眼科临床研究中的病例-对照设计
作者：姜中蓉
单位：
关键词：
眼科临床研究中的病例 Case-Control Designs for Clinical Research
in Ophthalmology
Claudia S. Moy,PhD; Baltimore,MD
在过去5年中1～6，眼部疾病病例-对照研究小组的出版物已把眼科临床研究的注意力集中到病例-对照设计中。然而，眼和视力异常的病例-对照研究并不从眼部疾病病例-对照研究小组起始。不同数量和质量的病例-对照研究的报告在30多年以前已在眼科学及流行病学文献中发表7～18。正如大约10年前Seigel19在ARCHIVES上发表的编者的话所指出,病例-对照研究特别合适于在一个诊所内进行的研究。在着手于病例-对照研究前，眼科医生必须理解其原理和适当的数据分析。本文描述病例-对照研究设计的特点以及这一研究设计的潜在陷井，特别是当其只在临床环境中进行时。
, 百拇医药
定义和范围
病例-对照研究是一项评价一种疾病或一种状态的潜在危险因素的有效设计。一个病例组(患有该问题疾病的患者)和一个对照组(不患有该疾病的人)进行比较，以确定两组在经过选择的特点中是否有不同，包括暴露于可能致病因素的病史。如果病例组和对照组间在暴露的危险因素的频率或水平上显示出有差异，那么就可推断出在疾病和暴露间有联系，并可解释为与致病原因的假设相吻合20。
这种方法也经常被称作为回顾性研究，因为它开始于将个体定义为病例或为对照，并“回顾”他们的历史以鉴别其特点或假定于疾病的发生之前的暴露因素21(P23)，与其他观察性研究设计不同。病例-对照研究可以鉴别危险因素和疾病间可能的病因性联系，但是不象前瞻性或群体研究，除了少数例外,病例-对照研究不能说明在有可疑危险因素的个体中发生疾病的危险性。然而，病例-对照研究方法常更适合于对相对较罕见的疾病的病因学研究中。大宗的前瞻性研究适合于对发生常见眼病如在群体中根据暴露的假定危险因素定义的年龄相关性黄斑变性(AMD)22，23的危险性。然而，如果研究的目的是评价某种罕见疾病的危险性(如，脉络膜黑色素瘤)，用群体量是禁止的。用两种设计互补方法的例子是1970年由Ganley8进行的眼部组织胞浆菌病的病例-对照研究和1985年Hawkins和Ganley24进行的病例组和对照组中视力丧失的随访研究。另一项是白内障的纵行研究25，它是对参加早期晶体混浊病例-对照研究者的随访26。
, 百拇医药
另一种常用的研究报告类型，横断面(或患病率)研究，在将患有疾病的患者和没有疾病的对照者间比较方面与病例-对照研究相同，但被认为比严格设计和进行的病例-对照研究较弱。一项横断面研究在规定点是及时测量所有病例和对照者的潜在的暴露，如作为患病率调查的一部分21(P40)，而不象在病例-对照研究中采用的回顾性研究。在横断面研究中，人群分为病例和对照者，都在同时存在的暴露状态下相比较。由于不能从测量时的暴露量去估测在发生疾病前的暴露水平，因此这种设计排除了对原因和结果的确定。在许多例子中，相反的可能是真实的，如疾病过程本身，或病人对疾病状况的认识了解导致改变它们的暴露状态。作为这种现象的一个例子，请考虑一个在AMD血清抗氧化剂的潜在性保护作用的假设性横断面评估。如果患者知道他们的病情，而摄取抗氧化剂丰富的食物或食物外补充，那么对这些病例测定当前的血清抗氧化剂水平与没有患病的对照组比较就可能掩盖了抗氧化剂真正的保护作用。
资 料 分 析
, http://www.100md.com 在病例-对照研究中关系的基本测量是优势比(odds ratio)，它是在病例中暴露于估测的危险因素的优势和对照中优势间的比率。典型的优势比是从2×2表中导出(见表1),其中病例总数是a+c，对照总数是b+d，研究的总数是a+b+c+d。
表1 有或无可疑危险因素的暴露病例和对照的符号表示
暴露
疾病
是 否
(病例) (对照)
存在
缺乏
a
c
, 百拇医药
b
d
在病例中的暴露优势为a/c，对照中的暴露优势为b/d。优势比(a/c)/(b/d)或更简单地表明为截面-产出比ad/bc。较高值(显著性> 1.0)表明在暴露和疾病间有正性的相关；显著地低于1.0的值，表明暴露和疾病间有负相关(保护作用)；当优势比与1.0无显著差别时表示无相关。分层分析和另一些方法可用来评估2个或更多变量的结合作用，估计联合的统计意义当与潜在的混淆变量对照时27。优势比经常被作为一个对于给予暴露状态的相关危险性的尺度，但是这种说明只有当受研究者是有代表性的有病的和对照人群时，并包括偶发病例，而且在该疾病很少见时才是真实的。估计优势比时的可信限通常一定要计算并提出，只有p值是不足以提供信息的28。
需要多少病例和对照来评价才可发现病例和对照之间关于暴露因素的统计学上显著差异呢？文献中的许多研究都因病例和对照的数量不充足而使显示结果不确定。样本大小的问题必须在设计早期考虑到，以避免启动一个能量不足的研究，即：几乎没有机会去发现有显著性的结果。评价对照组暴露于危险因素的比率，以及可能测得研究相联系(优势比)的最低水平和统计学上的参数α和β一样(最大的可接受的Ⅰ型和Ⅱ型误差)，必须特别指定，以计算出最小样本规模29。研究设计中有一位流行病学家或统计学家参加，对于保证研究适当样本规模的设计是有用的。
, 百拇医药
病例-对照研究设计中的要求
流行病学研究，包括病例-对照研究，是可使解释受到损害的多种类型偏见的课题。疾病或暴露状态的错误分类可能错误地扩大或缩小疾病和暴露之间的真实关系。在选择病例和对照者时可发生重要的潜在偏见的来源。由于过去潜在的暴露和其他混淆的变异使病例和对照者之间发生差异可导致有关在疾病和暴露于危险因子间的相关性发生错误的结论。病例和对照者鉴定的目的是为了制备除了存在所关心的疾病外彼此相似而可资比较的两个组30。
“病例”的定义，首先在于是一种已经识别的疾病范畴，它已有诊断标准而且在研究中可以操作应用；其次，在于为潜在的病例建立适宜的标准。“病例”定义是为了建立具体的标准，它必须能用来确定一例患者的一个案例，而且可平等地用于所有潜在的病例。这些项目可能不总是直截了当的。比如，一项研究青光眼危险因素的病例-对照研究中，青光眼的定义可以基于眼内压、杯盘比和视野缩小；还必需进一步特定出哪一些因素的组合，以及每一因素的哪一值作为患者成为“病例”的标准。较可取的是将新近诊断的，或新发生的病例包括在“病例”中，而不是长期病号，这有许多理由，在新发病人中较容易发现在疾病发作前的暴露因素，而一位多年的病员可能记不清危险因素是在已经发生或已经恢复后存在的31。“病例”经常可从医院或诊所的临床记录中选取，或者是一项以人口为基础的群体调查，如一项疾病登记中的合适个体的样本代表。在实施临床为基础的研究中常遇到的困难是在足够大的数据库中鉴别出符合标准的病例。一种解决办法是将研究扩展至额外的患者来源，如在眼部疾病病例-对照研究中；也可变为增加研究时间以使有幸得到新的病例。最后，如一种疾病或一种情况的不同阶段是明确的，则可选择多于一种的病例组(如，早期AMD和晚期AMD，或渗出性AMD和萎缩性AMD)，以研究不同阶段或不同表现的危险因素的相似点。这一方法为Hyman等12和Ganley8采用。虽然我们不知道在眼科已发表的病例-对照研究中是否有将他们分为单侧眼受损还是双侧的例子，但2种患者组也可在此基础上采用。
, http://www.100md.com
对照者的选择是希望应用相同的用于病例的标准和水平可排除存在有该情况的人。应用以诊所为基地的对照者可保证无此疾病有更好的机会，但应注意排除一些候选对照者来诊时就诊的理由是因为与此病例-对照研究中感兴趣的危险因素有相关性(阳性或阴性)。例如,在UV暴露史和AMD之间的相关性，如果在对照组中有高比例的患者是由于与UV暴露相关的其他情况，如白内障，则可能难于发现其间的相关性。
临床病例和对照者是通过定义而发生偏性的。病例组可能只是由于他们的疾病发展得更重或者为转诊至三级保健机构者，而对照组是选自有其他显著疾病的患者而不是代表在社区内的患者和非患者。在社区内识别的对照者加上在临床上的对照者可能会引起在选择对照者中偏性的评估30，两组结果的相似性会加强研究的结论。
一种常用的选择病例和对照者中有助于保证在病例和对照组间诸因素有相似性的被认为是重要的方法为配对。病例和对照者可在年龄、性别、社会经济状况等因素间是相匹配的，而在病例和对照候选者之间其中一些可以测量的因素也是相等的。配对并不经常可容易地做到，而且常会因少数临界的变异而受限制。这种方法的另一种限制是这些病例和对照者相匹配的特征，不能作为危险因子得到评估。
, http://www.100md.com
暴露状态的回顾性研究是病例-对照研究中的一个特殊的挑战。医疗记录经常是暴露信息的一个有用的来源，但仅限于暴露那些对所有病例和对照者的常规以及一致的记录。缺乏一种暴露的记录不能一定解释为不存在这一暴露。此外，医疗记录信息的准确度可随着时间或不同机构而有所不同，而且很难保证在历史上暴露的信息可应用同一的标准，甚至可以说是不可能保证这一点。第二种保证暴露状况的方法是面谈。有组织的面谈提供不受医疗记录中自然带来偏性的限制而收集暴露信息的机会。但是，在回报过去的暴露是由于记忆的错误、由患者或面谈者方面对疾病原因的偏性或其它心理社会或人际关系因素也可导致高估或低估暴露的回答27。有理由去推测患者处在一种受灾状态，比如由于疾病的进展引起的严重视力丧失，他们可能更会回忆起过去的暴露，因为他们认为可以解释他们的现状，但在对照者组中他们没有类似的状态。设定一组具有不同的但类似的严重状态的对照组可大大减少这种类型的偏性。对数据收集者的培训，并隐藏研究的假设和病例和对照对象有助于防止在确定暴露状况的偏性。这些目标在一个临床地点可能难以达到，因为主持面谈或复习医疗记录的临床医生可能已参与了研究的设计，并对患者的医疗病史有所了解。
, http://www.100md.com
小 结
没有一项流行病学研究的设计适合于所有背景和所有研究目的。关于病因的推测受到研究设计的性质和调查者在克服设计挑战的成功所限制。病例报告和病例组较病例-对照研究更容易进行，但是因为缺乏比较组不能提供关于疾病病因或效果的信息。群体研究可提供疾病对所定义的暴露危险更有力的证据，但典型的需要大组暴露的患者并在扩展阶段得到随访。与此相反，病例-对照研究与群体研究和临床验证相比时，经常可被完成得相对容易、快捷和经济，而且对照组的可提供性使其可能得到危险因素和疾病间的相关性。一项设计良好、操作完善的病例-对照研究也较横断面研究所能做到的得到更有力的证据。
许多流行病学问题可以应用一个病例-对照法和以临床为基础或社区为基础的课题得到最好的回答。对设计和分析问题的广泛了解和在设计阶段开始时流行病学家或生物统计学家的参与，将有助于保证发现是真实的，并且从资料中可获得正确的推论。
许多教科书提到在本文和其他文章中讨论的项目(主要请参阅文献27和31提到的教科书)，希望设计更好的临床研究，以及对已发表的病例-对照研究的力度和局限性进行鉴赏的眼科医师请参阅这些教科书。
Arch Ophthalmol 1998;116∶661-663
李子良 校
参 考 文 献略, http://www.100md.com
单位：
关键词：
眼科临床研究中的病例 Case-Control Designs for Clinical Research
in Ophthalmology
Claudia S. Moy,PhD; Baltimore,MD
在过去5年中1～6，眼部疾病病例-对照研究小组的出版物已把眼科临床研究的注意力集中到病例-对照设计中。然而，眼和视力异常的病例-对照研究并不从眼部疾病病例-对照研究小组起始。不同数量和质量的病例-对照研究的报告在30多年以前已在眼科学及流行病学文献中发表7～18。正如大约10年前Seigel19在ARCHIVES上发表的编者的话所指出,病例-对照研究特别合适于在一个诊所内进行的研究。在着手于病例-对照研究前，眼科医生必须理解其原理和适当的数据分析。本文描述病例-对照研究设计的特点以及这一研究设计的潜在陷井，特别是当其只在临床环境中进行时。
, 百拇医药
定义和范围
病例-对照研究是一项评价一种疾病或一种状态的潜在危险因素的有效设计。一个病例组(患有该问题疾病的患者)和一个对照组(不患有该疾病的人)进行比较，以确定两组在经过选择的特点中是否有不同，包括暴露于可能致病因素的病史。如果病例组和对照组间在暴露的危险因素的频率或水平上显示出有差异，那么就可推断出在疾病和暴露间有联系，并可解释为与致病原因的假设相吻合20。
这种方法也经常被称作为回顾性研究，因为它开始于将个体定义为病例或为对照，并“回顾”他们的历史以鉴别其特点或假定于疾病的发生之前的暴露因素21(P23)，与其他观察性研究设计不同。病例-对照研究可以鉴别危险因素和疾病间可能的病因性联系，但是不象前瞻性或群体研究，除了少数例外,病例-对照研究不能说明在有可疑危险因素的个体中发生疾病的危险性。然而，病例-对照研究方法常更适合于对相对较罕见的疾病的病因学研究中。大宗的前瞻性研究适合于对发生常见眼病如在群体中根据暴露的假定危险因素定义的年龄相关性黄斑变性(AMD)22，23的危险性。然而，如果研究的目的是评价某种罕见疾病的危险性(如，脉络膜黑色素瘤)，用群体量是禁止的。用两种设计互补方法的例子是1970年由Ganley8进行的眼部组织胞浆菌病的病例-对照研究和1985年Hawkins和Ganley24进行的病例组和对照组中视力丧失的随访研究。另一项是白内障的纵行研究25，它是对参加早期晶体混浊病例-对照研究者的随访26。
, 百拇医药
另一种常用的研究报告类型，横断面(或患病率)研究，在将患有疾病的患者和没有疾病的对照者间比较方面与病例-对照研究相同，但被认为比严格设计和进行的病例-对照研究较弱。一项横断面研究在规定点是及时测量所有病例和对照者的潜在的暴露，如作为患病率调查的一部分21(P40)，而不象在病例-对照研究中采用的回顾性研究。在横断面研究中，人群分为病例和对照者，都在同时存在的暴露状态下相比较。由于不能从测量时的暴露量去估测在发生疾病前的暴露水平，因此这种设计排除了对原因和结果的确定。在许多例子中，相反的可能是真实的，如疾病过程本身，或病人对疾病状况的认识了解导致改变它们的暴露状态。作为这种现象的一个例子，请考虑一个在AMD血清抗氧化剂的潜在性保护作用的假设性横断面评估。如果患者知道他们的病情，而摄取抗氧化剂丰富的食物或食物外补充，那么对这些病例测定当前的血清抗氧化剂水平与没有患病的对照组比较就可能掩盖了抗氧化剂真正的保护作用。
资 料 分 析
, http://www.100md.com 在病例-对照研究中关系的基本测量是优势比(odds ratio)，它是在病例中暴露于估测的危险因素的优势和对照中优势间的比率。典型的优势比是从2×2表中导出(见表1),其中病例总数是a+c，对照总数是b+d，研究的总数是a+b+c+d。
表1 有或无可疑危险因素的暴露病例和对照的符号表示
暴露
疾病
是 否
(病例) (对照)
存在
缺乏
a
c
, 百拇医药
b
d
在病例中的暴露优势为a/c，对照中的暴露优势为b/d。优势比(a/c)/(b/d)或更简单地表明为截面-产出比ad/bc。较高值(显著性> 1.0)表明在暴露和疾病间有正性的相关；显著地低于1.0的值，表明暴露和疾病间有负相关(保护作用)；当优势比与1.0无显著差别时表示无相关。分层分析和另一些方法可用来评估2个或更多变量的结合作用，估计联合的统计意义当与潜在的混淆变量对照时27。优势比经常被作为一个对于给予暴露状态的相关危险性的尺度，但是这种说明只有当受研究者是有代表性的有病的和对照人群时，并包括偶发病例，而且在该疾病很少见时才是真实的。估计优势比时的可信限通常一定要计算并提出，只有p值是不足以提供信息的28。
需要多少病例和对照来评价才可发现病例和对照之间关于暴露因素的统计学上显著差异呢？文献中的许多研究都因病例和对照的数量不充足而使显示结果不确定。样本大小的问题必须在设计早期考虑到，以避免启动一个能量不足的研究，即：几乎没有机会去发现有显著性的结果。评价对照组暴露于危险因素的比率，以及可能测得研究相联系(优势比)的最低水平和统计学上的参数α和β一样(最大的可接受的Ⅰ型和Ⅱ型误差)，必须特别指定，以计算出最小样本规模29。研究设计中有一位流行病学家或统计学家参加，对于保证研究适当样本规模的设计是有用的。
, 百拇医药
病例-对照研究设计中的要求
流行病学研究，包括病例-对照研究，是可使解释受到损害的多种类型偏见的课题。疾病或暴露状态的错误分类可能错误地扩大或缩小疾病和暴露之间的真实关系。在选择病例和对照者时可发生重要的潜在偏见的来源。由于过去潜在的暴露和其他混淆的变异使病例和对照者之间发生差异可导致有关在疾病和暴露于危险因子间的相关性发生错误的结论。病例和对照者鉴定的目的是为了制备除了存在所关心的疾病外彼此相似而可资比较的两个组30。
“病例”的定义，首先在于是一种已经识别的疾病范畴，它已有诊断标准而且在研究中可以操作应用；其次，在于为潜在的病例建立适宜的标准。“病例”定义是为了建立具体的标准，它必须能用来确定一例患者的一个案例，而且可平等地用于所有潜在的病例。这些项目可能不总是直截了当的。比如，一项研究青光眼危险因素的病例-对照研究中，青光眼的定义可以基于眼内压、杯盘比和视野缩小；还必需进一步特定出哪一些因素的组合，以及每一因素的哪一值作为患者成为“病例”的标准。较可取的是将新近诊断的，或新发生的病例包括在“病例”中，而不是长期病号，这有许多理由，在新发病人中较容易发现在疾病发作前的暴露因素，而一位多年的病员可能记不清危险因素是在已经发生或已经恢复后存在的31。“病例”经常可从医院或诊所的临床记录中选取，或者是一项以人口为基础的群体调查，如一项疾病登记中的合适个体的样本代表。在实施临床为基础的研究中常遇到的困难是在足够大的数据库中鉴别出符合标准的病例。一种解决办法是将研究扩展至额外的患者来源，如在眼部疾病病例-对照研究中；也可变为增加研究时间以使有幸得到新的病例。最后，如一种疾病或一种情况的不同阶段是明确的，则可选择多于一种的病例组(如，早期AMD和晚期AMD，或渗出性AMD和萎缩性AMD)，以研究不同阶段或不同表现的危险因素的相似点。这一方法为Hyman等12和Ganley8采用。虽然我们不知道在眼科已发表的病例-对照研究中是否有将他们分为单侧眼受损还是双侧的例子，但2种患者组也可在此基础上采用。
, http://www.100md.com
对照者的选择是希望应用相同的用于病例的标准和水平可排除存在有该情况的人。应用以诊所为基地的对照者可保证无此疾病有更好的机会，但应注意排除一些候选对照者来诊时就诊的理由是因为与此病例-对照研究中感兴趣的危险因素有相关性(阳性或阴性)。例如,在UV暴露史和AMD之间的相关性，如果在对照组中有高比例的患者是由于与UV暴露相关的其他情况，如白内障，则可能难于发现其间的相关性。
临床病例和对照者是通过定义而发生偏性的。病例组可能只是由于他们的疾病发展得更重或者为转诊至三级保健机构者，而对照组是选自有其他显著疾病的患者而不是代表在社区内的患者和非患者。在社区内识别的对照者加上在临床上的对照者可能会引起在选择对照者中偏性的评估30，两组结果的相似性会加强研究的结论。
一种常用的选择病例和对照者中有助于保证在病例和对照组间诸因素有相似性的被认为是重要的方法为配对。病例和对照者可在年龄、性别、社会经济状况等因素间是相匹配的，而在病例和对照候选者之间其中一些可以测量的因素也是相等的。配对并不经常可容易地做到，而且常会因少数临界的变异而受限制。这种方法的另一种限制是这些病例和对照者相匹配的特征，不能作为危险因子得到评估。
, http://www.100md.com
暴露状态的回顾性研究是病例-对照研究中的一个特殊的挑战。医疗记录经常是暴露信息的一个有用的来源，但仅限于暴露那些对所有病例和对照者的常规以及一致的记录。缺乏一种暴露的记录不能一定解释为不存在这一暴露。此外，医疗记录信息的准确度可随着时间或不同机构而有所不同，而且很难保证在历史上暴露的信息可应用同一的标准，甚至可以说是不可能保证这一点。第二种保证暴露状况的方法是面谈。有组织的面谈提供不受医疗记录中自然带来偏性的限制而收集暴露信息的机会。但是，在回报过去的暴露是由于记忆的错误、由患者或面谈者方面对疾病原因的偏性或其它心理社会或人际关系因素也可导致高估或低估暴露的回答27。有理由去推测患者处在一种受灾状态，比如由于疾病的进展引起的严重视力丧失，他们可能更会回忆起过去的暴露，因为他们认为可以解释他们的现状，但在对照者组中他们没有类似的状态。设定一组具有不同的但类似的严重状态的对照组可大大减少这种类型的偏性。对数据收集者的培训，并隐藏研究的假设和病例和对照对象有助于防止在确定暴露状况的偏性。这些目标在一个临床地点可能难以达到，因为主持面谈或复习医疗记录的临床医生可能已参与了研究的设计，并对患者的医疗病史有所了解。
, http://www.100md.com
小 结
没有一项流行病学研究的设计适合于所有背景和所有研究目的。关于病因的推测受到研究设计的性质和调查者在克服设计挑战的成功所限制。病例报告和病例组较病例-对照研究更容易进行，但是因为缺乏比较组不能提供关于疾病病因或效果的信息。群体研究可提供疾病对所定义的暴露危险更有力的证据，但典型的需要大组暴露的患者并在扩展阶段得到随访。与此相反，病例-对照研究与群体研究和临床验证相比时，经常可被完成得相对容易、快捷和经济，而且对照组的可提供性使其可能得到危险因素和疾病间的相关性。一项设计良好、操作完善的病例-对照研究也较横断面研究所能做到的得到更有力的证据。
许多流行病学问题可以应用一个病例-对照法和以临床为基础或社区为基础的课题得到最好的回答。对设计和分析问题的广泛了解和在设计阶段开始时流行病学家或生物统计学家的参与，将有助于保证发现是真实的，并且从资料中可获得正确的推论。
许多教科书提到在本文和其他文章中讨论的项目(主要请参阅文献27和31提到的教科书)，希望设计更好的临床研究，以及对已发表的病例-对照研究的力度和局限性进行鉴赏的眼科医师请参阅这些教科书。
Arch Ophthalmol 1998;116∶661-663
李子良 校
参 考 文 献略, http://www.100md.com