等价检验及其在临床科研工作中的应用
作者：刘勖 张文军 潘立峰
单位：刘勖 张文军 潘立峰 河北医科大学公共卫生学院卫生统计学教研室(石家庄050017)
关键词：药物筛选；统计学；治疗结果；统计学；方案评价
河北医科大学学报990135
中图号 R914.1 临床科研工作中,常要进行两种不同目的的统计检验:一种是检验甲治疗措施(或药物)和乙治疗措施(或药物)的疗效有无差别?这类问题可以通过一些常用的假设检验方法,如t检验、u检验、χ2检验等来回答。当P值小于或等于事先确定的检验水准α时,拒绝检验假设H0,接受备择假设H1,得出两者疗效有差别并进而得出谁优谁劣的推断性结论。另一种是检验甲治疗措施(或药物)和乙治疗措施(或药物)的疗效是否接近或相等,这类问题不能用上述的假设检验方法解决,因为根据假设检验的逻辑推理,只能作出拒绝或不拒绝H0的推断而不能作出接受H0的结论。这里,不拒绝(更确切地说是尚不能加以拒绝)H0,并不等于所比较的指标相近或相等。要回答是否相近或相等的问题需要借助于另外一类检验等价检验(equivalence test),许多临床研究都要涉及到等价问题。例如:能否用国产药代替同类进口药?能否用易生产、价格低廉的药代替同类标准药品?能否用副作用小的代替同类副作用大的药品?能否用短期给药代替长期给药?能否用小剂量给药代替大剂量给药?能否用口服给药代替注射给药?能否用简易的新方法代替传统的标准方法测定某项指标?能否用新仪器代替旧仪器测定某项指标?所有这些问题的具体推断内容虽然各有差异,但都有1个共同特点,即要检验两个总体指标的相似性或相近性。因此,都可以用等价检验来解决。等价检验在原理和逻辑推理方面与假设检验基本相同,但因为其检验目的在于推断两总体指标是否等价(即相近或相等),故在建立检验假设、计算检验统计量等方面与惯用的假设检验略有差别。
, 百拇医药
1 等价界值△的确定
进行等价检验必须首先确定1个有临床意义的、比较合理的等价界值△,即规定所比较的2个总体指标的数值相差不超过多少可以认为是相近或相等,这是决定等价检验客观性的关键。同一资料,选择不同的等价界值,可能会得出不同的结论。△一般要由本研究领域的专家结合成本效应来估计。一般认为,两个率的等价检验,所规定的△值不应超过标准对照组样本率的20%。例如标准对照组的样本率为80%,则△值应小于0.8×0.2=0.16。对于计量资料,由于指标种类繁多,不可能定出统一的等价界值,必需结合专业知识,由具体的问题来确定。例如,从临床意义看,血压差别在0.667 kPa以下可定为等价,胆固醇的差别在0.518 mmol/L以下为等价,白细胞计数的差别在0.5×109/L以下为等价。也有人主张当计量资料的△值难以确定时,可用两组合并标准差SC的1/2～1/5作为△,或者用标准对照组均数的1/10作为△。
2 等价检验的应用条件
, 百拇医药
在进行等价检验之前还必需注意是否符合以下2个应用条件:①所比较的2个指标的差值绝对值δ是否小于所确定的等价界值△,只有当δ<△时才可进行等价检验;②对要进行等价检验的资料先做惯用的假设检验,只有当惯用的假设检验所得出的是不拒绝H0(P>α)时才可进行等价检验。
3 两个均数的等价检验
检验的目的是推断2个样本所代表的总体的总平均数u1和u2是否可认为等价,现举例说明检验步骤。
例1,某血液病研究所用2种剂量(Ⅰ组每日10mg,Ⅱ组每日20mg)的复方硫酸亚铁冲剂治疗小儿缺铁性贫血,治疗2个月后两组患者血红蛋白升高情况见表1。
表1 两种剂量复方硫酸亚铁治疗小儿贫血效果比较
(
±s,ρ/g.L-1) 组别
, http://www.100md.com
例数
Hb
Ⅰ 组
112
37.0±22.9
Ⅱ 组
107
40.0±16.7
合 计
219
38.5±20.1
试推断两种剂量的治疗效果是否等价?
3.1 确定等价界值△:本例根据有关专家意见等价界值△定为1/2合并标准差
, 百拇医药
合并标准差
3.2 考核等价检验条件是否满足:
条件1:
条件2:对两样本均数进行成组t检验
3.3 建立等价检验的假设:
即两者不等价
, 百拇医药
即两者等价
3.4 确定检验水准α:本例取α=0.05
3.5 计算检验统计量t值:
(公式①)
式中
、
为两样本均数,
为两样本均数之差的标准误,可按下式求出:
(公式②)
式中n1、n2分别为2个样本含量。S12、S22为2个样本的方差。本例
, http://www.100md.com
3.6 确定P值,作出统计学结论:按自由度υ=n1+n2-2 查t界值表,确定P值,本例υ=112+107-2=217,查t界值表得P<0.01,故在α=0.05水平上,拒绝H0′,接受H1′,可认为2种不同剂量的治疗效果等价,可考虑用小剂量(10 mg/d)替代大剂量(20 mg/d)。
4 两个率的等价检验
检验目的是推断2个样本所代表的总体的总体率Π1和Π2是否可认为等价,现举例说明检验步骤。
例2,某医生对比观察某新药和传统药物(甲氰脒胍)对消化性溃疡的疗效,所得资料见表2。
表2 某种新药与甲氰脒胍治疗消化性溃疡疗效对比 组别
, 百拇医药
治疗例数
治愈例数
治愈率(%)
甲氰脒胍
205(n1)
173(x1)
84.39(P1)
某种新药
201(n2)
166(x2)
82.59(P2)
, 百拇医药
合 计
406
339
83.50(Pc)
试据此推断该新药是否与甲氰脒胍等价。4.1 确定等价界值:根据专业知识把等价界值△定为0.1。
4.2 考核等价检验条件是否满足:
条件1:δ=｜P2-P2｜=｜0.8439-0.8259｜=0.018<△
条件2:对两样本率进行u检验,得:
, http://www.100md.com
P>0.5,故在α=0.05水平上,不拒绝H0,2个条件均满足,可以作等价检验。
4.3 建立等价检验假设:
4.4 确定检验水准:α=0.05。
4.5 计算检验统计量u值:
(公式③)
式中P1、P2(分别为比较的两组的样本率,Pc为合并率
,n1、n2为两组的样本含量。
本例:
4.6 确定P值,作出统计学结论:查u界值表,得P<0.005,故在α=0.05水准上拒绝H0′,接受H1′,可认为新药与甲氰脒胍等价。
(1998-05-26 收稿), 百拇医药
单位：刘勖 张文军 潘立峰 河北医科大学公共卫生学院卫生统计学教研室(石家庄050017)
关键词：药物筛选；统计学；治疗结果；统计学；方案评价
河北医科大学学报990135
中图号 R914.1 临床科研工作中,常要进行两种不同目的的统计检验:一种是检验甲治疗措施(或药物)和乙治疗措施(或药物)的疗效有无差别?这类问题可以通过一些常用的假设检验方法,如t检验、u检验、χ2检验等来回答。当P值小于或等于事先确定的检验水准α时,拒绝检验假设H0,接受备择假设H1,得出两者疗效有差别并进而得出谁优谁劣的推断性结论。另一种是检验甲治疗措施(或药物)和乙治疗措施(或药物)的疗效是否接近或相等,这类问题不能用上述的假设检验方法解决,因为根据假设检验的逻辑推理,只能作出拒绝或不拒绝H0的推断而不能作出接受H0的结论。这里,不拒绝(更确切地说是尚不能加以拒绝)H0,并不等于所比较的指标相近或相等。要回答是否相近或相等的问题需要借助于另外一类检验等价检验(equivalence test),许多临床研究都要涉及到等价问题。例如:能否用国产药代替同类进口药?能否用易生产、价格低廉的药代替同类标准药品?能否用副作用小的代替同类副作用大的药品?能否用短期给药代替长期给药?能否用小剂量给药代替大剂量给药?能否用口服给药代替注射给药?能否用简易的新方法代替传统的标准方法测定某项指标?能否用新仪器代替旧仪器测定某项指标?所有这些问题的具体推断内容虽然各有差异,但都有1个共同特点,即要检验两个总体指标的相似性或相近性。因此,都可以用等价检验来解决。等价检验在原理和逻辑推理方面与假设检验基本相同,但因为其检验目的在于推断两总体指标是否等价(即相近或相等),故在建立检验假设、计算检验统计量等方面与惯用的假设检验略有差别。
, 百拇医药
1 等价界值△的确定
进行等价检验必须首先确定1个有临床意义的、比较合理的等价界值△,即规定所比较的2个总体指标的数值相差不超过多少可以认为是相近或相等,这是决定等价检验客观性的关键。同一资料,选择不同的等价界值,可能会得出不同的结论。△一般要由本研究领域的专家结合成本效应来估计。一般认为,两个率的等价检验,所规定的△值不应超过标准对照组样本率的20%。例如标准对照组的样本率为80%,则△值应小于0.8×0.2=0.16。对于计量资料,由于指标种类繁多,不可能定出统一的等价界值,必需结合专业知识,由具体的问题来确定。例如,从临床意义看,血压差别在0.667 kPa以下可定为等价,胆固醇的差别在0.518 mmol/L以下为等价,白细胞计数的差别在0.5×109/L以下为等价。也有人主张当计量资料的△值难以确定时,可用两组合并标准差SC的1/2～1/5作为△,或者用标准对照组均数的1/10作为△。
2 等价检验的应用条件
, 百拇医药
在进行等价检验之前还必需注意是否符合以下2个应用条件:①所比较的2个指标的差值绝对值δ是否小于所确定的等价界值△,只有当δ<△时才可进行等价检验;②对要进行等价检验的资料先做惯用的假设检验,只有当惯用的假设检验所得出的是不拒绝H0(P>α)时才可进行等价检验。
3 两个均数的等价检验
检验的目的是推断2个样本所代表的总体的总平均数u1和u2是否可认为等价,现举例说明检验步骤。
例1,某血液病研究所用2种剂量(Ⅰ组每日10mg,Ⅱ组每日20mg)的复方硫酸亚铁冲剂治疗小儿缺铁性贫血,治疗2个月后两组患者血红蛋白升高情况见表1。
表1 两种剂量复方硫酸亚铁治疗小儿贫血效果比较
(
±s,ρ/g.L-1) 组别, http://www.100md.com
例数
Hb
Ⅰ 组
112
37.0±22.9
Ⅱ 组
107
40.0±16.7
合 计
219
38.5±20.1
试推断两种剂量的治疗效果是否等价?
3.1 确定等价界值△:本例根据有关专家意见等价界值△定为1/2合并标准差
, 百拇医药
合并标准差
3.2 考核等价检验条件是否满足:
条件1:
条件2:对两样本均数进行成组t检验
3.3 建立等价检验的假设:
即两者不等价
, 百拇医药
即两者等价
3.4 确定检验水准α:本例取α=0.05
3.5 计算检验统计量t值:
(公式①)式中
、为两样本均数,为两样本均数之差的标准误,可按下式求出:(公式②)式中n1、n2分别为2个样本含量。S12、S22为2个样本的方差。本例
, http://www.100md.com
3.6 确定P值,作出统计学结论:按自由度υ=n1+n2-2 查t界值表,确定P值,本例υ=112+107-2=217,查t界值表得P<0.01,故在α=0.05水平上,拒绝H0′,接受H1′,可认为2种不同剂量的治疗效果等价,可考虑用小剂量(10 mg/d)替代大剂量(20 mg/d)。
4 两个率的等价检验
检验目的是推断2个样本所代表的总体的总体率Π1和Π2是否可认为等价,现举例说明检验步骤。
例2,某医生对比观察某新药和传统药物(甲氰脒胍)对消化性溃疡的疗效,所得资料见表2。
表2 某种新药与甲氰脒胍治疗消化性溃疡疗效对比 组别
, 百拇医药
治疗例数
治愈例数
治愈率(%)
甲氰脒胍
205(n1)
173(x1)
84.39(P1)
某种新药
201(n2)
166(x2)
82.59(P2)
, 百拇医药
合 计
406
339
83.50(Pc)
试据此推断该新药是否与甲氰脒胍等价。4.1 确定等价界值:根据专业知识把等价界值△定为0.1。
4.2 考核等价检验条件是否满足:
条件1:δ=｜P2-P2｜=｜0.8439-0.8259｜=0.018<△
条件2:对两样本率进行u检验,得:
, http://www.100md.com
P>0.5,故在α=0.05水平上,不拒绝H0,2个条件均满足,可以作等价检验。
4.3 建立等价检验假设:
4.4 确定检验水准:α=0.05。
4.5 计算检验统计量u值:
(公式③)式中P1、P2(分别为比较的两组的样本率,Pc为合并率
,n1、n2为两组的样本含量。本例:
4.6 确定P值,作出统计学结论:查u界值表,得P<0.005,故在α=0.05水准上拒绝H0′,接受H1′,可认为新药与甲氰脒胍等价。
(1998-05-26 收稿), 百拇医药