1 837例区域淋巴结转移的乳腺癌患者临床病理多因素预后分析
作者：张亚伟 沈坤炜 沈镇宙 韩企夏 庄传经 相加庆 裘家骥 潘天锡
单位：200032 上海医科大学肿瘤医院外科
关键词：乳腺癌；区域淋巴结转移；COX模型；统计学
1 837例区域淋巴结转移的乳腺癌 患者临床病理多因素预后分析 张亚伟 沈坤炜 沈镇宙 韩企夏 庄传经 相加庆 裘家骥 潘天锡 【摘要】 目的 对区域淋巴结转移的乳腺癌患者进行临床病理多因素预后分析。方法 选择20个可能对区域淋巴结转移的乳腺癌患者预后产生影响的非重复特征的临床病理因素，通过计算机，采用累计生存率及COX多因素分析模型，进行单因素及多因素的预后分析。结果 在选取的20个因素中，月经状况、初潮年龄、病程、活检方式、术后内分泌治疗、活检时间与生存率相关，但多因素分析则无关；而妊娠次数、肿瘤大小、手术方式、内乳淋巴结情况、腋淋巴结转移数目、皮肤累及情况、病理类型、术后化疗、术后放疗、术前放疗是影响区域淋巴结转移患者生存率的独立因素。结论 用临床病理资料对区域淋巴结转移的乳腺癌患者进行预后分析，发现局部晚期的乳腺癌患者预后最差；选择性地局部扩大手术范围清扫或探查内乳淋巴结情况不仅对预测预后提供帮助，而且能提高生存率；术后辅助化疗能提高淋巴结阳性乳腺癌患者的生存率；非选择性的内分泌治疗并不能提高生存率，其作用有待进一步随机对照研究。
, 百拇医药
A multivaviate analysis of prognosis in 1837 breast cancer patients with positive regional lymph nodes impact of clinilcal pathological factors
ZHANG Yawei, SHEN Kunwei, SHEN Zhenzhou, et al.
Department of surgery, Cancer hospital, Shanghai medical university, 200032
【Abstract】 Objective To study the prognosis of breast cancer patients. with regional lymph node metartasis. Methods The data were analyzed in 1837 consecutive breast cancer patients, with positive regional lymph node, twenty individual variables were evaluated statistically using the life-table method for univariate analysis and the cumulative survival rate by the computer' Cox multivariate analysis model. Results In univariate analysis, menopausal status, age of menarche, duration before diagnosis, type and time of biopsy, postoperative endocrine therapy predicated disease-free period and overall survival. In multivariate analysis, number of pregnancy, tumor size, type of surgery, intramammary lymph node status, number of positive axillary node, skin status, pathologic, pattern postoperative chemotherapy, pre- and post-operative radiotherapy were verified to be independent prognostic factors. Conclusion The progosis of patients with locally advanced breast cancer was miserable. Selective extending radical mastecomy could not only provide intramammary lymph node status to predict survival, but also improve the survival rate. Postoperative chemotherapy should be used for patients with positive node to improve survival rate, The role of selective endocrinel therapy to patients with positive lymph node remains to be investigated.
, 百拇医药
【Key words】 Breast cancer Positive regional lymph node Cox model Prognosis Statistics
乳腺癌患者有区域淋巴结转移的预后较差，易有局部复发及远处转移，治疗效果较差，本文试图发现导致其复发和转移的临床病理因素，估计这些因素对预后影响及其相对危险度，为合理地应用术前、术后辅助治疗提供临床依据。
材料和方法
一、临床资料
全组1 837例均为我院1956～1993年外科手术治疗的乳腺癌患者，所有病例手术过程中均行腋淋巴结或加上内乳淋巴结清除，术后病理证实淋巴结有转移；中位年龄为48(24～85)岁。按1984年天津国际乳腺癌会议通过的国内乳腺癌病理分类标准，本组浸润性特殊型癌195例，占10.61%；浸润性非特殊型癌1 621例，占88.24%。
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二、手术方法
全组行改良根治术122例，占6.34%；根治术510例，占26.47%；改良扩大根治术21例，占1.01%；扩大根治术1 184例，占61.47%；内乳淋巴结转移332例，占扩大根治术患者的28.04%；全组行术前化疗的155例，占8.44%；术前放疗198例，占10.78%，术后辅助化疗1 106例，占60.21%；术后辅助放疗574例，占31.25%；术后卵巢切除74例，占4.03%。全组术后5、10年的无病生存率分别为58.55%、47.81%，总生存率分别为62.60%、55.15%。
三、临床因素的选择及分层
选择20个可能对区域淋巴结阳性乳腺癌患者预后产生影响的非重复性临床因素，并按下述括号内标准进行分层。这些因素为：年龄(<35岁、35～65岁、≥65岁)，月经状况(未停经、已停经)，初潮年龄(13岁以前、14～15岁、16岁以后)，妊娠次数(0、1～2、3～6、>6)，合并妊娠(无、有)，病程(<4个月、4～12个月、>12个月)，肿瘤部位(内侧、中央、外侧)，肿瘤大小(未扪及肿块、≤2.0cm、2.1～3.0cm、3.1～5.0cm、>5.0cm、已切除)，皮肤累及(无、有红肿或水肿或破溃)，活检方式(切除活检、穿刺或切开引流或切取活检、未作/ 不详)，活检时间(术时、术前1个月内、术前1个月以上)、手术方式(改良根治术、根治术、扩大根治术、改良扩大根治术)，病理类型(浸润性非特殊型癌、浸润性特殊型癌)、内乳淋巴结(无转移、转移)，腋淋巴结阳性数目(1～3、4～6、≥7、不详)、术前化疗(无、有)、术前放疗(无、有)、术后辅助化疗(无、有)，术后辅助放疗(未放疗、放疗)，术后内分泌治疗(未用、卵巢切除、口服三苯氧胺)。
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四、统计方法
将全部临床资料输入计算机，生存时间以手术日至末次随访所获得的截尾时间为准，死于它因归入失访。利用累计生存率进行单因素预后分析(logrank检验)，而后对初步筛选出的显著性因素进行COX模型多因素分析。采用上海医科大学统计教研室提供的SAS6.12统计软件包协助数据的统计处理。
结果
一、单因素生存分析
在选取的20个因素中，月经状况、初潮年龄、妊娠次数、病程、活检方式、手术方式、内分泌治疗、术后化疗、活检时间、皮肤累及情况、肿瘤大小、内乳淋巴结、腋淋巴结阳性数目、病理类型、术前放疗、术后放疗与无病生存率及总生存率相关，患者年龄、有无合并妊娠、肿瘤部位及术前有无化疗等，差异无统计学意义，单因素分层的无病生存率及总生存率见表1。
, 百拇医药 二、COX模型多因素生存分析
对包含内乳淋巴结情况这一变量进行多因素分析时，发现妊娠次数、肿瘤大小、内乳淋巴结及腋淋巴结数目、术后放疗、术前放疗是影响区域淋巴结转移患者生存率预后的独立因素(见表2)。但因为有632例乳腺癌只行改良或根治术，缺少内乳淋巴结情况这一变量值，其缺省值太多，如内乳淋巴结情况不放入COX模型，则妊娠次数、肿瘤大小、手术方式、术后化疗，腋淋巴结数目、术后放疗、病理类型、术前放疗、皮肤累及情况是影响区域淋巴结转移患者生存率预后的独立因素(见表3)。
讨论
我们选取了二个COX模型进行多因素预后分析，在不含内乳淋巴结这一变量时，手术方式、病理类型、皮肤累及情况、术后化疗这四个因素均是独立预后因素。由于内乳淋巴结可能有与手术方式、病理类型、皮肤累及情况、术后化疗四个因素内在相关性太强，对预后有共同的贡献度，因此掩盖了这四个因素的作用，因此我们又采用了后一模型。
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区域淋巴结有无转移是影响乳腺癌患者预后的可靠及敏感的指标，Fisher等[1]报告，7～12个淋巴结转移乳腺癌患者五年无病生存率与总生存率分别只有28%和50%，13个以上淋巴结阳性患者五年无病生存率与总生存率分别只有16%和28%。我们这组资料中，7个淋巴结转移以上的乳腺癌患者五年、十年无病生存率为41.52%，29.05%；五年、十年总生存率为47.67%、38.53%，与文献报道相近[1～3]。Nemoto, Carter，沈镇宙等三组[2～4]均报道，肿瘤大小与乳腺癌的预后有关，肿瘤越大，则预后越差，本组资料也发现肿瘤大小是淋巴结阳性乳腺癌患者的独立预后指标，随着肿瘤增大，生存率也逐步下降。对原发肿瘤为T4者，因绝大多数已侵犯皮下淋巴管，造成区域淋巴结较广泛转移，及有隐匿性微小转移，导致极其差的预后。Simpson等[5]综合文献，病理类型中特殊型侵润性癌，如髓样癌、粘液性癌、小管癌、乳头状癌等占所有乳腺癌的20%～30%，且预后明显地好于非特殊型，这一类型的癌恶性程度较低，是一个明显的预后指标。内乳淋巴结作为乳腺癌淋巴转移过程中的第一站淋巴结，内乳淋巴结转移往往同时伴有腋淋巴结转移[4]，预后较差，UICC在乳腺癌分期时，把有内乳淋巴结转移的归为N3，本组在行扩大根治术患者中发现内乳淋巴结转移率为28.04%,内乳淋巴结是一个独立于腋淋巴结的预后指标。
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表1 淋巴结阳性乳腺癌患者单因素分层生存分析
因 素
例 数
无病生存率
总生存率
5年～
10年～
P值
5年～
10年～
P值
月经状况 经前
994
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60.80
51.15
0.0183
65.17
58.11
0.015
经后
843
55.88
43.83
59.57
51.62
初潮年龄 13岁以前
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210
64.52
47.15
0.036
67.57
57.96
0.0261
14～15岁
751
61.42
50.62
65.48
57.95
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16岁以后
876
55.10
45.84
59.34
52.45
妊娠次数 0
179
61.91
54.84
0.1043
65.43
59.85
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0.003
1～2
491
60.45
49.26
66.02
59.80
3～6
888
59.07
48.16
63.14
55.72
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>6
279
51.72
40.32
53.55
43.91
病程 <4个月
567
62.63
51.54
0.0355
68.10
62.72
, 百拇医药
0.0015
4～12个月
619
55.78
45.31
59.34
52.07
>12月
651
57.76
47.04
61.17
52.21
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肿瘤大小 未及
21
0.7468
0.0001
0.7468
0.0001
≤2cm
168
0.7779
0.6561
0.8133
2～3cm
393
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0.6761
0.5310
0.7259
0.6339
3～5cm
592
0.6254
0.5030
0.6669
0.5695
>5cm
524
0.4090
, 百拇医药
0.3399
0.4387
0.3980
已切除
139
0.5812
0.5020
0.6355
皮肤水肿、红肿或破溃 无
1605
62.29
50.87
, http://www.100md.com 0.0001
66.51
58.96
0.0001
有
232
32.90
26.80
35.47
28.89
活检方式 切除
1352
60.16
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49.76
0.0061
64.29
57.82
0.0019
穿刺/ 切取
349
54.96
43.10
57.34
47.71
未作/ 不祥
136
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52.02
47.98
59.48
手术方式 改良
122
51.56
0.01
57.14
0.0175
根治
510
57.29
41.05
, 百拇医药
61.49
48.98
扩大
1184
59.36
50.40
68.07
56.90
改良扩大
21
78.35
内乳淋巴结 无转移
852
, 百拇医药
63.28
55.37
0.0001
66.92
61.78
0.0001
转移
332
42.35
31.17
47.33
38.63
腋淋巴结数目 1～3
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864
64.08
52.87
0.0001
67.18
58.95
0.0001
4～6
319
50.80
44.41
54.31
50.18
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>7
600
41.52
29.05
47.67
38.53
不详
54
术后辅助治疗 无
412
59.18
48.05
0.0001
, 百拇医药
61.32
51.70
0.0001
化疗
795
66.62
55.18
71.99
66.41
放疗
319
46.49
39.49
, 百拇医药
48.86
41.89
放疗和化疗
311
50.50
38.20
55.69
术后化疗 无
731
53.57
44.32
0.0035
55.84
, 百拇医药
47.39
0.0001
有
1106
62.10
50.29
67.46
61.57
术后放疗 无
1263
64.29
53.14
0.0001
, 百拇医药
68.62
61.21
0.0001
有
574
46.26
36.83
49.60
42.67
术后内分泌治疗 无
1209
57.82
47.82
, 百拇医药
0.0053
61.17
53.36
0.0001
去势
74
43.92
45.92
有
554
62.15
49.98
68.22
, 百拇医药
62.47
病理检查 非特殊浸润癌
1621
57.36
46.42
0.0042
61.72
54.00
0.0412
特殊浸润癌
195
67.81
57.20
, http://www.100md.com
69.15
62.81
不详
21
术前放疗 无
1639
62.10
51.17
0.0001
65.66
58.06
0.0001
有
, 百拇医药
198
29.77
20.36
36.78
活检时间 术时
1390
57.34
46.77
0.0074
62.30
55.17
0.0006
术前1月内
, 百拇医药
279
53.49
44.40
54.43
47.67
术前1月以上
168
45.29
47.83
总和情况
1837
58.55
47.81
, 百拇医药
62.60
55.15
表2 含有变量内乳淋巴结时多因素生存分析(COX模型)
变 量
自由度
回归 系数
标准误
Wald
P
相对危
险度
妊娠次数
1
, 百拇医药
0.2490
0.066
14.226
0.0002
1.283
肿瘤大小
1
0.2071
0.052
15.785
0.0001
1.230
内乳淋巴结
, http://www.100md.com
1
0.5409
0.115
22.293
0.0001
1.718
腋淋巴结数目
1
0.2192
0.061
12.817
0.0003
1.245
, 百拇医药
术后放疗
1
0.3770
0.111
11.335
0.0008
1.456
术前放疗
1
0.5665
0.162
12.190
0.0005
, 百拇医药
1.762
表3 不含变量内乳淋巴结时多因素生存分析(COX模型)
变 量
自由度
回归 系数
标准误
Wald
P
相对危
险度
妊娠次数
1
0.1442
, 百拇医药
0.0588
6.024
0.0141
1.155
肿瘤大小
1
0.2052
0.0479
18.365
0.0001
1.228
手术方式
1
, http://www.100md.com
-0.1884
0.0861
4.782
0.0288
0.828
术后化疗
1
-0.2483
0.1022
5.899
0.0151
0.780
腋淋巴结数目
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1
0.3021
0.0551
30.0182
0.0001
1.353
术后放疗
1
0.2301
0.1015
5.1392
0.0234
1.259
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病理类型
1
-0.3798
0.1778
4.564
0.0327
0.684
术前放疗
1
0.6334
0.1416
20.003
0.0001
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1.884
皮肤累及情况
1
0.3608
0.13033
7.6639
0.0056
1.434
近年来，对影响淋巴结阳性的乳腺癌患者新的预后因素的研究主要在实验室指标方面，诸如组织学分级，雌激素受体，细胞增殖指标如PCNA，流式细胞仪检测的DNA倍体、S期分数，基因水平的有关微卫星，癌基因Her/ neu、p53及组织蛋白酶等的表达，这些因素都发现与淋巴结阳性的乳腺癌患者预后有关。
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对区域淋巴结转移的乳腺癌患者采取术后辅助治疗是肯定的，但治疗的目的，以及给予什么治疗，这是一个十分重要的课题。本组资料发现选择性地局部扩大手术范围(扩大根治术)，内乳淋巴结的探查或清扫不仅能提供预后信息，且能改善部分患者的预后。文献报道，选择性扩大根治术对内乳淋巴结阳性的乳腺癌患者能提高生存率[6]。但是术前、术后辅助放疗不提高生存率，说明区域淋巴结有转移的乳腺癌是一个全身性的疾病，术前、术后放疗反而导致生存率降低，可能术前放疗的患者本身疾病相对较晚期，如皮肤有水肿、破溃或红肿，放疗后能导致分期下降，与同等类型的患者相比，生存率下降；术后辅助放疗则延迟全身性治疗，这在淋巴结阴性的乳腺癌患者也发现这一点[7]。
乳腺癌有区域淋巴结转移常是易有全身转移的标志，因此给予全身性治疗可能提高治愈率。文献报道术后辅助化疗对绝经前淋巴结阳性的乳腺癌患者、绝经后雌激素受体阴性乳腺癌患者能提高生存率，并已作为常规治疗方法[8，9]。本组资料发现术后辅助化疗有肯定的作用，区域淋巴结转移的乳腺癌是一个全身性疾病，对区域淋巴结转移的乳腺癌患者进行化疗能提高生存率。术前的新辅助化疗已广泛开展，有较多文献报道与同期对照相比，生存率有显著提高，本组资料因术前化疗病例数较少，且术前化疗后，分期改变，可比性较差，对生存率的影响未能反映。内分泌治疗同样是全身性治疗，但非选择性内分泌治疗不能提高生存率。Tormey等[10]报道淋巴结转移的ER阳性乳腺癌患者以三苯氧胺治疗五年，可延长无病生存时间，但不提高生存率，如内分泌治疗后合并进行全身性化疗，对绝经后患者可能提高生存率。本组中卵巢切除者生存率最低，但多因素分析生存率无差别，与对病期晚患者选择性去势有关。因此对区域淋巴结转移的病人如何进行全身性的治疗，需进行随机对照研究，包括术前、术后辅助化疗，化疗方案的设计，应用时机，结合内分泌治疗，适用什么病人，以期得到最佳疗效。 参考文献
, 百拇医药
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[4] 沈镇宙，韩企夏，邵志敏，等.乳腺癌肿瘤体积、淋巴结情况与预后的关系.中华外科杂志，1991，29：554.
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[6] 沈镇宙，张锡珍，张廷缪，等.乳腺癌.现代肿瘤学，第一版.上海：上海医科大学出版社，1993.643.
[7] 沈坤伟，沈镇宙，韩企夏，等.1484例腋淋巴结阴性的乳腺癌患者预后的多因素COX模型分析.中华肿瘤杂志,1996,19:221.
[8] Henderson IG. Basic principles in the use of adjuvant therapy. Seminars in Oncology, 1990,17(suppl 4):40-44.
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[9] Goldhirsh A, Wood WC, Senn HJ, et al. Meeting highlights: international consensus panel on the treatment of primary breast cancer. J Natl Cancer Inst, 1995,87:1441-1445.
[10] Tormey DC, Gray R, Fallkson HC. Postchemotherapy adjuvant tamoxifen therapy beyond five years in patients with lymph node-positive breast cancer. J Natl Cancer Inst,1996,88:1828-1833.
(收稿：1998-10-07), http://www.100md.com
单位：200032 上海医科大学肿瘤医院外科
关键词：乳腺癌；区域淋巴结转移；COX模型；统计学
1 837例区域淋巴结转移的乳腺癌 患者临床病理多因素预后分析 张亚伟 沈坤炜 沈镇宙 韩企夏 庄传经 相加庆 裘家骥 潘天锡 【摘要】 目的 对区域淋巴结转移的乳腺癌患者进行临床病理多因素预后分析。方法 选择20个可能对区域淋巴结转移的乳腺癌患者预后产生影响的非重复特征的临床病理因素，通过计算机，采用累计生存率及COX多因素分析模型，进行单因素及多因素的预后分析。结果 在选取的20个因素中，月经状况、初潮年龄、病程、活检方式、术后内分泌治疗、活检时间与生存率相关，但多因素分析则无关；而妊娠次数、肿瘤大小、手术方式、内乳淋巴结情况、腋淋巴结转移数目、皮肤累及情况、病理类型、术后化疗、术后放疗、术前放疗是影响区域淋巴结转移患者生存率的独立因素。结论 用临床病理资料对区域淋巴结转移的乳腺癌患者进行预后分析，发现局部晚期的乳腺癌患者预后最差；选择性地局部扩大手术范围清扫或探查内乳淋巴结情况不仅对预测预后提供帮助，而且能提高生存率；术后辅助化疗能提高淋巴结阳性乳腺癌患者的生存率；非选择性的内分泌治疗并不能提高生存率，其作用有待进一步随机对照研究。
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A multivaviate analysis of prognosis in 1837 breast cancer patients with positive regional lymph nodes impact of clinilcal pathological factors
ZHANG Yawei, SHEN Kunwei, SHEN Zhenzhou, et al.
Department of surgery, Cancer hospital, Shanghai medical university, 200032
【Abstract】 Objective To study the prognosis of breast cancer patients. with regional lymph node metartasis. Methods The data were analyzed in 1837 consecutive breast cancer patients, with positive regional lymph node, twenty individual variables were evaluated statistically using the life-table method for univariate analysis and the cumulative survival rate by the computer' Cox multivariate analysis model. Results In univariate analysis, menopausal status, age of menarche, duration before diagnosis, type and time of biopsy, postoperative endocrine therapy predicated disease-free period and overall survival. In multivariate analysis, number of pregnancy, tumor size, type of surgery, intramammary lymph node status, number of positive axillary node, skin status, pathologic, pattern postoperative chemotherapy, pre- and post-operative radiotherapy were verified to be independent prognostic factors. Conclusion The progosis of patients with locally advanced breast cancer was miserable. Selective extending radical mastecomy could not only provide intramammary lymph node status to predict survival, but also improve the survival rate. Postoperative chemotherapy should be used for patients with positive node to improve survival rate, The role of selective endocrinel therapy to patients with positive lymph node remains to be investigated.
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【Key words】 Breast cancer Positive regional lymph node Cox model Prognosis Statistics
乳腺癌患者有区域淋巴结转移的预后较差，易有局部复发及远处转移，治疗效果较差，本文试图发现导致其复发和转移的临床病理因素，估计这些因素对预后影响及其相对危险度，为合理地应用术前、术后辅助治疗提供临床依据。
材料和方法
一、临床资料
全组1 837例均为我院1956～1993年外科手术治疗的乳腺癌患者，所有病例手术过程中均行腋淋巴结或加上内乳淋巴结清除，术后病理证实淋巴结有转移；中位年龄为48(24～85)岁。按1984年天津国际乳腺癌会议通过的国内乳腺癌病理分类标准，本组浸润性特殊型癌195例，占10.61%；浸润性非特殊型癌1 621例，占88.24%。
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二、手术方法
全组行改良根治术122例，占6.34%；根治术510例，占26.47%；改良扩大根治术21例，占1.01%；扩大根治术1 184例，占61.47%；内乳淋巴结转移332例，占扩大根治术患者的28.04%；全组行术前化疗的155例，占8.44%；术前放疗198例，占10.78%，术后辅助化疗1 106例，占60.21%；术后辅助放疗574例，占31.25%；术后卵巢切除74例，占4.03%。全组术后5、10年的无病生存率分别为58.55%、47.81%，总生存率分别为62.60%、55.15%。
三、临床因素的选择及分层
选择20个可能对区域淋巴结阳性乳腺癌患者预后产生影响的非重复性临床因素，并按下述括号内标准进行分层。这些因素为：年龄(<35岁、35～65岁、≥65岁)，月经状况(未停经、已停经)，初潮年龄(13岁以前、14～15岁、16岁以后)，妊娠次数(0、1～2、3～6、>6)，合并妊娠(无、有)，病程(<4个月、4～12个月、>12个月)，肿瘤部位(内侧、中央、外侧)，肿瘤大小(未扪及肿块、≤2.0cm、2.1～3.0cm、3.1～5.0cm、>5.0cm、已切除)，皮肤累及(无、有红肿或水肿或破溃)，活检方式(切除活检、穿刺或切开引流或切取活检、未作/ 不详)，活检时间(术时、术前1个月内、术前1个月以上)、手术方式(改良根治术、根治术、扩大根治术、改良扩大根治术)，病理类型(浸润性非特殊型癌、浸润性特殊型癌)、内乳淋巴结(无转移、转移)，腋淋巴结阳性数目(1～3、4～6、≥7、不详)、术前化疗(无、有)、术前放疗(无、有)、术后辅助化疗(无、有)，术后辅助放疗(未放疗、放疗)，术后内分泌治疗(未用、卵巢切除、口服三苯氧胺)。
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四、统计方法
将全部临床资料输入计算机，生存时间以手术日至末次随访所获得的截尾时间为准，死于它因归入失访。利用累计生存率进行单因素预后分析(logrank检验)，而后对初步筛选出的显著性因素进行COX模型多因素分析。采用上海医科大学统计教研室提供的SAS6.12统计软件包协助数据的统计处理。
结果
一、单因素生存分析
在选取的20个因素中，月经状况、初潮年龄、妊娠次数、病程、活检方式、手术方式、内分泌治疗、术后化疗、活检时间、皮肤累及情况、肿瘤大小、内乳淋巴结、腋淋巴结阳性数目、病理类型、术前放疗、术后放疗与无病生存率及总生存率相关，患者年龄、有无合并妊娠、肿瘤部位及术前有无化疗等，差异无统计学意义，单因素分层的无病生存率及总生存率见表1。
, 百拇医药 二、COX模型多因素生存分析
对包含内乳淋巴结情况这一变量进行多因素分析时，发现妊娠次数、肿瘤大小、内乳淋巴结及腋淋巴结数目、术后放疗、术前放疗是影响区域淋巴结转移患者生存率预后的独立因素(见表2)。但因为有632例乳腺癌只行改良或根治术，缺少内乳淋巴结情况这一变量值，其缺省值太多，如内乳淋巴结情况不放入COX模型，则妊娠次数、肿瘤大小、手术方式、术后化疗，腋淋巴结数目、术后放疗、病理类型、术前放疗、皮肤累及情况是影响区域淋巴结转移患者生存率预后的独立因素(见表3)。
讨论
我们选取了二个COX模型进行多因素预后分析，在不含内乳淋巴结这一变量时，手术方式、病理类型、皮肤累及情况、术后化疗这四个因素均是独立预后因素。由于内乳淋巴结可能有与手术方式、病理类型、皮肤累及情况、术后化疗四个因素内在相关性太强，对预后有共同的贡献度，因此掩盖了这四个因素的作用，因此我们又采用了后一模型。
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区域淋巴结有无转移是影响乳腺癌患者预后的可靠及敏感的指标，Fisher等[1]报告，7～12个淋巴结转移乳腺癌患者五年无病生存率与总生存率分别只有28%和50%，13个以上淋巴结阳性患者五年无病生存率与总生存率分别只有16%和28%。我们这组资料中，7个淋巴结转移以上的乳腺癌患者五年、十年无病生存率为41.52%，29.05%；五年、十年总生存率为47.67%、38.53%，与文献报道相近[1～3]。Nemoto, Carter，沈镇宙等三组[2～4]均报道，肿瘤大小与乳腺癌的预后有关，肿瘤越大，则预后越差，本组资料也发现肿瘤大小是淋巴结阳性乳腺癌患者的独立预后指标，随着肿瘤增大，生存率也逐步下降。对原发肿瘤为T4者，因绝大多数已侵犯皮下淋巴管，造成区域淋巴结较广泛转移，及有隐匿性微小转移，导致极其差的预后。Simpson等[5]综合文献，病理类型中特殊型侵润性癌，如髓样癌、粘液性癌、小管癌、乳头状癌等占所有乳腺癌的20%～30%，且预后明显地好于非特殊型，这一类型的癌恶性程度较低，是一个明显的预后指标。内乳淋巴结作为乳腺癌淋巴转移过程中的第一站淋巴结，内乳淋巴结转移往往同时伴有腋淋巴结转移[4]，预后较差，UICC在乳腺癌分期时，把有内乳淋巴结转移的归为N3，本组在行扩大根治术患者中发现内乳淋巴结转移率为28.04%,内乳淋巴结是一个独立于腋淋巴结的预后指标。
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表1 淋巴结阳性乳腺癌患者单因素分层生存分析
因 素
例 数
无病生存率
总生存率
5年～
10年～
P值
5年～
10年～
P值
月经状况 经前
994
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60.80
51.15
0.0183
65.17
58.11
0.015
经后
843
55.88
43.83
59.57
51.62
初潮年龄 13岁以前
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210
64.52
47.15
0.036
67.57
57.96
0.0261
14～15岁
751
61.42
50.62
65.48
57.95
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16岁以后
876
55.10
45.84
59.34
52.45
妊娠次数 0
179
61.91
54.84
0.1043
65.43
59.85
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0.003
1～2
491
60.45
49.26
66.02
59.80
3～6
888
59.07
48.16
63.14
55.72
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>6
279
51.72
40.32
53.55
43.91
病程 <4个月
567
62.63
51.54
0.0355
68.10
62.72
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0.0015
4～12个月
619
55.78
45.31
59.34
52.07
>12月
651
57.76
47.04
61.17
52.21
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肿瘤大小 未及
21
0.7468
0.0001
0.7468
0.0001
≤2cm
168
0.7779
0.6561
0.8133
2～3cm
393
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0.6761
0.5310
0.7259
0.6339
3～5cm
592
0.6254
0.5030
0.6669
0.5695
>5cm
524
0.4090
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0.3399
0.4387
0.3980
已切除
139
0.5812
0.5020
0.6355
皮肤水肿、红肿或破溃 无
1605
62.29
50.87
, http://www.100md.com 0.0001
66.51
58.96
0.0001
有
232
32.90
26.80
35.47
28.89
活检方式 切除
1352
60.16
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49.76
0.0061
64.29
57.82
0.0019
穿刺/ 切取
349
54.96
43.10
57.34
47.71
未作/ 不祥
136
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52.02
47.98
59.48
手术方式 改良
122
51.56
0.01
57.14
0.0175
根治
510
57.29
41.05
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61.49
48.98
扩大
1184
59.36
50.40
68.07
56.90
改良扩大
21
78.35
内乳淋巴结 无转移
852
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63.28
55.37
0.0001
66.92
61.78
0.0001
转移
332
42.35
31.17
47.33
38.63
腋淋巴结数目 1～3
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864
64.08
52.87
0.0001
67.18
58.95
0.0001
4～6
319
50.80
44.41
54.31
50.18
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>7
600
41.52
29.05
47.67
38.53
不详
54
术后辅助治疗 无
412
59.18
48.05
0.0001
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61.32
51.70
0.0001
化疗
795
66.62
55.18
71.99
66.41
放疗
319
46.49
39.49
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48.86
41.89
放疗和化疗
311
50.50
38.20
55.69
术后化疗 无
731
53.57
44.32
0.0035
55.84
, 百拇医药
47.39
0.0001
有
1106
62.10
50.29
67.46
61.57
术后放疗 无
1263
64.29
53.14
0.0001
, 百拇医药
68.62
61.21
0.0001
有
574
46.26
36.83
49.60
42.67
术后内分泌治疗 无
1209
57.82
47.82
, 百拇医药
0.0053
61.17
53.36
0.0001
去势
74
43.92
45.92
有
554
62.15
49.98
68.22
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62.47
病理检查 非特殊浸润癌
1621
57.36
46.42
0.0042
61.72
54.00
0.0412
特殊浸润癌
195
67.81
57.20
, http://www.100md.com
69.15
62.81
不详
21
术前放疗 无
1639
62.10
51.17
0.0001
65.66
58.06
0.0001
有
, 百拇医药
198
29.77
20.36
36.78
活检时间 术时
1390
57.34
46.77
0.0074
62.30
55.17
0.0006
术前1月内
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279
53.49
44.40
54.43
47.67
术前1月以上
168
45.29
47.83
总和情况
1837
58.55
47.81
, 百拇医药
62.60
55.15
表2 含有变量内乳淋巴结时多因素生存分析(COX模型)
变 量
自由度
回归 系数
标准误
Wald
P
相对危
险度
妊娠次数
1
, 百拇医药
0.2490
0.066
14.226
0.0002
1.283
肿瘤大小
1
0.2071
0.052
15.785
0.0001
1.230
内乳淋巴结
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1
0.5409
0.115
22.293
0.0001
1.718
腋淋巴结数目
1
0.2192
0.061
12.817
0.0003
1.245
, 百拇医药
术后放疗
1
0.3770
0.111
11.335
0.0008
1.456
术前放疗
1
0.5665
0.162
12.190
0.0005
, 百拇医药
1.762
表3 不含变量内乳淋巴结时多因素生存分析(COX模型)
变 量
自由度
回归 系数
标准误
Wald
P
相对危
险度
妊娠次数
1
0.1442
, 百拇医药
0.0588
6.024
0.0141
1.155
肿瘤大小
1
0.2052
0.0479
18.365
0.0001
1.228
手术方式
1
, http://www.100md.com
-0.1884
0.0861
4.782
0.0288
0.828
术后化疗
1
-0.2483
0.1022
5.899
0.0151
0.780
腋淋巴结数目
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1
0.3021
0.0551
30.0182
0.0001
1.353
术后放疗
1
0.2301
0.1015
5.1392
0.0234
1.259
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病理类型
1
-0.3798
0.1778
4.564
0.0327
0.684
术前放疗
1
0.6334
0.1416
20.003
0.0001
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1.884
皮肤累及情况
1
0.3608
0.13033
7.6639
0.0056
1.434
近年来，对影响淋巴结阳性的乳腺癌患者新的预后因素的研究主要在实验室指标方面，诸如组织学分级，雌激素受体，细胞增殖指标如PCNA，流式细胞仪检测的DNA倍体、S期分数，基因水平的有关微卫星，癌基因Her/ neu、p53及组织蛋白酶等的表达，这些因素都发现与淋巴结阳性的乳腺癌患者预后有关。
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对区域淋巴结转移的乳腺癌患者采取术后辅助治疗是肯定的，但治疗的目的，以及给予什么治疗，这是一个十分重要的课题。本组资料发现选择性地局部扩大手术范围(扩大根治术)，内乳淋巴结的探查或清扫不仅能提供预后信息，且能改善部分患者的预后。文献报道，选择性扩大根治术对内乳淋巴结阳性的乳腺癌患者能提高生存率[6]。但是术前、术后辅助放疗不提高生存率，说明区域淋巴结有转移的乳腺癌是一个全身性的疾病，术前、术后放疗反而导致生存率降低，可能术前放疗的患者本身疾病相对较晚期，如皮肤有水肿、破溃或红肿，放疗后能导致分期下降，与同等类型的患者相比，生存率下降；术后辅助放疗则延迟全身性治疗，这在淋巴结阴性的乳腺癌患者也发现这一点[7]。
乳腺癌有区域淋巴结转移常是易有全身转移的标志，因此给予全身性治疗可能提高治愈率。文献报道术后辅助化疗对绝经前淋巴结阳性的乳腺癌患者、绝经后雌激素受体阴性乳腺癌患者能提高生存率，并已作为常规治疗方法[8，9]。本组资料发现术后辅助化疗有肯定的作用，区域淋巴结转移的乳腺癌是一个全身性疾病，对区域淋巴结转移的乳腺癌患者进行化疗能提高生存率。术前的新辅助化疗已广泛开展，有较多文献报道与同期对照相比，生存率有显著提高，本组资料因术前化疗病例数较少，且术前化疗后，分期改变，可比性较差，对生存率的影响未能反映。内分泌治疗同样是全身性治疗，但非选择性内分泌治疗不能提高生存率。Tormey等[10]报道淋巴结转移的ER阳性乳腺癌患者以三苯氧胺治疗五年，可延长无病生存时间，但不提高生存率，如内分泌治疗后合并进行全身性化疗，对绝经后患者可能提高生存率。本组中卵巢切除者生存率最低，但多因素分析生存率无差别，与对病期晚患者选择性去势有关。因此对区域淋巴结转移的病人如何进行全身性的治疗，需进行随机对照研究，包括术前、术后辅助化疗，化疗方案的设计，应用时机，结合内分泌治疗，适用什么病人，以期得到最佳疗效。 参考文献
, 百拇医药
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[4] 沈镇宙，韩企夏，邵志敏，等.乳腺癌肿瘤体积、淋巴结情况与预后的关系.中华外科杂志，1991，29：554.
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[6] 沈镇宙，张锡珍，张廷缪，等.乳腺癌.现代肿瘤学，第一版.上海：上海医科大学出版社，1993.643.
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(收稿：1998-10-07), http://www.100md.com