缬草提取物(V3d)对心血管系统的作用
作者：贾健宁 张宝恒
单位：(贾健宁)广西中医学院(南宁 530001)；(张宝恒)北京医科大学药理系(北京 100083)
关键词：缬草提取物；心律失常；血管灌流
广西中医学院学报990119摘 要 缬草(Valeriana officinalis L.)提取物V3d按序贯法给小鼠iv.求得LD50为2950mg.kg-1，按改良寇氏法ip.求得LD50为4760mg.kg-1。以其LD50(iv.)的1/10～1/20，能明显对抗小鼠由iv.乙酰胆碱—氯化钙混合液诱发的房颤(P<0.01)，也能明显对抗大鼠由结扎左冠状动脉前降支诱发的早期缺血性心律失常(P<0.01)。LD50(iv.)的1/40能对抗氯仿诱发的小鼠心室纤颤(P<0.05)。在0.2～0.4mg时对由高K+诱发的犬耳壳及肾脏血管的收缩作用也有明显的对抗(P<0.05)，提示V3d抗心律失常的作用有可能与抑制高K+诱发钙通道的开放，进而起钙拮抗作用有关。
, 百拇医药
Effects of extract of Valeriana officinalis L. (V3d)
on cardiovascular system
Jia Jianning
Guangxi College of TCM, Nanning 530001,China
Dept. of Pharmacology, Beijing Medical University, Beijing 100083,China
Abstract V3d was isolated from the roots of Valeriana officinalis L. The LD50 of V3d with 2950±97mg.kg-1(iv.) and 4760±105mg.kg-1(ip.)in mice. Since V3d had the significant effects on different experimental models, such as auricular fibrillation induced by Ach-CaCl2 (iv.) in mice, ventricular fibrillation caused by chloroform (inhal.) in mice or arrhythmias induced by acute left auricular artery ligation in anaesthetized rats by pretreatment with V3d (150mg*kg-1), and had the antagonistic effects on vasoconstriction caused by high k+ in the isolated organs with dosage of 0.2～0.4mg, it seems that its most important pharmacological mechanism for anti-arrhythmias may be based on depressing of Ca2+ channel conductance opening by high k+ ,thus to acting primarily as calcium antagonist.
, 百拇医药
Key words Valeriana officinalis arrhythmia vascular perfusion
缬草(Valeriana officinalis L.)为败酱科植物，其药用部分为干燥的根及根茎。临床有镇静作用。近年来已证明缬草对心血管系统也有作用〔1〕，其氯仿或水提取物有抗心律失常效应〔2-4〕。为进一步阐明其作用机制，我们将缬草乙醇提取物进一步分离获得的V3d进行了下列实验研究。
1 材料
实验所用缬草分离物V3d由天津医药工业研究院自四川康定缬草中提得，为棕色粉末，易溶于水，用前以蒸馏水配制。V3d提取过程如图1所示。
, http://www.100md.com
图1 V3d提取过程简图
2 方法与结果
2.1 急性毒性
用25～30g昆明种小鼠，雌雄各半，按序贯法求得V3d iv.LD50为2950±97mg.kg-1;按寇氏法求得LD50(ip.)为4760±105mg.kg-1。
2.2 对氯仿诱发小鼠心室纤颤的影响
体重25～30g小鼠40只，随机分成4组，按Lawson法〔5〕略加改良分别iv.V3d,奎尼丁或等容量NS，5分钟后给小鼠吸入过量的氯仿，直到呼吸刚停止时立即作ECG或剖胸检查。结果表明，NS组全部发生室颤，V3d与奎尼丁显示了相似的降低室颤率之特性。见表1。
, 百拇医药
Tab.1 Effect of V3d on chloroform induced ventricular
fibrillation (VF) in mice Drug
mg.kg-1
n
Rates of VF
NS
10
100%
V3d
75
, 百拇医药
10
40%*
V3d
150
10
30%*
Quinidine
10
10
30%*
*P<0.05 vs NS
2.3 V3d对结扎大鼠冠脉诱发早期缺血性心律失常的影响〔6，7〕
, http://www.100md.com
雄性大鼠40只，体重316.5±6.75g,随机分4组，戊巴比妥钠50mg.kg-1ip.麻醉，于结扎前5分钟分别舌iv.V3d,奎尼丁和NS，统计结扎后30分钟内失常开始时间、室性异搏(VP)数、室性心动过速(VT)及心室纤颤(VF)持续时间和失常总持续时间(见表2)。结果表明，V3d与奎尼丁相似，能明显减弱大鼠冠脉结扎后诱发的早期缺血性心律失常。
Tab.2 Effects of V3d on arrhythmias induced by coronary occlusion in rats
±SD,n=10 Drug
mg.kg-1
, http://www.100md.com Onset of VP
(min)
Beats in 30
min of VP
(data×100)
Duration
VT(min)
VF(min)
Arrhythmias
in 30 min
(min)
NS
, http://www.100md.com
4.1±2.9
5.8±2.9
1.1±0.9
0.12±0.09
10±6
V3d
150
6.7±1.5*
0.5±0.3***
0.10±0.06**
0.01±0.05**
2.4±1.6**
, http://www.100md.com
V3d
300
9.0±2.0***
0.4±0.4***
0.04±0.04**
0***
2.2±1.0***
Quinidine
10
9.2±2.1***
0.6±0.5***
0.08±0.19**
, 百拇医药
0***
2.5±1.4**
*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001 vs NS
2.4 V3d对乙酰胆碱—氯化钙混合液诱发小鼠心房扑动或纤颤的影响〔7〕
小鼠40只，18～22g,雌雄兼用，随机分4组，戊巴比妥钠60mg.kg-1ip.麻醉，尾iv.V3d，奎尼丁或等容量NS 5分钟后再iv.乙酰胆碱-氯化钙混合液(Ach 25μg+CaCl2 6mg.ml-1，用前配制)每只鼠0.1ml,实验结果对照组10只小鼠全部产生心房扑动或心房纤颤，V3d与奎尼丁均显示了降低小鼠房颤率之特点，见表3。
, 百拇医药
Tab.3 Effect of V3d on Ach-CaCl2 induced auricular
fibrillation(AF) in mice Drug
mg.kg-1
n
Rates of AF
NS
10
100%
V3d
150
, 百拇医药
10
30%**
V3d
300
10
0%**
Quinidine
10
10
30%**
*P<0.05，**P<0.01 vs NS
2.5 V3d对狗离体器官高K+台氏液血管灌流的影响
, 百拇医药
按Langendorff法进行恒压(7～10kpa),恒温(32°±0.1℃)灌流，同时充以95%O2+5%CO2混合气。待标本流量恒定后，经灌流装置近器官处缓慢注入V3d药液(每次不超过0.2ml),记录给药前后流量的变化，统计30分钟内之结果(见表4)。
Tab.4 Effect of V3d on perfusion of isolated organs from
dogs±SD(K+：49.4mmol.L-1)
Leg
Kidney
, 百拇医药
Ear
0.2mg(n=5)
0.4mg(n=4)
0.4mg(n=5)
0.2mg(n=5)
0.4mg(n=8)
0.6mg(n=9)
normal:(ml)
3.28±1.14
2.58±1.36
4.15±2.29
1.14±0.33
, http://www.100md.com
0.65±0.31
0.93±0.62
change:(ml)
lmin
0.24±0.38
0.47±0.69
1.64±0.94*
0.26±0.19*
0.26±0.21**
0.10±0.17
3min
0.18±0.33
, 百拇医药
0.85±0.55
1.31±0.69*
0.30±0.20*
0.38±0.19***
0.37±0.21***
5min
-0.14±0.37
0.70±0.55
0.84±0.67*
0.28±0.16*
0.41±0.18***
, 百拇医药 0.38±0.22***
7min
-0.60±0.49
0.34±0.15*
0.34±0.78
0.29±0.16*
0.32±0.19**
0.33±0.23**
10min
-0.94±1.02
0.01±0.23
0.23±0.71
, 百拇医药
0.29±0.16*
0.27±0.24*
0.28±0.17**
12min
-0.68±0.41
-0.13±0.22
0.11±0.70
.26±0.13*
0.26±0.28*
0.21±0.13**
15min
-0.96±0.89
, 百拇医药
-0.13±0.30
-0.04±0.57
0.22±0.06**
0.23±0.25*
0.19±0.13**
20min
-0.96±0.89
-0.48±0.41
-0.14±0.48
0.10±0.10
0.19±0.27
, 百拇医药 0.13±0.21
25min
-0.92±0.88
-0.53±0.35
-0.32±0.61
0.05±0.07
0.18±0.25
0.14±0.22
30min
-0.92±0.88
-0.61±0.54
-0.42±0.72
, 百拇医药
0.05±0.07
0.16±0.26
0.12±0.26
*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001 vs normal
实验表明，在正常台氏液灌流时，给药前后流量无明显变化；当换用高K+(K+：49.4mmol.L-1)台氏液灌流时，V3d 0.2-0.4mg即可对皮肢血管(犬耳壳)与内脏血管(肾脏)有明显的扩张作用(P<0.05),但对肌肉血管(后肢)则无明显影响。
3 讨论
在以往的研究中，发现V3d有抑制心肌自律性的作用，对异丙肾上腺素诱发的异位自律性的抑制更为明显，在大鼠ECG的实验中证明V3d有负性传导作用〔8〕，提示V3d对实验性诱发的心律失常折返运动有可能起对抗作用。本文的实验研究通过不同的心律失常模型证明了这一点。进一步的实验又观察到V3d对由高K+诱发的犬耳壳及肾脏血管收缩有明显的对抗作用，表明V3d抗心律失常的作用机制有可能与抑制高K+诱发的钙通道开放，进而起钙拮抗〔9〕有关，值得进一步研究。
, 百拇医药
致谢：本实验经费少部分由广西中医学院药理教研室提供及部分实验工作曾得到北京医科大学86级毕业实习生孙晖同志的协助，在此一并表示感谢。
参考文献
〔1〕江苏新医学院编.中药大辞典(下册).上海人民出版社，1977
〔2〕山西中药研究所资料室.抗心律失常的中草药——缬草(甘松).新中医.1979，1：46
〔3〕张宝恒，高和平，王彤.缬草乙醇提取物(VES)对心血管的作用.药学学报.1982，17：382
〔4〕张宝恒，齐治，沈莉纳.几种缬草提取物对小白鼠心肌摄取86Rb的影响中草药.1983，2：25
〔5〕Lawson JW. Antiarrhythmic activity of some isoquinoline derivatives determined by a rapid screening procedure in the mouse. J.Pharmacol Exp. Ther 1968, 160:22
, 百拇医药
〔6〕Fagbemi O. Parratt JR.Calcium antagonists prevent early post-infarction ventricular fibrillation. Eur J.Pharmacol. 1981,75:179
〔7〕姚建安，张宝恒.槐胺抗心律失常作用机理.中国药理学报.1989,10：315
〔8〕袁韶华，张宝恒,吴凤简.缬草提取物(V3d)抗心律失常的实验研究.中药药理与临床.1989，5(6)：15
〔9〕张宝恒，张绍苁.钙拮抗剂的药理作用及临床应用.药学学报.1980，15：118, 百拇医药
单位：(贾健宁)广西中医学院(南宁 530001)；(张宝恒)北京医科大学药理系(北京 100083)
关键词：缬草提取物；心律失常；血管灌流
广西中医学院学报990119摘 要 缬草(Valeriana officinalis L.)提取物V3d按序贯法给小鼠iv.求得LD50为2950mg.kg-1，按改良寇氏法ip.求得LD50为4760mg.kg-1。以其LD50(iv.)的1/10～1/20，能明显对抗小鼠由iv.乙酰胆碱—氯化钙混合液诱发的房颤(P<0.01)，也能明显对抗大鼠由结扎左冠状动脉前降支诱发的早期缺血性心律失常(P<0.01)。LD50(iv.)的1/40能对抗氯仿诱发的小鼠心室纤颤(P<0.05)。在0.2～0.4mg时对由高K+诱发的犬耳壳及肾脏血管的收缩作用也有明显的对抗(P<0.05)，提示V3d抗心律失常的作用有可能与抑制高K+诱发钙通道的开放，进而起钙拮抗作用有关。
, 百拇医药
Effects of extract of Valeriana officinalis L. (V3d)
on cardiovascular system
Jia Jianning
Guangxi College of TCM, Nanning 530001,China
Dept. of Pharmacology, Beijing Medical University, Beijing 100083,China
Abstract V3d was isolated from the roots of Valeriana officinalis L. The LD50 of V3d with 2950±97mg.kg-1(iv.) and 4760±105mg.kg-1(ip.)in mice. Since V3d had the significant effects on different experimental models, such as auricular fibrillation induced by Ach-CaCl2 (iv.) in mice, ventricular fibrillation caused by chloroform (inhal.) in mice or arrhythmias induced by acute left auricular artery ligation in anaesthetized rats by pretreatment with V3d (150mg*kg-1), and had the antagonistic effects on vasoconstriction caused by high k+ in the isolated organs with dosage of 0.2～0.4mg, it seems that its most important pharmacological mechanism for anti-arrhythmias may be based on depressing of Ca2+ channel conductance opening by high k+ ,thus to acting primarily as calcium antagonist.
, 百拇医药
Key words Valeriana officinalis arrhythmia vascular perfusion
缬草(Valeriana officinalis L.)为败酱科植物，其药用部分为干燥的根及根茎。临床有镇静作用。近年来已证明缬草对心血管系统也有作用〔1〕，其氯仿或水提取物有抗心律失常效应〔2-4〕。为进一步阐明其作用机制，我们将缬草乙醇提取物进一步分离获得的V3d进行了下列实验研究。
1 材料
实验所用缬草分离物V3d由天津医药工业研究院自四川康定缬草中提得，为棕色粉末，易溶于水，用前以蒸馏水配制。V3d提取过程如图1所示。
, http://www.100md.com
图1 V3d提取过程简图
2 方法与结果
2.1 急性毒性
用25～30g昆明种小鼠，雌雄各半，按序贯法求得V3d iv.LD50为2950±97mg.kg-1;按寇氏法求得LD50(ip.)为4760±105mg.kg-1。
2.2 对氯仿诱发小鼠心室纤颤的影响
体重25～30g小鼠40只，随机分成4组，按Lawson法〔5〕略加改良分别iv.V3d,奎尼丁或等容量NS，5分钟后给小鼠吸入过量的氯仿，直到呼吸刚停止时立即作ECG或剖胸检查。结果表明，NS组全部发生室颤，V3d与奎尼丁显示了相似的降低室颤率之特性。见表1。
, 百拇医药
Tab.1 Effect of V3d on chloroform induced ventricular
fibrillation (VF) in mice Drug
mg.kg-1
n
Rates of VF
NS
10
100%
V3d
75
, 百拇医药
10
40%*
V3d
150
10
30%*
Quinidine
10
10
30%*
*P<0.05 vs NS
2.3 V3d对结扎大鼠冠脉诱发早期缺血性心律失常的影响〔6，7〕
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雄性大鼠40只，体重316.5±6.75g,随机分4组，戊巴比妥钠50mg.kg-1ip.麻醉，于结扎前5分钟分别舌iv.V3d,奎尼丁和NS，统计结扎后30分钟内失常开始时间、室性异搏(VP)数、室性心动过速(VT)及心室纤颤(VF)持续时间和失常总持续时间(见表2)。结果表明，V3d与奎尼丁相似，能明显减弱大鼠冠脉结扎后诱发的早期缺血性心律失常。
Tab.2 Effects of V3d on arrhythmias induced by coronary occlusion in rats
±SD,n=10 Drugmg.kg-1
, http://www.100md.com Onset of VP
(min)
Beats in 30
min of VP
(data×100)
Duration
VT(min)
VF(min)
Arrhythmias
in 30 min
(min)
NS
, http://www.100md.com
4.1±2.9
5.8±2.9
1.1±0.9
0.12±0.09
10±6
V3d
150
6.7±1.5*
0.5±0.3***
0.10±0.06**
0.01±0.05**
2.4±1.6**
, http://www.100md.com
V3d
300
9.0±2.0***
0.4±0.4***
0.04±0.04**
0***
2.2±1.0***
Quinidine
10
9.2±2.1***
0.6±0.5***
0.08±0.19**
, 百拇医药
0***
2.5±1.4**
*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001 vs NS
2.4 V3d对乙酰胆碱—氯化钙混合液诱发小鼠心房扑动或纤颤的影响〔7〕
小鼠40只，18～22g,雌雄兼用，随机分4组，戊巴比妥钠60mg.kg-1ip.麻醉，尾iv.V3d，奎尼丁或等容量NS 5分钟后再iv.乙酰胆碱-氯化钙混合液(Ach 25μg+CaCl2 6mg.ml-1，用前配制)每只鼠0.1ml,实验结果对照组10只小鼠全部产生心房扑动或心房纤颤，V3d与奎尼丁均显示了降低小鼠房颤率之特点，见表3。
, 百拇医药
Tab.3 Effect of V3d on Ach-CaCl2 induced auricular
fibrillation(AF) in mice Drug
mg.kg-1
n
Rates of AF
NS
10
100%
V3d
150
, 百拇医药
10
30%**
V3d
300
10
0%**
Quinidine
10
10
30%**
*P<0.05，**P<0.01 vs NS
2.5 V3d对狗离体器官高K+台氏液血管灌流的影响
, 百拇医药
按Langendorff法进行恒压(7～10kpa),恒温(32°±0.1℃)灌流，同时充以95%O2+5%CO2混合气。待标本流量恒定后，经灌流装置近器官处缓慢注入V3d药液(每次不超过0.2ml),记录给药前后流量的变化，统计30分钟内之结果(见表4)。
Tab.4 Effect of V3d on perfusion of isolated organs from
dogs
±SD(K+：49.4mmol.L-1)Leg
Kidney
, 百拇医药
Ear
0.2mg(n=5)
0.4mg(n=4)
0.4mg(n=5)
0.2mg(n=5)
0.4mg(n=8)
0.6mg(n=9)
normal:(ml)
3.28±1.14
2.58±1.36
4.15±2.29
1.14±0.33
, http://www.100md.com
0.65±0.31
0.93±0.62
change:(ml)
lmin
0.24±0.38
0.47±0.69
1.64±0.94*
0.26±0.19*
0.26±0.21**
0.10±0.17
3min
0.18±0.33
, 百拇医药
0.85±0.55
1.31±0.69*
0.30±0.20*
0.38±0.19***
0.37±0.21***
5min
-0.14±0.37
0.70±0.55
0.84±0.67*
0.28±0.16*
0.41±0.18***
, 百拇医药 0.38±0.22***
7min
-0.60±0.49
0.34±0.15*
0.34±0.78
0.29±0.16*
0.32±0.19**
0.33±0.23**
10min
-0.94±1.02
0.01±0.23
0.23±0.71
, 百拇医药
0.29±0.16*
0.27±0.24*
0.28±0.17**
12min
-0.68±0.41
-0.13±0.22
0.11±0.70
.26±0.13*
0.26±0.28*
0.21±0.13**
15min
-0.96±0.89
, 百拇医药
-0.13±0.30
-0.04±0.57
0.22±0.06**
0.23±0.25*
0.19±0.13**
20min
-0.96±0.89
-0.48±0.41
-0.14±0.48
0.10±0.10
0.19±0.27
, 百拇医药 0.13±0.21
25min
-0.92±0.88
-0.53±0.35
-0.32±0.61
0.05±0.07
0.18±0.25
0.14±0.22
30min
-0.92±0.88
-0.61±0.54
-0.42±0.72
, 百拇医药
0.05±0.07
0.16±0.26
0.12±0.26
*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001 vs normal
实验表明，在正常台氏液灌流时，给药前后流量无明显变化；当换用高K+(K+：49.4mmol.L-1)台氏液灌流时，V3d 0.2-0.4mg即可对皮肢血管(犬耳壳)与内脏血管(肾脏)有明显的扩张作用(P<0.05),但对肌肉血管(后肢)则无明显影响。
3 讨论
在以往的研究中，发现V3d有抑制心肌自律性的作用，对异丙肾上腺素诱发的异位自律性的抑制更为明显，在大鼠ECG的实验中证明V3d有负性传导作用〔8〕，提示V3d对实验性诱发的心律失常折返运动有可能起对抗作用。本文的实验研究通过不同的心律失常模型证明了这一点。进一步的实验又观察到V3d对由高K+诱发的犬耳壳及肾脏血管收缩有明显的对抗作用，表明V3d抗心律失常的作用机制有可能与抑制高K+诱发的钙通道开放，进而起钙拮抗〔9〕有关，值得进一步研究。
, 百拇医药
致谢：本实验经费少部分由广西中医学院药理教研室提供及部分实验工作曾得到北京医科大学86级毕业实习生孙晖同志的协助，在此一并表示感谢。
参考文献
〔1〕江苏新医学院编.中药大辞典(下册).上海人民出版社，1977
〔2〕山西中药研究所资料室.抗心律失常的中草药——缬草(甘松).新中医.1979，1：46
〔3〕张宝恒，高和平，王彤.缬草乙醇提取物(VES)对心血管的作用.药学学报.1982，17：382
〔4〕张宝恒，齐治，沈莉纳.几种缬草提取物对小白鼠心肌摄取86Rb的影响中草药.1983，2：25
〔5〕Lawson JW. Antiarrhythmic activity of some isoquinoline derivatives determined by a rapid screening procedure in the mouse. J.Pharmacol Exp. Ther 1968, 160:22
, 百拇医药
〔6〕Fagbemi O. Parratt JR.Calcium antagonists prevent early post-infarction ventricular fibrillation. Eur J.Pharmacol. 1981,75:179
〔7〕姚建安，张宝恒.槐胺抗心律失常作用机理.中国药理学报.1989,10：315
〔8〕袁韶华，张宝恒,吴凤简.缬草提取物(V3d)抗心律失常的实验研究.中药药理与临床.1989，5(6)：15
〔9〕张宝恒，张绍苁.钙拮抗剂的药理作用及临床应用.药学学报.1980，15：118, 百拇医药