肝素少见的副作用
作者：傅淑霞 李林芬 姚尔固
单位：傅淑霞 李林芬 姚尔固 河北医科大学第二医院内科(石家庄 050000)
关键词：肝素；副作用；血小板减少；副作用；血栓形成；高钾血症；低血压
河北医科大学学报990134
中图号 R973.2 肝素作为抗凝剂广泛应用于临床,其主要副作用为出血,已为众所周知。近来发现一些少见的肝素治疗相关性综合征,如不及时诊治,可危及患者生命。
1 肝素-血小板减少-血栓形成
接受肝素治疗2.7%～10%患者可发生肝素治疗相关性血小板减少,其中10%～89%可并发静脉血栓和(或)动脉栓塞〔1～4〕。
, 百拇医药
1.1 发病机理:多年来解释为用肝素数日后形成肝素相关性血小板抗体IgG,连结血小板FC受体激活血小板,释放出二磷酸腺苷等使血小板聚集而减少〔3〕,但不能满意地解释肝素治疗相关的血栓形成。近年来发现已激活的血小板相关性抗体可能是IgG或IgM,其对肝素无特异性,对肝素-血小板因子4复合物可特异结合,也与血小板因子4包被的血管内皮细胞起反应。肝素-血小板因子4复合物与其特异的抗体IgG形成免疫复合物,作用于循环中血小板FC受体,激活血小板,使之释放血小板因子4(血小板计数减少),所释放出的血小板因子4,一方面使循环中肝素-血小板因子4-IgG复合物浓度增加;另一方面与血管壁内皮表面上肝素样分子结合,形成血小板因子4-肝素样分子(血管壁内皮细胞表面)-IgG复合物,致血管内皮细胞损伤,继而血栓形成或弥漫性血管内凝血〔2,5〕。
1.2 主要临床表现及诊断:血小板减少是肝素治疗重要的过敏反应,多在用药5 d后发生,血小板计数小于15×109/L〔1,2〕,血清肝素相关性IgG抗体阳性。单纯血小板减少本身并不威胁患者生命,但却是静脉血栓形成及动脉栓塞的强烈危险因素,包括深静脉血栓形成、弥漫性血管内凝血、肺栓塞、脑血栓形成、心肌梗塞及肢体缺血性损伤等。栓塞后出现相应的临床表现,常危及患者生命或致终身病残。应用肝素的患者如出现不好解释的皮肤、粘膜出血或出血加重,血栓形成、栓塞及血小板计数减低者可考虑肝素治疗相关性血小板减少,有条件应测血清肝素相关性IgG抗体,阳性可确诊。
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1.3 预防与治疗:应用肝素前应检测血小板计数,应用肝素期间定期复查血小板数,一旦血小板计数降低且能除外其它致血小板计数降低的原因,应暂停肝素观察,若病情不允许停抗凝治疗,可用其它抗凝剂。一般停用肝素后3～7 d内血小板计数恢复至用药前水平,不需特殊治疗。
2 肝素-高钾血症
接受肝素1万～3万u/d治疗的患者约7%～8%可致高钾血症〔6,7〕。
2.1 发生机理:是由于肝素抑制醛固酮生成所致(图1)〔9〕。肝素几乎不影响醛固酮的代谢、清除及其与白蛋白连结。肝素通过抑制肾上腺球状带对促皮质激素升高、血管紧张素Ⅱ升高及高钾血症对醛固酮合成的刺激作用,干扰醛固酮产生,最重要的机制是降低球状带对血管紧张素Ⅱ受体的数量及亲合力〔10〕。长期用肝素可引起肾上腺球状带宽度变窄。
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图1 肝素抑制醛固酮所致高钾血症
2.2 主要临床表现:用肝素后1～3 d即可出现尿钾减少,尿钠增多。高钾血症多在用药14 d内发生。用肝素治疗是否发生高钾血症与年龄、性别无关。高钾血症时半数尿排钾<25 mmol/d,最高为54 mmol/d;血钠≤130 mmol/L,血碳酸氢根<23 mmol/L。血醛固酮及尿醛固酮排泄低于正常水平,而血皮质醇、17-酮及17-羟浓度无变化。用肝素治疗前血钾水平较高者,尤其是慢性肾功能衰竭、糖尿病、应用血管紧张素转换酶抑制剂、钾盐、保钾利尿剂及TMP-SMZ〔8〕致血钾升高的患者,可出现显著的高钾血症(>6 mmol/L)。用肝素治疗者出现无原因解释的乏力、恶心、呕吐、食欲减退或心率变慢时,一定要想到本症的可能。急性严重高钾血症尤其伴糖皮质激素缺乏者,应注意肝素致肾上腺出血,应查肾上腺CT,测血皮质醇对促皮质的反应以证实诊断。
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2.3 预防与治疗:用肝素治疗3 d以上者应定期(有高血钾危险者每4 d)监测血钾。治疗肝素-高钾血症最直接有效的方法是停用肝素或加用其它降钾措施:如停用致高钾血症的药物,减少钾的摄入,用速尿增加钾排泄等措施。
3 肝素-低血压
动物实验已证实肝素对自然高血压鼠(SHR)有降压效应〔11,12〕。注射肝素后,鼠内皮细胞中肝素浓度是血浆浓度的100倍〔12〕。肝素的降压效应是通过一系列第二信号系统所调节,如内皮素-1(ET-1),氧化氮,环磷酸鸟苷(cGMP)。细胞水平上肝素降压效应〔11,12〕:①抑制ET-1产生,通过抑制凝血酶(该酶是ET-1拮抗剂)及独立下调ET-1 mRNA;肝素刺激氧化氮和(或)cGMP释放,可能随后抑制通过cGMP依赖通路产生ET-1,这种作用被血细胞压积降低所增强(用肝素后血细胞压积下降),ET-1产生受抑,可降低血管平滑肌细胞的收缩性,并增加血管壁对其它缩血管物质(去甲肾上腺素、血管紧张素Ⅱ)抵抗作用。②抑制平滑肌细胞对ET-1诱导的、血管紧张素Ⅱ刺激的细胞内钙动员,也显著地抑制IP3(钙第二信使,抑制钙-钙调节蛋白复合物形成,钝化血管平滑肌细胞对缩血管物质的反应。③肝素抑制肾小球系膜细胞产生ET-1,这种效应可致肾血管阻力下降。肝素通过这些细胞效应使SHR血压降低(自24.37±0.39 kPa降至21.48±0.47 kPa)。
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虽然体外实验证实人类内皮细胞对外源性肝素的反应相似于鼠主动脉内皮细胞〔12〕,但尚未见到高血压患者应用肝素后对血压影响的报道。
4 小结
肝素是临床各科常用药,用药前应测血小板计数及血钾浓度,在用药期间(尤其是用药的前10 d)定期复查,如血小板计数降低伴出血加重、血栓形成和(或)栓塞或出现无原因的乏力、恶心、呕吐或心率变慢时,一定要想到肝素-血小板减少-血栓形成以及肝素-高钾血症。最好的治疗办法是停用肝素并对症处理。另外,肝素的降压作用值得重视,应在临床实践中认真观察。
参考文献
1.Warkentin TE,Levine MN,Hirsh J,et al.Heparin-induced thrombocytopenia in patients treated with low-molecular-we-ight heparin or unfractionated heparin.N Engl Med,1995,332(20):1330
, http://www.100md.com
2.Aster RH.Heparin-induced thrombocytopenia and thromobosis.N Engl J Med,1995,332(20):1374
3.姚尔固.肝素-血小板减少-血栓形成综合征.河北医学院学报,1987,8(4):255
4.Valk HW,Banga JD,Wester JWJ,et al.Comparing subcutaneous Danaparoid with intravenous unfractionated heparin for the treatment of venous thromboembolism.Ann Intern Med,1995,123(1):1
5.Kelto JG,Smith JW,Warkentin TE,et al.Immunoglobulin from patients with heparin-induced thrombocytopenia binds to a complex of heparin and platelet factor 4.Blood,1994,83(11):3232
, 百拇医药
6.Gonzaiez-Martin G,Diaz-molinas MS,Martinez AM,et al.Heparin-induced hyprerkalemia a prospective study.Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol,1991,29:446
7.Monreal M,Lafoz E,Salvador R,et al.Adverse effects of three different forms of heparin therapy:thrombocytopenia,increased transaminases,and hyperkalemia.Eur J Clin Pharmacol,1989,37(3):415
8.Alappan R,Perazella MA,Buller GK.Hyperkalemia in hospitalized patients treated with Trimethoprin-Sulfamethoxazole.Ann Intern Med,1996,124(3):316
, 百拇医药
9.Oster JR,Singer I,Fishman LM.Heparin-induced aldoster-one suppression and hyperkalemia.Am J Med,1995,98(6):575
10.Azukizawa S,Wasaki L,Kigoshi T,et al.Effect of heparin treaments in vivo and in vitro on adrenal angiotensin Ⅱ receptors and angiotensin Ⅱ-induced aldosterone production in rats.Acta Endocrinol,1988,119(3):367
11.Imai T,Hirata Y,Emori T,et al.Heparin has an inhibitory effect on endothelin-1 synthesis and release by endothelial cells.Hypertention,1993,21(3):353
12.Mandal AK,Lyden TW,Saklayen MG.Heparin lowers billd pressure:Biological and clinical perspectives.Kidney Int,1995,47(4):1017
(1997-05-28 收稿), 百拇医药
单位：傅淑霞 李林芬 姚尔固 河北医科大学第二医院内科(石家庄 050000)
关键词：肝素；副作用；血小板减少；副作用；血栓形成；高钾血症；低血压
河北医科大学学报990134
中图号 R973.2 肝素作为抗凝剂广泛应用于临床,其主要副作用为出血,已为众所周知。近来发现一些少见的肝素治疗相关性综合征,如不及时诊治,可危及患者生命。
1 肝素-血小板减少-血栓形成
接受肝素治疗2.7%～10%患者可发生肝素治疗相关性血小板减少,其中10%～89%可并发静脉血栓和(或)动脉栓塞〔1～4〕。
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1.1 发病机理:多年来解释为用肝素数日后形成肝素相关性血小板抗体IgG,连结血小板FC受体激活血小板,释放出二磷酸腺苷等使血小板聚集而减少〔3〕,但不能满意地解释肝素治疗相关的血栓形成。近年来发现已激活的血小板相关性抗体可能是IgG或IgM,其对肝素无特异性,对肝素-血小板因子4复合物可特异结合,也与血小板因子4包被的血管内皮细胞起反应。肝素-血小板因子4复合物与其特异的抗体IgG形成免疫复合物,作用于循环中血小板FC受体,激活血小板,使之释放血小板因子4(血小板计数减少),所释放出的血小板因子4,一方面使循环中肝素-血小板因子4-IgG复合物浓度增加;另一方面与血管壁内皮表面上肝素样分子结合,形成血小板因子4-肝素样分子(血管壁内皮细胞表面)-IgG复合物,致血管内皮细胞损伤,继而血栓形成或弥漫性血管内凝血〔2,5〕。
1.2 主要临床表现及诊断:血小板减少是肝素治疗重要的过敏反应,多在用药5 d后发生,血小板计数小于15×109/L〔1,2〕,血清肝素相关性IgG抗体阳性。单纯血小板减少本身并不威胁患者生命,但却是静脉血栓形成及动脉栓塞的强烈危险因素,包括深静脉血栓形成、弥漫性血管内凝血、肺栓塞、脑血栓形成、心肌梗塞及肢体缺血性损伤等。栓塞后出现相应的临床表现,常危及患者生命或致终身病残。应用肝素的患者如出现不好解释的皮肤、粘膜出血或出血加重,血栓形成、栓塞及血小板计数减低者可考虑肝素治疗相关性血小板减少,有条件应测血清肝素相关性IgG抗体,阳性可确诊。
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1.3 预防与治疗:应用肝素前应检测血小板计数,应用肝素期间定期复查血小板数,一旦血小板计数降低且能除外其它致血小板计数降低的原因,应暂停肝素观察,若病情不允许停抗凝治疗,可用其它抗凝剂。一般停用肝素后3～7 d内血小板计数恢复至用药前水平,不需特殊治疗。
2 肝素-高钾血症
接受肝素1万～3万u/d治疗的患者约7%～8%可致高钾血症〔6,7〕。
2.1 发生机理:是由于肝素抑制醛固酮生成所致(图1)〔9〕。肝素几乎不影响醛固酮的代谢、清除及其与白蛋白连结。肝素通过抑制肾上腺球状带对促皮质激素升高、血管紧张素Ⅱ升高及高钾血症对醛固酮合成的刺激作用,干扰醛固酮产生,最重要的机制是降低球状带对血管紧张素Ⅱ受体的数量及亲合力〔10〕。长期用肝素可引起肾上腺球状带宽度变窄。
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图1 肝素抑制醛固酮所致高钾血症
2.2 主要临床表现:用肝素后1～3 d即可出现尿钾减少,尿钠增多。高钾血症多在用药14 d内发生。用肝素治疗是否发生高钾血症与年龄、性别无关。高钾血症时半数尿排钾<25 mmol/d,最高为54 mmol/d;血钠≤130 mmol/L,血碳酸氢根<23 mmol/L。血醛固酮及尿醛固酮排泄低于正常水平,而血皮质醇、17-酮及17-羟浓度无变化。用肝素治疗前血钾水平较高者,尤其是慢性肾功能衰竭、糖尿病、应用血管紧张素转换酶抑制剂、钾盐、保钾利尿剂及TMP-SMZ〔8〕致血钾升高的患者,可出现显著的高钾血症(>6 mmol/L)。用肝素治疗者出现无原因解释的乏力、恶心、呕吐、食欲减退或心率变慢时,一定要想到本症的可能。急性严重高钾血症尤其伴糖皮质激素缺乏者,应注意肝素致肾上腺出血,应查肾上腺CT,测血皮质醇对促皮质的反应以证实诊断。
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2.3 预防与治疗:用肝素治疗3 d以上者应定期(有高血钾危险者每4 d)监测血钾。治疗肝素-高钾血症最直接有效的方法是停用肝素或加用其它降钾措施:如停用致高钾血症的药物,减少钾的摄入,用速尿增加钾排泄等措施。
3 肝素-低血压
动物实验已证实肝素对自然高血压鼠(SHR)有降压效应〔11,12〕。注射肝素后,鼠内皮细胞中肝素浓度是血浆浓度的100倍〔12〕。肝素的降压效应是通过一系列第二信号系统所调节,如内皮素-1(ET-1),氧化氮,环磷酸鸟苷(cGMP)。细胞水平上肝素降压效应〔11,12〕:①抑制ET-1产生,通过抑制凝血酶(该酶是ET-1拮抗剂)及独立下调ET-1 mRNA;肝素刺激氧化氮和(或)cGMP释放,可能随后抑制通过cGMP依赖通路产生ET-1,这种作用被血细胞压积降低所增强(用肝素后血细胞压积下降),ET-1产生受抑,可降低血管平滑肌细胞的收缩性,并增加血管壁对其它缩血管物质(去甲肾上腺素、血管紧张素Ⅱ)抵抗作用。②抑制平滑肌细胞对ET-1诱导的、血管紧张素Ⅱ刺激的细胞内钙动员,也显著地抑制IP3(钙第二信使,抑制钙-钙调节蛋白复合物形成,钝化血管平滑肌细胞对缩血管物质的反应。③肝素抑制肾小球系膜细胞产生ET-1,这种效应可致肾血管阻力下降。肝素通过这些细胞效应使SHR血压降低(自24.37±0.39 kPa降至21.48±0.47 kPa)。
, 百拇医药
虽然体外实验证实人类内皮细胞对外源性肝素的反应相似于鼠主动脉内皮细胞〔12〕,但尚未见到高血压患者应用肝素后对血压影响的报道。
4 小结
肝素是临床各科常用药,用药前应测血小板计数及血钾浓度,在用药期间(尤其是用药的前10 d)定期复查,如血小板计数降低伴出血加重、血栓形成和(或)栓塞或出现无原因的乏力、恶心、呕吐或心率变慢时,一定要想到肝素-血小板减少-血栓形成以及肝素-高钾血症。最好的治疗办法是停用肝素并对症处理。另外,肝素的降压作用值得重视,应在临床实践中认真观察。
参考文献
1.Warkentin TE,Levine MN,Hirsh J,et al.Heparin-induced thrombocytopenia in patients treated with low-molecular-we-ight heparin or unfractionated heparin.N Engl Med,1995,332(20):1330
, http://www.100md.com
2.Aster RH.Heparin-induced thrombocytopenia and thromobosis.N Engl J Med,1995,332(20):1374
3.姚尔固.肝素-血小板减少-血栓形成综合征.河北医学院学报,1987,8(4):255
4.Valk HW,Banga JD,Wester JWJ,et al.Comparing subcutaneous Danaparoid with intravenous unfractionated heparin for the treatment of venous thromboembolism.Ann Intern Med,1995,123(1):1
5.Kelto JG,Smith JW,Warkentin TE,et al.Immunoglobulin from patients with heparin-induced thrombocytopenia binds to a complex of heparin and platelet factor 4.Blood,1994,83(11):3232
, 百拇医药
6.Gonzaiez-Martin G,Diaz-molinas MS,Martinez AM,et al.Heparin-induced hyprerkalemia a prospective study.Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol,1991,29:446
7.Monreal M,Lafoz E,Salvador R,et al.Adverse effects of three different forms of heparin therapy:thrombocytopenia,increased transaminases,and hyperkalemia.Eur J Clin Pharmacol,1989,37(3):415
8.Alappan R,Perazella MA,Buller GK.Hyperkalemia in hospitalized patients treated with Trimethoprin-Sulfamethoxazole.Ann Intern Med,1996,124(3):316
, 百拇医药
9.Oster JR,Singer I,Fishman LM.Heparin-induced aldoster-one suppression and hyperkalemia.Am J Med,1995,98(6):575
10.Azukizawa S,Wasaki L,Kigoshi T,et al.Effect of heparin treaments in vivo and in vitro on adrenal angiotensin Ⅱ receptors and angiotensin Ⅱ-induced aldosterone production in rats.Acta Endocrinol,1988,119(3):367
11.Imai T,Hirata Y,Emori T,et al.Heparin has an inhibitory effect on endothelin-1 synthesis and release by endothelial cells.Hypertention,1993,21(3):353
12.Mandal AK,Lyden TW,Saklayen MG.Heparin lowers billd pressure:Biological and clinical perspectives.Kidney Int,1995,47(4):1017
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