抑癌基因P16、P21与恶性肿瘤
作者：何晓松
单位：(何晓松)广西桂林医学院附属医院耳鼻喉科 广西桂林市 541001 (黄光武)广西医科大学第一附属医院
关键词：
华夏医学990292 真核细胞在周而复始的细胞周期中完成其增殖分化功能,细胞周期进程受一系列细胞周期素依赖性蛋白激酶(Cyclin-dependent Kinases,CDK)复合物的有序形成、激活和灭活所控制。目前的研究表明,参与细胞周期调控的分子有:细胞周期蛋白(Cyclin),CDK，磷酸化酶以及细胞周期蛋白依赖性激酶抑制蛋白(Cyclin-dependent kinase inhibitor,CKI)。其中CKI通过竞争Cyclin,与CDK或Cyclin-cdk复合物结合,抑制CDK的活性,阻止细胞增殖、分化。一些CKI的缺失或突变是许多肿瘤发生的重要原因。P16、P21基因为CKI重要成员,在细胞周期调控中所起的作用引起广泛的关注。现就P16、P21基因与恶性肿瘤的关系作一综述。
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1 P16基因
P16基因位于人第9号染色体短臂(9P21-2)上,由三个外显子和两个内含子组成,其编码CDK4抑制蛋白,分子量约为16KD,可与CDK以1∶1比例结合成二聚体,P16与CDK4结合后,Cyclin D-CDK复合物的催化作用明显下降[1]。研究表明[2,3],细胞周期受控于周期蛋白和抑制蛋白的动态平衡的调节而完成,细胞周期失调是癌变的主要原因,周期蛋白有多种,其中Cyclin D对细胞增殖具有最重要意义,Cyclin D与CDK4结合,催化Rb(视网膜母细胞癌基因)蛋白的磷酸化而失去活性,转录子E2F等蛋白摆脱Rb蛋白的束缚而活化,使细胞由G1期→S期,开始DNA增殖。P16为CDK4的抑制蛋白和cyclin D竞争与CDK4结合,使Rb蛋白不被磷酸化,阻止细胞尤其是带有损伤DNA的细胞进入S期,从而控制细胞增殖。
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P16基因的发现最初是基于人类多种肿瘤中存在染色体9P21-2异常,且主要为缺失异常,提示该区存在肿瘤抑制基因。Kamb等[4]在黑色素瘤细胞株中检测并鉴定出P16基因定位于该区，随后在体外培养的290多个不同的人肿瘤细胞株中检测到约50%的肿瘤细胞存在P16缺失，25%的肿瘤细胞存在肿瘤P16突变,总突变率为75%,明显高于抑癌基因P53在肿瘤中的突变率,故又称P16为“多发性肿瘤抑制因子1”(multiple tumor suppress1,MTS1)。
自Kamb等首次报道后,相继又有诸多研究支持P16基因作为多肿瘤抑制基因这一论断。Riet等[5]对头颈部进展鳞癌进行PCR分析,发现71%的早期癌肿中的9P21-2杂合缺失,同时发现P53仅20%突变;在晚期癌肿中72%有9P21-2杂合缺失,而同期P53仅43%突变。提示在9P的改变早于P53的改变,而且敏感度更高,这可对头颈肿瘤的早期诊断和预后判断提供帮助。Reed等[6]用免疫组化及Southern blot分析了29例原发性头颈部鳞癌组织,有83%存在着P16基因的缺失,提出P16失活在头颈部鳞癌是频繁事件。Gonzalez等[7]用PCR-单链构像多态性法(single strand conformation polymorphism,SSCP)分析原发性头颈部鳞癌,发现有20%存在P16纯合缺失,20%存在P16甲基化,没有点突变,提出纯合缺失或甲基化为P16基因在头颈部鳞癌中主要失活形式。汪铮等[8]用免疫组化、原位杂交法对43例口腔鳞癌P16基因的表达进行分析,结果35%P16基因改变,认为P16基因的改变可能是肿瘤发生的晚发事件,与肿瘤的发生部位、浸润、转移、分级无关。
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但Berns等[9]报道人原发性乳腺癌中P16基因改变不常见。Cairns等[10]检测75例原发性肿瘤标本,仅发现2例多态性改变和2例突变,对P16是否就是多肿瘤抑制基因提出了疑问。Arap等[11]将P16基因转导到有P16基因缺失的神经胶质瘤细胞系中,瘤细胞出现生长抑制。Washini等[12]报道非小细胞性肺癌P16的突变率较高。这些研究仍然支持P16为重要抑癌基因。
2 P21基因
P21基因又称CIP1、WAF1或SDI1基因,位于6P21-2,编码由164个氨基酸残基组成的蛋白质,分子量为21KD简称P21[13～15]。P21蛋白有C端和N端,C端抑制DNA复制必需因子-增殖细胞核抗原(proliferating-cell nuclear antigen,PCNA),N端抑制Cyclin-cdk,并且N端Cyclin-cdk2抑制区也抑制细胞生长[16]。P21蛋白可通过与这些众多的CDK及Cyclin-CDK复合物结合并抑制它们的活性,从而使得增殖细胞在G1向S期过渡受阻,以便修复受损的DNA或最终导致细胞的凋亡[13]。当DNA损伤发生在S期时,P21可通过与PCNA相互作用抑制DNA酶δ的激活,直接抑制受损DNA的复制[17]。诱导P21有两条途径:一是由DNA损伤激活的依赖P53的途径;二是当细胞进入G1期时由促细胞分裂激活的不依赖于P53的途径[18]。
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P21在人的肿瘤细胞表达为可抑制肿瘤细胞的生长,一旦P21丧失,导致正常的周期控制能力丧失[13];在有P53基因突变或缺失的细胞,P21产生减少或缺乏,不能通过调节CDK复合物活性与PCNA的DNA复制功能来协调DNA复制与细胞周期进程,或者产生异常的DNA复制,从而导致基因组不稳定[17],均可导致细胞癌变。Shiohara等[19]研究发现在结肠癌、肾细胞癌、卵巢癌等都有P21染色体区域的缺失,说明P21的缺失与肿瘤的发生有关。邬淑杭等[20]用免疫组化SP法研究80例胃癌,结果P21表达的阳性率为37.5%,P16表达的阳性率为31.3%,认为P21及P16表达的减低可能与胃癌的发生密切相关。Mobley等[21]将P16基因及P21基因以腺病毒为载体转导到头颈部鳞癌癌株中,结果P16、P21或两者转导的癌株细胞均出现生长抑制,但P21基因和P16基因联合转导,与P16基因单独转导出现的癌细胞生长抑制无统计学意义,认为P16和P21作为细胞周期的调节剂均有抑制头颈部鳞癌细胞生长的功能;联合运用时,它们则没有增强及协同的作用。
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大多数肿瘤组织中未发现P21突变[13]。在其第31密码子处有基因多态性[22]。仅有一例报道Burkitt's淋巴瘤细胞中P21第63个密码子有点突变,将此突变型P21基因转染多株瘤细胞,其克隆形成抑制效率较野生型低3～5倍[22]。
野生型P53可诱导P21产生,突变型P53无此作用,杨卫平等[23]用PCR-SSCP方法检测21例鼻腔鼻窦恶性肿瘤P53基因,其突变为14例,突变率为67%。结合临床,其突变率有随临床分期的增加、肿瘤分化程度的降低及淋巴结转移而呈升高趋势。Clayman等[24]将野生型P53及WAF1/CIP1(P21)以腺病毒为载体转导头颈部鳞癌细胞株,结果转导野性型P53的癌细胞株可诱导产生P21,并出现癌细胞生长抑制,而直接导入P21基因的癌细胞株未出现癌细胞生长抑制。
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以上研究表明P16、P21基因均为抑癌基因,广泛调节细胞周期,当其失活后丧失抑癌作用,致正常细胞癌变,与恶性肿瘤的发生发展关系密切。
3 展望
恶性肿瘤的发生发展过程极其复杂,涉及内外因素众多,生物学行为多样且难于预料，而当今从细胞周期的角度来考虑肿瘤的发生机理对大多数肿瘤具有普遍意义。P16、P21基因的生化功能及表达方式表明了它们在细胞生长中起关键的调控作用。P16基因在较多的癌症中均有失活现象,且P16基因仅抑制CDK4、作用专一,P16的cDNA小，便于基因重组和导入。P21基因是P53的作用靶子，DNA损伤引起的细胞生长抑制，是通过P53基因介导的P21基因表达来实现的。但P21的表达也可能不依赖P53的诱导而在肿瘤中作为一个独立的指标出现。随着对P16、P21基因不断深入地研究,可能被用于肿瘤的诊断、预后评估、基因治疗和基因工程上。
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参考文献
1 Serrano M,Gregory J,Beach HD.A new regulatory motifin cell cycle control causing specific inhibition of cyclin D/CDK4.Nature,1993,366:704
2 Marx J.How cells cycle toward cancer.Science,1994,263:319
3 Marx J.A challenge to P16 gene as a major tumor suppressor.Science,1994,264:344
4 Kamb A,Gruis NA,Weaver-Fildhaus J,et al.A cell cycle regulator potentially involved in genesis of many tumor types.Science,1994,264:436
, 百拇医药
5 Riet PCDK,Nanroz H,Hruban RH,et al.Frequent loss of
chromosome 9P21～22 early in head neek cancer progression.Cancer Res,1994,54:1156
6 Reed AL,Califano J,Caims P,et al.High frequency of P16 (CDK N2/INK4A) inactivation in head and neck squamous cell carcinoma.Cancer Res,1996,56:3630
7 Gonzalez MV,Pello MF,Lopez-larrea C,et al.Deletion and methylation of the tumor suppressor geme P16/CDKN2 in primary head and neck squamous cell carcinoma.J-clin-pathol,1997,201(6):509
, http://www.100md.com
8 汪锋,陈玉英,李慧,等.口腔鳞癌P16/MTS1免疫组化和原位杂交检测.上海第二医科大学学报,1998,2:106
9 Berns EMJJ,Klijn JGM,Smid M,et al.Infrequent CDKN2(MTS1/P16) gene alterations in human primary breast cancer.Br J cancer,1995,72:964
10 Cairns P,Mao L,Merlo A,et al. Retes of P16 (MTS1) mutations in primary tumors with 9P loss.Science,1994,265:415
11 Arap W,Nishikawa R,Furnari FB,et al.Replacement of the P16/CDKN2 gene suppresses human glioma cell growth.Cancer Res,1995,55:1351
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12 Washini O,Nagatake M,Osada H,et al.In Vivo occurrence of P16 (MTS1) and P15 (MTS2) alterations preferentially in non-small cell lung cancers.Cancer Res,1995,55:514
13 Harper JW,Guy R,Adami,et al.The P21 cdk-intercting protein is cip1 a potent inhibitor of G1 cyclin-dependent kinases.Cell,1993,75:805
14 EL-deiry WS,Tokino T,Velculescu VE,et al.WAF1 a potential mediator of P53 tumor suppression.Cell,1993,75:817
, 百拇医药
15 Noda A,Ning Y,Venable SF,et al.Cloning of senescent cell-derived inhibitors of DNA synthesis using an expression screen.Exp cell Res,1994,211:90
16 Chen JJ.Jakson PK,Kirschner M,et al.Separate domains of P21 involved in the inhibition of cdk kinase and PCNA.Nature,1995,374:386
17 Waga S,Hannon Gj,Beach D, et al.The P21 inhibitor of cyclin-dependent kinases controls DNA replication by interaction with PCNA.Nature,1994,369:574
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18 Dulic V,Kaufmann WK,Wilson ST,et al.P53-Dependent inhibitor of cyclin-dependent kinase activities in human fibroblasts during radiation-induced G1 arrest.Cell,1994,76:1013
19 Shiohara BM,Ei-Deirg WS,Wada M,et al.Absence of WAF1 mutations in a variety of human malignancies.Blood,1994,84:3781
20 邬淑杭,隋延仿,金伟,等.抑癌基因P16和P21在胃癌组织的不同表达.新消化病学杂志,1997,8:539
21 Mobley SR,Lin TJ,Hudson JM, et al.In vitro growth
, http://www.100md.com
suppression by adenoviral transduction of P21 and P16 in squamous cell carcinoma of the head and neck:a research nodel for combination gene therapy.Arch-Otolaryngol-Head-Neck-Surg,1998,124(1):88
22 Bhatia K,Fan S,Spangler G,et al.A mutant P21 cyclin-dependent kinase inhibitor isolated a burkitt's Lymphoma.Cancer Res,1995,55:1431
23 杨卫平,郭维,姜泗长,等.鼻腔鼻窦恶性肿瘤P53基因突变的检测及临床意义.临床耳鼻咽喉科杂志,1997,5:203
24 Clayman GL,Liu TJ,Overholt SM,et al.Gene therapy for head and neck cancer,comparing the tumor suppressor gene P53 and a cell cycle regulator WAF1/CIP1(P21).Arch-Otolaryngol-Head-Neck-Surg,1996,122(5):489
收稿 1998-10-10, 百拇医药
单位：(何晓松)广西桂林医学院附属医院耳鼻喉科 广西桂林市 541001 (黄光武)广西医科大学第一附属医院
关键词：
华夏医学990292 真核细胞在周而复始的细胞周期中完成其增殖分化功能,细胞周期进程受一系列细胞周期素依赖性蛋白激酶(Cyclin-dependent Kinases,CDK)复合物的有序形成、激活和灭活所控制。目前的研究表明,参与细胞周期调控的分子有:细胞周期蛋白(Cyclin),CDK，磷酸化酶以及细胞周期蛋白依赖性激酶抑制蛋白(Cyclin-dependent kinase inhibitor,CKI)。其中CKI通过竞争Cyclin,与CDK或Cyclin-cdk复合物结合,抑制CDK的活性,阻止细胞增殖、分化。一些CKI的缺失或突变是许多肿瘤发生的重要原因。P16、P21基因为CKI重要成员,在细胞周期调控中所起的作用引起广泛的关注。现就P16、P21基因与恶性肿瘤的关系作一综述。
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1 P16基因
P16基因位于人第9号染色体短臂(9P21-2)上,由三个外显子和两个内含子组成,其编码CDK4抑制蛋白,分子量约为16KD,可与CDK以1∶1比例结合成二聚体,P16与CDK4结合后,Cyclin D-CDK复合物的催化作用明显下降[1]。研究表明[2,3],细胞周期受控于周期蛋白和抑制蛋白的动态平衡的调节而完成,细胞周期失调是癌变的主要原因,周期蛋白有多种,其中Cyclin D对细胞增殖具有最重要意义,Cyclin D与CDK4结合,催化Rb(视网膜母细胞癌基因)蛋白的磷酸化而失去活性,转录子E2F等蛋白摆脱Rb蛋白的束缚而活化,使细胞由G1期→S期,开始DNA增殖。P16为CDK4的抑制蛋白和cyclin D竞争与CDK4结合,使Rb蛋白不被磷酸化,阻止细胞尤其是带有损伤DNA的细胞进入S期,从而控制细胞增殖。
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P16基因的发现最初是基于人类多种肿瘤中存在染色体9P21-2异常,且主要为缺失异常,提示该区存在肿瘤抑制基因。Kamb等[4]在黑色素瘤细胞株中检测并鉴定出P16基因定位于该区，随后在体外培养的290多个不同的人肿瘤细胞株中检测到约50%的肿瘤细胞存在P16缺失，25%的肿瘤细胞存在肿瘤P16突变,总突变率为75%,明显高于抑癌基因P53在肿瘤中的突变率,故又称P16为“多发性肿瘤抑制因子1”(multiple tumor suppress1,MTS1)。
自Kamb等首次报道后,相继又有诸多研究支持P16基因作为多肿瘤抑制基因这一论断。Riet等[5]对头颈部进展鳞癌进行PCR分析,发现71%的早期癌肿中的9P21-2杂合缺失,同时发现P53仅20%突变;在晚期癌肿中72%有9P21-2杂合缺失,而同期P53仅43%突变。提示在9P的改变早于P53的改变,而且敏感度更高,这可对头颈肿瘤的早期诊断和预后判断提供帮助。Reed等[6]用免疫组化及Southern blot分析了29例原发性头颈部鳞癌组织,有83%存在着P16基因的缺失,提出P16失活在头颈部鳞癌是频繁事件。Gonzalez等[7]用PCR-单链构像多态性法(single strand conformation polymorphism,SSCP)分析原发性头颈部鳞癌,发现有20%存在P16纯合缺失,20%存在P16甲基化,没有点突变,提出纯合缺失或甲基化为P16基因在头颈部鳞癌中主要失活形式。汪铮等[8]用免疫组化、原位杂交法对43例口腔鳞癌P16基因的表达进行分析,结果35%P16基因改变,认为P16基因的改变可能是肿瘤发生的晚发事件,与肿瘤的发生部位、浸润、转移、分级无关。
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但Berns等[9]报道人原发性乳腺癌中P16基因改变不常见。Cairns等[10]检测75例原发性肿瘤标本,仅发现2例多态性改变和2例突变,对P16是否就是多肿瘤抑制基因提出了疑问。Arap等[11]将P16基因转导到有P16基因缺失的神经胶质瘤细胞系中,瘤细胞出现生长抑制。Washini等[12]报道非小细胞性肺癌P16的突变率较高。这些研究仍然支持P16为重要抑癌基因。
2 P21基因
P21基因又称CIP1、WAF1或SDI1基因,位于6P21-2,编码由164个氨基酸残基组成的蛋白质,分子量为21KD简称P21[13～15]。P21蛋白有C端和N端,C端抑制DNA复制必需因子-增殖细胞核抗原(proliferating-cell nuclear antigen,PCNA),N端抑制Cyclin-cdk,并且N端Cyclin-cdk2抑制区也抑制细胞生长[16]。P21蛋白可通过与这些众多的CDK及Cyclin-CDK复合物结合并抑制它们的活性,从而使得增殖细胞在G1向S期过渡受阻,以便修复受损的DNA或最终导致细胞的凋亡[13]。当DNA损伤发生在S期时,P21可通过与PCNA相互作用抑制DNA酶δ的激活,直接抑制受损DNA的复制[17]。诱导P21有两条途径:一是由DNA损伤激活的依赖P53的途径;二是当细胞进入G1期时由促细胞分裂激活的不依赖于P53的途径[18]。
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P21在人的肿瘤细胞表达为可抑制肿瘤细胞的生长,一旦P21丧失,导致正常的周期控制能力丧失[13];在有P53基因突变或缺失的细胞,P21产生减少或缺乏,不能通过调节CDK复合物活性与PCNA的DNA复制功能来协调DNA复制与细胞周期进程,或者产生异常的DNA复制,从而导致基因组不稳定[17],均可导致细胞癌变。Shiohara等[19]研究发现在结肠癌、肾细胞癌、卵巢癌等都有P21染色体区域的缺失,说明P21的缺失与肿瘤的发生有关。邬淑杭等[20]用免疫组化SP法研究80例胃癌,结果P21表达的阳性率为37.5%,P16表达的阳性率为31.3%,认为P21及P16表达的减低可能与胃癌的发生密切相关。Mobley等[21]将P16基因及P21基因以腺病毒为载体转导到头颈部鳞癌癌株中,结果P16、P21或两者转导的癌株细胞均出现生长抑制,但P21基因和P16基因联合转导,与P16基因单独转导出现的癌细胞生长抑制无统计学意义,认为P16和P21作为细胞周期的调节剂均有抑制头颈部鳞癌细胞生长的功能;联合运用时,它们则没有增强及协同的作用。
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大多数肿瘤组织中未发现P21突变[13]。在其第31密码子处有基因多态性[22]。仅有一例报道Burkitt's淋巴瘤细胞中P21第63个密码子有点突变,将此突变型P21基因转染多株瘤细胞,其克隆形成抑制效率较野生型低3～5倍[22]。
野生型P53可诱导P21产生,突变型P53无此作用,杨卫平等[23]用PCR-SSCP方法检测21例鼻腔鼻窦恶性肿瘤P53基因,其突变为14例,突变率为67%。结合临床,其突变率有随临床分期的增加、肿瘤分化程度的降低及淋巴结转移而呈升高趋势。Clayman等[24]将野生型P53及WAF1/CIP1(P21)以腺病毒为载体转导头颈部鳞癌细胞株,结果转导野性型P53的癌细胞株可诱导产生P21,并出现癌细胞生长抑制,而直接导入P21基因的癌细胞株未出现癌细胞生长抑制。
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以上研究表明P16、P21基因均为抑癌基因,广泛调节细胞周期,当其失活后丧失抑癌作用,致正常细胞癌变,与恶性肿瘤的发生发展关系密切。
3 展望
恶性肿瘤的发生发展过程极其复杂,涉及内外因素众多,生物学行为多样且难于预料，而当今从细胞周期的角度来考虑肿瘤的发生机理对大多数肿瘤具有普遍意义。P16、P21基因的生化功能及表达方式表明了它们在细胞生长中起关键的调控作用。P16基因在较多的癌症中均有失活现象,且P16基因仅抑制CDK4、作用专一,P16的cDNA小，便于基因重组和导入。P21基因是P53的作用靶子，DNA损伤引起的细胞生长抑制，是通过P53基因介导的P21基因表达来实现的。但P21的表达也可能不依赖P53的诱导而在肿瘤中作为一个独立的指标出现。随着对P16、P21基因不断深入地研究,可能被用于肿瘤的诊断、预后评估、基因治疗和基因工程上。
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参考文献
1 Serrano M,Gregory J,Beach HD.A new regulatory motifin cell cycle control causing specific inhibition of cyclin D/CDK4.Nature,1993,366:704
2 Marx J.How cells cycle toward cancer.Science,1994,263:319
3 Marx J.A challenge to P16 gene as a major tumor suppressor.Science,1994,264:344
4 Kamb A,Gruis NA,Weaver-Fildhaus J,et al.A cell cycle regulator potentially involved in genesis of many tumor types.Science,1994,264:436
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5 Riet PCDK,Nanroz H,Hruban RH,et al.Frequent loss of
chromosome 9P21～22 early in head neek cancer progression.Cancer Res,1994,54:1156
6 Reed AL,Califano J,Caims P,et al.High frequency of P16 (CDK N2/INK4A) inactivation in head and neck squamous cell carcinoma.Cancer Res,1996,56:3630
7 Gonzalez MV,Pello MF,Lopez-larrea C,et al.Deletion and methylation of the tumor suppressor geme P16/CDKN2 in primary head and neck squamous cell carcinoma.J-clin-pathol,1997,201(6):509
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8 汪锋,陈玉英,李慧,等.口腔鳞癌P16/MTS1免疫组化和原位杂交检测.上海第二医科大学学报,1998,2:106
9 Berns EMJJ,Klijn JGM,Smid M,et al.Infrequent CDKN2(MTS1/P16) gene alterations in human primary breast cancer.Br J cancer,1995,72:964
10 Cairns P,Mao L,Merlo A,et al. Retes of P16 (MTS1) mutations in primary tumors with 9P loss.Science,1994,265:415
11 Arap W,Nishikawa R,Furnari FB,et al.Replacement of the P16/CDKN2 gene suppresses human glioma cell growth.Cancer Res,1995,55:1351
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12 Washini O,Nagatake M,Osada H,et al.In Vivo occurrence of P16 (MTS1) and P15 (MTS2) alterations preferentially in non-small cell lung cancers.Cancer Res,1995,55:514
13 Harper JW,Guy R,Adami,et al.The P21 cdk-intercting protein is cip1 a potent inhibitor of G1 cyclin-dependent kinases.Cell,1993,75:805
14 EL-deiry WS,Tokino T,Velculescu VE,et al.WAF1 a potential mediator of P53 tumor suppression.Cell,1993,75:817
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15 Noda A,Ning Y,Venable SF,et al.Cloning of senescent cell-derived inhibitors of DNA synthesis using an expression screen.Exp cell Res,1994,211:90
16 Chen JJ.Jakson PK,Kirschner M,et al.Separate domains of P21 involved in the inhibition of cdk kinase and PCNA.Nature,1995,374:386
17 Waga S,Hannon Gj,Beach D, et al.The P21 inhibitor of cyclin-dependent kinases controls DNA replication by interaction with PCNA.Nature,1994,369:574
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18 Dulic V,Kaufmann WK,Wilson ST,et al.P53-Dependent inhibitor of cyclin-dependent kinase activities in human fibroblasts during radiation-induced G1 arrest.Cell,1994,76:1013
19 Shiohara BM,Ei-Deirg WS,Wada M,et al.Absence of WAF1 mutations in a variety of human malignancies.Blood,1994,84:3781
20 邬淑杭,隋延仿,金伟,等.抑癌基因P16和P21在胃癌组织的不同表达.新消化病学杂志,1997,8:539
21 Mobley SR,Lin TJ,Hudson JM, et al.In vitro growth
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suppression by adenoviral transduction of P21 and P16 in squamous cell carcinoma of the head and neck:a research nodel for combination gene therapy.Arch-Otolaryngol-Head-Neck-Surg,1998,124(1):88
22 Bhatia K,Fan S,Spangler G,et al.A mutant P21 cyclin-dependent kinase inhibitor isolated a burkitt's Lymphoma.Cancer Res,1995,55:1431
23 杨卫平,郭维,姜泗长,等.鼻腔鼻窦恶性肿瘤P53基因突变的检测及临床意义.临床耳鼻咽喉科杂志,1997,5:203
24 Clayman GL,Liu TJ,Overholt SM,et al.Gene therapy for head and neck cancer,comparing the tumor suppressor gene P53 and a cell cycle regulator WAF1/CIP1(P21).Arch-Otolaryngol-Head-Neck-Surg,1996,122(5):489
收稿 1998-10-10, 百拇医药