenomenon)。
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在组织病理学方面，有以下几点是有参考价值的：首先是Lauren分型(肠型与非肠型)、闵锡钧(Ming)分型(膨胀型、中间型及弥漫浸润型)及肉眼Borrmann分型，按我院观察都具有一定参考价值，但也有持不同意见者。同样地，我们的研究提示DNA倍体(Ploidy)可作为一个独立的预后因素，赞同和反对者参半。腹腔游离癌细胞(FCC)如属阳性，预后不佳，对T2和T3/ 4病例犹然；腹腔灌洗和免疫组化法的应用有助于提高阳性率。有两起报告肯定腹腔灌洗液中CEA水平的预后意义，该蛋白浓度>100ng/ gm提示预后不佳。
在细胞和分子生物学方面，可将有关指标分为：(1) 粘附分子(Adhesion Molecules)、(2) 肿瘤相关的蛋白酶及其抑制物(Tumor-associated Proteases/ Protease Inhibitors)及(3) 分子学指标(Molecule Parameters)等几大类。在第1类中，最具前途的有E-cadherin, CD44/ CD44片断变异，ICAM次之。第2类中，最具前途的为尿激酶型纤溶酶原激活物uPA及其特异抑制物PAI-1，组织蛋白酶(Cathepsin D)、金属蛋白酶MMP-2及其抑制物TIMP-2等次之。第3类包括众多癌基因/ 抑癌基因，生长因子/ 生长因子受体等，其中经证明属重要者有c-erbB-2/ p185、p53、cripto,c-met、c-ras、EGF和EGF/ TGF-αR、mn23、APC、bc1等次之。有选择性地重点研究某些指标，从中选出既具有科学性，又符合经济、实用原则的指标是今后短期内须争取达到的目标。
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有关进一步改善治疗效果，提高生存率的途径概括起来有三条。
一、提高早期胃癌的诊断率及争取推前进展期胃癌的诊断
根据我国国情及既往的成功经验，确定癌前疾病与癌前病变的概念，并对高危人群进行定期的追踪随访，是提高早期胃癌诊断率十分有效的方法。迄今，临床上最可靠的早期胃癌诊断手段仍为X线双重对比造影和胃镜检查。而对高危人群的追踪随访必须强调：(1) 定期，一般每6个月1次；(2) 必须联合进行胃镜和X线造影检查，且指征不宜过严，操作要规范化；(3) 随防记录要准确、详细，以便为下一次检查的重点提供参考。我国各单位收治的胃癌病例仍以进展期胃癌为主，其中又以Ⅲ、Ⅳ期患者居多。不少患者在获确诊时已属晚期。究其原因，主要是患者本人忽视疾病症状，延迟就医所致。故仍需加强社会卫生宣教、就医咨询和健康体检等初级防癌措施。但另一方面，大力呼吁提高基层或门诊第一线医务人员对本病的警惕性，亦属关键。若能大幅度提高Ⅱ、Ⅲa期患者的比例，就能明显地提高手术切除率与根治率，也大大有利于改善胃癌的整体疗效。
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寻找新的实用检测指标，也是应该重视的努力方向。新近较有希望的新指标有二：(1) 端粒酶：鉴于端粒酶在肿瘤细胞中的高度特异性和极高的表达率，越来越多的学者正试图将其作为一种早期诊断恶性肿瘤的分子靶(molecular target)。(2) 胃蛋白酶原Ⅰ、Ⅱ(Pepsinogen Ⅰ，Ⅱ)：日本Miki等报告，血清胃蛋白酶原水平作为胃癌普查的指标，有经济、简便、省时、高检出率等优点，有望得到普及；此外，血清胃蛋白酶原Ⅰ水平低于70μg/ L及Ⅰ/ Ⅱ比例小于3，与胃癌的标化死亡率密切相关。
二、按照具体病例的肿瘤分期、部位及生物学特性，采用合理的手术方案。
迄今，外科手术仍是治疗胃癌的最有效手段，但如何能按照每一具体病例的肿瘤TNM分期、部位及生物学特性，采取恰如其分的手术切除范围是我们应该追求的目标。术前通过钡餐摄片、内镜、CT、EUS等法，参照术时检查，结合应用日本国立癌中心提供的计算机软件，输入年龄、性别、肿瘤大小、肿瘤分区、肿瘤位置、Borrmann分型、浸润深度及组织学分型等8项指标，即可测算出合理的根治清扫范围。
, http://www.100md.com
(一) 早期胃癌(Ia、Ib期)以胃次全切除术合并清扫第一站清巴结(D1术)为标准术式。若为局限于粘膜内的小胃癌(直径<1cm)或微小胃癌(直径<0.5cm)，手术范围还可相应缩小，包括选用内镜法、腹腔镜法或内镜/ 腹腔镜法。而对范围较大的粘膜内表浅扩散型癌或已侵及粘膜下层的早期癌，则宜考虑扩大手术范围，合并清扫第一、二站淋巴结(D2术)，以防遗漏转移淋巴结，而全胃切除术一般仅适用于多灶性的早期胃癌或范围很大的表浅扩散型病例。
(二) 中期胃癌(Ⅰ、Ⅲa期)为根治术及扩大根治术之最大宗对象。对中期病例，应特别强调首次手术的彻底性。对幽门窦癌可施行远端近全胃切除术；而对贲门胃底区或胃体区癌，原则上应考虑作全胃切除术。淋巴结清扫范围应包括第一、第二和部分第三站(D2+术)；若疑有脾门或脾动脉旁多个淋巴结转移，以及肿瘤浸润至胰体尾时，则应合并作脾脏、胰体尾切除(D3术)。近年来，日本作者还提倡在适当的指征下，加作包括清扫腹主动脉旁淋巴结的D4型手术，以提高生存率，此种做法尚未为各国学者赞同采纳。
, 百拇医药
按上述原则，我们已使能获根治者的5年生存率达到63%以上。如何使生存率获进一步提高，实属十分艰巨之事。由于按欧美学者之见解，胃癌根治术后之复发，半数系在后腹膜之肿瘤床区，所以术前应用新辅助化疗(Neoadjuvant chemotherapy)，术后以腹腔内化疗(IPHC或EPIC)强化治疗，或许是能够帮助实现此目标的新途径。
三、研究开拓对晚期胃癌的综合治疗
按多数统计，Ⅳ期胃癌的5年生存率在5%上下，如何改善这些病人的黯淡前途和低下的生活质量，也是我们职责之所在。晚近，国际分类法已将Ⅳ期分为Ⅳa和Ⅳb两亚期，为选择适当治疗对象提供了参考依据。若能综合合理应用术前新辅助化疗包括区域性动脉内化疗，Stop-flow Technique)，去负荷手术(Cyto-reductive Surgery),围手术期营养支持，术中腹腔内温热化疗，各种免疫和生物治疗，则有可能挽救少数频临死亡之病人。至少包括各种转基因治疗，肿瘤免疫，诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤生长、浸润、转移之特异抗体等生物、基因治疗，正在实验研究的范围内，呈现空前繁荣的景象。任何重大突破来临之日，或许即为人类真正攻克肿瘤之开始。
作者简介：上海第二医科大学外科教授，博士生导师。曾任上海第二医科大学腹部外科研究室主任，附属瑞金医院外科主任，现任上海消化外科研究所名誉所长，上海市医学会普通外科学会主任委员，中国胃癌研究会副主任委员、法兰西国家外科学院外籍院士等职务。外科理论与实践主编，国际肝胃肠杂志中国地区编委，中华普通外科杂志、中华器官移植杂志、中国实用外科杂志等10余种医学专业期刊编委或顾问。
(收稿：1998-10-04), 百拇医药