激素补充疗法防治绝经后骨质疏松的进展
作者：林守清
单位：中国医学科学院北京协和医院妇产科(100730)
关键词：
激素补充疗法防治绝经后骨质疏松的进展
妇女激素补充疗法(hormone replacement therapy，HRT)是以补充雌激素为中心，以解决与雌激素不足有关的健康问题为目的的一种治疗方法，绝经后骨质疏松(postmenopausal osteoporosis，PMO)是绝经-雌激素不足而引起的一个远期严重的临床后果。认识和设法防治绝经后骨质疏松正是推动HRT发展的一个动力。
1 激素补充疗法防治PMO的兴起与发展
早在本世纪30～40年代，已有人指出妇女骨质疏松症与绝经后雌激素不足有关，提出雌激素可以预防这种骨质疏松。到60年代，由Robert Wi1son倡导补充雌激素正式成为一种治疗方法，在临床广泛用于解决绝经后出现的问题，首先是预防绝经后骨质疏松。从那时到现在30余年中，围绕着提高治疗的有效性和安全性，该疗法在药物种类、剂量、用药途径、用药模式、与孕激素配伍、合并用药、监测措施等方面有了很大的发展。其防治骨质疏松的有效性已毫无疑问。及时使用HRT可以预防绝经后有关的骨快速丢失。长期使用HRT5～10年以上，发生骨质疏松性骨折的危险性可降低20%～60%，椎骨畸形发病率可降低90%。其安全性也得到了明显提高。此外，HRT在保护骨的同时，改善机体全身机能，提高绝经后生活质量，是现有的其他防治骨质疏松措施所无法相比的。因此国际上普遍接受HRT作为防治PMO的首选疗法。
, 百拇医药
HRT的发展及我们对它的认识到目前为止大体可分为3个阶段：
1.1 雌激素补充疗法
只给予雌激素即雌激素补充治疗(estrogen rep1acement therapy，ERT)可以说HRT首先是从ERT开始。雌激素保护骨的作用主要体现在抑制骨吸收，再建立平衡的骨代谢，防止骨的加速丢失，从而保持骨量。
1.2 联合使用雌激素与孕激素
60年代末的流行病学研究发现，妇女长期单用大剂量ERT导致子宫内膜癌发生率明显增加。这些研究给雌激素致癌提供了明显的证据。虽说这种癌一般恶性程度低，易早期发现，手术治疗预后好，但对妇女仍是很大威胁，以致于应用HRT的妇女明显减少。70年代初明确提出，对有子宫的妇女补充雌激素的同时应该加用足量孕激素，预防单一雌激素对于宫内膜的致癌作用。十年后的研究表明加用足量的孕激素后，子宫内膜癌的发生率与不用雌激素的对照组相似，从而缓解了对RHT致子宫内膜癌的恐惧。此后，接受HRT的妇女又逐年上升，西方发达国家如丹麦绝经后妇女使用HRT的比例高达20～50%。联合使用雌激素与孕激素使HRT发展到了一个新的阶段。对于骨的作用，研究提示孕激素也能减少骨转换，与雌激素合用可能增强对骨的保护。近年来认识到雄激素对骨也有明确的保护作用，可以促进骨形成，增加骨量。为此给HRT又增加了新内容：联合使用雌激素与雄激素，或者联合使用雌激素、孕激素与雄激素。
, 百拇医药
1.3 组织特异性HRT
组织特异性HRT对HRT，妇女除顾虑子宫内膜癌外，还担心患乳腺癌。HRT存在已经50年，但与乳腺癌的关系尚未能明确。总的评价，使用HRT10年以上某些妇女发生乳腺癌的危险性可能稍有增高。近来的研究表明，HRT可能有降低发生结肠癌的危险。尽管HRT有降低癌危险的一面，但是对性激素致癌的担忧往往占上风，使妇女不能及时接受或坚持HRT，因而影响她们充分得到性激素治疗的好处。为免除对HRT致癌的忧虑，充分享用HRT的益处，而产生发展组织特异性HRT的设想。
80年代末期上市的一种新药，tibolone (livial, 利维爱)，具有保护骨的雌激素活性作用，但是不刺激子宫内膜增生。从概念上说，利维爱是第一个有雌激素活性的组织特异性的甾体激素。据研究该药在治疗更年期综合征和防治绝经后骨质疏松时不需加用孕激素，也不会增加引起子宫内膜癌的危险性。研究者希望组织特异性的HRT应该是选择性地作用于骨和心血管，既能防治绝经后骨质疏松和保护心血管，又不会增加子宫内膜癌和乳腺癌发生的危险性。目前正在临床研究中的raloxifene最有发展前途，可能成为该类药的第一代。
, http://www.100md.com
其他进展，如已发展的天然雌激素的多种制剂，多种用药途径；在监测措施中，有经阴道超声检测子宫内膜等；个体化治疗；与其他防治骨质疏松的措施及药物合并应用。
近十年来，国内开展了并认识到HRT防治PMO的重要，但在应用中仍有顾虑也存在滥用或使用不恰当的等问题，需要在医疗实践中提高认识，正确使用HRT, 安全有效地防治PMO。
2 HRT在防治骨质疏松中的应用
激素补充疗法的原则是进行生理性补充，使绝经后妇女保持健康的生理状况,在选择药物、用药方式、时间等均要遵循这个原则。
2.1 药物
雌激素制剂有天然与合成两大类。防治骨质疏松，需长期用药，以选择天然雌激素为宜。
2.2 给药途径
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有口服、经皮肤、皮下埋植、经阴道或肌肉注射。口服以片剂为主；经皮肤剂型有贴剂、膏剂；经阴道有栓型环，膏型；经宫内有环型；肌注是油剂型; 可根据个体的习惯及身体状况选用。口服最简便，后几种无肝首过效应，肝功能轻度不正常者也可以应用。
2.3 用药方式
①单用雌激素：适用于不需保护子宫内膜的妇女，如已切除子宫者；②合用雌、孕激素：适用于有完整子宫的妇女。又分周期用、联合连续用两种。周期用药：在服用雌激素的基础上，周期性地加用孕激素10～14天，停孕激素后可能有月经样出血。联合连续用药：连续并同时使用雌、孕激素，可避免周期性出血，但在用药早期仍有阴道出血的问题。此法简便，易为各阶层多数妇女所接受；③合用雌、雄激素：适用不需保护子宫内膜的妇女，如人工绝经者；④合用雌、孕、雄激素：也适用于有完整子宫的妇女，并存在需要加用雄激素的临床情况。
2.4 药物剂量
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使用维持血中雌二醇浓度在60pg/ml左右，或相当的雌激素活性的剂量。
2.5 用药对象
基础骨量低或(和)骨丢失速度快的妇女。
2.6 用药开始的时间
对绝经后任何年龄妇女，激素补充疗法均有抑制骨进一步丢失的疗效，因此适用于绝经后任何年龄段。但是，存在骨质疏松危险的因素的妇女，发生骨质疏松可能性大，应争取在绝经早期即开始用。这些危险因素有：基础骨量低；骨代谢生化指标预示骨丢失快；身材细小(体重过低)；长期慢性消耗性疾病；月经初潮晚；绝经过早；长期活动过少；嗜好烟酒、咖啡因等不良生活习惯；长期服用糖皮质激素、抗酸药等以及存在骨质疏松家族史等。
2.7 用药期限
用于预防骨质疏松，需长期使用。一般应坚持5～10年以上。若随诊中不存在继续激素补充治疗的禁忌证，又有必要性，可以使用至生命终止。
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2.8 孕激素的选择
绝大多数妇女(有子宫)，需加用孕激素；切除子宫的妇女在某些情况下，如因子宫内膜异位症切除子宫，也应考虑加用孕激素。但是孕激素可能妨碍雌激素对心血管的保护作用，因此应选用适当类型及适当剂量。当前应用较多的是醋甲孕酮(商品名安宫黄体酮)。
2.9 适应证
①要求治疗绝经症状；②有防治骨质疏松的必要；③有预防缺血性心脏病发生及再次发作的必要。
2.10 禁忌证
①原因不明的阴道出血；②存在有可能与雌激素有关的肿瘤；③存在有活动性血栓形成疾病或过去的血栓形成病与雌激素有关；④严重的肝、肾疾病及肝、肾功能障碍；⑤存在可能与雌激素有关的疾病如血卟琳病。
2.11 民族特殊性
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中华民族妇女对性激素的药物代谢与西方妇女不同。协和医院妇科、内分泌科与放射科的研究表明，中国妇女松质骨峰骨量比西方妇女稍高，绝经早期约10年内，松质骨丢失率比西方妇女明显。临床治疗显示用西方妇女常用雌激素量的1/2 ～ 1/4可以减少骨钙流失，保持骨量。说明中华民族妇女可能对雌激素较西方妇女敏感，在使用药物时，应想到中华民族的特殊性，不能照搬说明书上的剂量及用法，用于所有的妇女。
2.12 个体差异性
可以使用激素治疗的妇女，应注意其个体特殊性，如某人服用的药物、方式或剂量等并不一定适合于其他人。其个体差异性表现在：①雌激素缺乏的程度；②存在健康问题的严重性；③对性激素的反应性，包括对相同的药物的反应性；④对性激素的药物代谢。长期使用中，药物代谢方面轻微的差别可导致临床结果的明显不同。需根据治疗前的情况、治疗中的变化采用个体化的处理。
HRT给人类带来的好处激发了科学家极大的兴趣，愈来愈深入、广泛的研究透过表面现象，接近性激素生理及病理的本质。各种性激素作用的复杂性正逐步被了解。我们治疗的对象个体差异大，要求解决的问题也不同，因此对性激素疗法不宜简单行事，实施HRT前，应了解性激素药的药理，针对个体，权衡利弊，尊重就诊者的意愿，采用个体化治疗，才能在安全的前提下得到防治绝经后骨质疏松的最大效果。, http://www.100md.com
单位：中国医学科学院北京协和医院妇产科(100730)
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激素补充疗法防治绝经后骨质疏松的进展
妇女激素补充疗法(hormone replacement therapy，HRT)是以补充雌激素为中心，以解决与雌激素不足有关的健康问题为目的的一种治疗方法，绝经后骨质疏松(postmenopausal osteoporosis，PMO)是绝经-雌激素不足而引起的一个远期严重的临床后果。认识和设法防治绝经后骨质疏松正是推动HRT发展的一个动力。
1 激素补充疗法防治PMO的兴起与发展
早在本世纪30～40年代，已有人指出妇女骨质疏松症与绝经后雌激素不足有关，提出雌激素可以预防这种骨质疏松。到60年代，由Robert Wi1son倡导补充雌激素正式成为一种治疗方法，在临床广泛用于解决绝经后出现的问题，首先是预防绝经后骨质疏松。从那时到现在30余年中，围绕着提高治疗的有效性和安全性，该疗法在药物种类、剂量、用药途径、用药模式、与孕激素配伍、合并用药、监测措施等方面有了很大的发展。其防治骨质疏松的有效性已毫无疑问。及时使用HRT可以预防绝经后有关的骨快速丢失。长期使用HRT5～10年以上，发生骨质疏松性骨折的危险性可降低20%～60%，椎骨畸形发病率可降低90%。其安全性也得到了明显提高。此外，HRT在保护骨的同时，改善机体全身机能，提高绝经后生活质量，是现有的其他防治骨质疏松措施所无法相比的。因此国际上普遍接受HRT作为防治PMO的首选疗法。
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HRT的发展及我们对它的认识到目前为止大体可分为3个阶段：
1.1 雌激素补充疗法
只给予雌激素即雌激素补充治疗(estrogen rep1acement therapy，ERT)可以说HRT首先是从ERT开始。雌激素保护骨的作用主要体现在抑制骨吸收，再建立平衡的骨代谢，防止骨的加速丢失，从而保持骨量。
1.2 联合使用雌激素与孕激素
60年代末的流行病学研究发现，妇女长期单用大剂量ERT导致子宫内膜癌发生率明显增加。这些研究给雌激素致癌提供了明显的证据。虽说这种癌一般恶性程度低，易早期发现，手术治疗预后好，但对妇女仍是很大威胁，以致于应用HRT的妇女明显减少。70年代初明确提出，对有子宫的妇女补充雌激素的同时应该加用足量孕激素，预防单一雌激素对于宫内膜的致癌作用。十年后的研究表明加用足量的孕激素后，子宫内膜癌的发生率与不用雌激素的对照组相似，从而缓解了对RHT致子宫内膜癌的恐惧。此后，接受HRT的妇女又逐年上升，西方发达国家如丹麦绝经后妇女使用HRT的比例高达20～50%。联合使用雌激素与孕激素使HRT发展到了一个新的阶段。对于骨的作用，研究提示孕激素也能减少骨转换，与雌激素合用可能增强对骨的保护。近年来认识到雄激素对骨也有明确的保护作用，可以促进骨形成，增加骨量。为此给HRT又增加了新内容：联合使用雌激素与雄激素，或者联合使用雌激素、孕激素与雄激素。
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1.3 组织特异性HRT
组织特异性HRT对HRT，妇女除顾虑子宫内膜癌外，还担心患乳腺癌。HRT存在已经50年，但与乳腺癌的关系尚未能明确。总的评价，使用HRT10年以上某些妇女发生乳腺癌的危险性可能稍有增高。近来的研究表明，HRT可能有降低发生结肠癌的危险。尽管HRT有降低癌危险的一面，但是对性激素致癌的担忧往往占上风，使妇女不能及时接受或坚持HRT，因而影响她们充分得到性激素治疗的好处。为免除对HRT致癌的忧虑，充分享用HRT的益处，而产生发展组织特异性HRT的设想。
80年代末期上市的一种新药，tibolone (livial, 利维爱)，具有保护骨的雌激素活性作用，但是不刺激子宫内膜增生。从概念上说，利维爱是第一个有雌激素活性的组织特异性的甾体激素。据研究该药在治疗更年期综合征和防治绝经后骨质疏松时不需加用孕激素，也不会增加引起子宫内膜癌的危险性。研究者希望组织特异性的HRT应该是选择性地作用于骨和心血管，既能防治绝经后骨质疏松和保护心血管，又不会增加子宫内膜癌和乳腺癌发生的危险性。目前正在临床研究中的raloxifene最有发展前途，可能成为该类药的第一代。
, http://www.100md.com
其他进展，如已发展的天然雌激素的多种制剂，多种用药途径；在监测措施中，有经阴道超声检测子宫内膜等；个体化治疗；与其他防治骨质疏松的措施及药物合并应用。
近十年来，国内开展了并认识到HRT防治PMO的重要，但在应用中仍有顾虑也存在滥用或使用不恰当的等问题，需要在医疗实践中提高认识，正确使用HRT, 安全有效地防治PMO。
2 HRT在防治骨质疏松中的应用
激素补充疗法的原则是进行生理性补充，使绝经后妇女保持健康的生理状况,在选择药物、用药方式、时间等均要遵循这个原则。
2.1 药物
雌激素制剂有天然与合成两大类。防治骨质疏松，需长期用药，以选择天然雌激素为宜。
2.2 给药途径
, 百拇医药
有口服、经皮肤、皮下埋植、经阴道或肌肉注射。口服以片剂为主；经皮肤剂型有贴剂、膏剂；经阴道有栓型环，膏型；经宫内有环型；肌注是油剂型; 可根据个体的习惯及身体状况选用。口服最简便，后几种无肝首过效应，肝功能轻度不正常者也可以应用。
2.3 用药方式
①单用雌激素：适用于不需保护子宫内膜的妇女，如已切除子宫者；②合用雌、孕激素：适用于有完整子宫的妇女。又分周期用、联合连续用两种。周期用药：在服用雌激素的基础上，周期性地加用孕激素10～14天，停孕激素后可能有月经样出血。联合连续用药：连续并同时使用雌、孕激素，可避免周期性出血，但在用药早期仍有阴道出血的问题。此法简便，易为各阶层多数妇女所接受；③合用雌、雄激素：适用不需保护子宫内膜的妇女，如人工绝经者；④合用雌、孕、雄激素：也适用于有完整子宫的妇女，并存在需要加用雄激素的临床情况。
2.4 药物剂量
, 百拇医药
使用维持血中雌二醇浓度在60pg/ml左右，或相当的雌激素活性的剂量。
2.5 用药对象
基础骨量低或(和)骨丢失速度快的妇女。
2.6 用药开始的时间
对绝经后任何年龄妇女，激素补充疗法均有抑制骨进一步丢失的疗效，因此适用于绝经后任何年龄段。但是，存在骨质疏松危险的因素的妇女，发生骨质疏松可能性大，应争取在绝经早期即开始用。这些危险因素有：基础骨量低；骨代谢生化指标预示骨丢失快；身材细小(体重过低)；长期慢性消耗性疾病；月经初潮晚；绝经过早；长期活动过少；嗜好烟酒、咖啡因等不良生活习惯；长期服用糖皮质激素、抗酸药等以及存在骨质疏松家族史等。
2.7 用药期限
用于预防骨质疏松，需长期使用。一般应坚持5～10年以上。若随诊中不存在继续激素补充治疗的禁忌证，又有必要性，可以使用至生命终止。
, http://www.100md.com
2.8 孕激素的选择
绝大多数妇女(有子宫)，需加用孕激素；切除子宫的妇女在某些情况下，如因子宫内膜异位症切除子宫，也应考虑加用孕激素。但是孕激素可能妨碍雌激素对心血管的保护作用，因此应选用适当类型及适当剂量。当前应用较多的是醋甲孕酮(商品名安宫黄体酮)。
2.9 适应证
①要求治疗绝经症状；②有防治骨质疏松的必要；③有预防缺血性心脏病发生及再次发作的必要。
2.10 禁忌证
①原因不明的阴道出血；②存在有可能与雌激素有关的肿瘤；③存在有活动性血栓形成疾病或过去的血栓形成病与雌激素有关；④严重的肝、肾疾病及肝、肾功能障碍；⑤存在可能与雌激素有关的疾病如血卟琳病。
2.11 民族特殊性
, http://www.100md.com
中华民族妇女对性激素的药物代谢与西方妇女不同。协和医院妇科、内分泌科与放射科的研究表明，中国妇女松质骨峰骨量比西方妇女稍高，绝经早期约10年内，松质骨丢失率比西方妇女明显。临床治疗显示用西方妇女常用雌激素量的1/2 ～ 1/4可以减少骨钙流失，保持骨量。说明中华民族妇女可能对雌激素较西方妇女敏感，在使用药物时，应想到中华民族的特殊性，不能照搬说明书上的剂量及用法，用于所有的妇女。
2.12 个体差异性
可以使用激素治疗的妇女，应注意其个体特殊性，如某人服用的药物、方式或剂量等并不一定适合于其他人。其个体差异性表现在：①雌激素缺乏的程度；②存在健康问题的严重性；③对性激素的反应性，包括对相同的药物的反应性；④对性激素的药物代谢。长期使用中，药物代谢方面轻微的差别可导致临床结果的明显不同。需根据治疗前的情况、治疗中的变化采用个体化的处理。
HRT给人类带来的好处激发了科学家极大的兴趣，愈来愈深入、广泛的研究透过表面现象，接近性激素生理及病理的本质。各种性激素作用的复杂性正逐步被了解。我们治疗的对象个体差异大，要求解决的问题也不同，因此对性激素疗法不宜简单行事，实施HRT前，应了解性激素药的药理，针对个体，权衡利弊，尊重就诊者的意愿，采用个体化治疗，才能在安全的前提下得到防治绝经后骨质疏松的最大效果。, http://www.100md.com