体重及体重增长对乳腺癌发病危险的双重影响
作者：Zhiping Huang, MD, PhD; Susan E. Hankinson, ScD; Graham A. Colditz, MBBS, DrPH; Meir J. Stampfer, MD, DrPH
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版990201 Dual Effects of Weight and Weight
Gain on Breast Cancer Risk
David J. Hunter, MBBS, ScD; JoAnn E. Manson, MD, DrPH; Charles H. Hennekens, MD; Bernard Rosner, PhD; Frank E. Speizer, MD; Walter C. Willett, MD, DrPH
, 百拇医药
背景——乳腺癌是导致妇女死亡的重要原因之一，确定可以改变的患病危险因素很重要。
目的——检查18岁和中年时体重指数(BMI)以及成年后体重变化与乳腺癌发病率和死亡率的关系。
设计——队列研究。
构成——95 256例随访16年的30～55岁的美国女护士。
主要观察内容——乳腺癌的发生和死亡。
结果——在1 203 498人-年的随访期间，共发生乳腺癌2 517例(60%为绝经后乳腺癌)。目前BMI升高与绝经前乳腺癌发病率下降相关，但与绝经后乳腺癌发病率的关系很小。然而，在绝经后从未使用激素替代治疗的人群中，BMI与乳腺癌发病率有较强的正相关关系(BMI>31kg/m2与BMI≤20kg/m2相比，相对危险为1.59，95%可信区间1.09～2.32，P<0.001)。18岁时BMI升高与绝经前、后乳腺癌发病率下降相关。18岁以后体重增加与绝经期前乳腺癌发病率无关，但与绝经后乳腺癌发病率呈正相关。这种患病危险增加仅限于绝经后未使用激素替代治疗的人群，与无体重增加者相比，体重增加20kg者的相对危险为1.99(95%可信区间1.43～2.76，P<0.001)。目前BMI和体重增加与绝经后乳腺癌致死有更明显的相关性。在调查人群中，单纯因体重增加而患绝经后乳腺癌者约占16%，单纯因激素替代治疗而患绝经后乳腺癌者约占5%。但是如果考虑到两者的相互作用，则约1/3的绝经后乳腺癌与这两个因素有关。
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结论——避免成年期体重增加有利于预防绝经后乳腺癌，特别是对那些在绝经后不使用激素替代治疗者。
体重与乳腺癌的关系很复杂。多数有关绝经前妇女的病例-对照研究和前瞻性研究发现，相对体重与乳腺癌的危险呈负相关关系1，2。也有人观察到18岁时的相对体重与绝经前乳腺癌也存在这种负相关关系3。体重与绝经后乳腺癌的关系还不清楚。很多病例-对照研究发现，体重指数(BMI)与绝经后乳腺癌有正相关关系1，4，5。然而，前瞻性研究一般认为，这种相关性即使存在也很弱3，6，7。体重与乳腺癌之间缺乏明确、一致的正相关是令人费解的，因为绝经后严重肥胖妇女内源性雌激素水平较瘦人高50%～100%，而内源性雌激素水平又会增加乳腺癌的发病率8，9。一种可能的解释是，或许肥胖的某些益处可以对抗高水平内源性雌激素的不良作用。还有一种可能是，绝经后雌激素替代治疗有可能增加乳腺癌发病率10，它可能掩盖了肥胖者内源性雌激素水平升高的影响，进而混淆肥胖与乳腺癌的关系。
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有关体重变化与乳腺癌危险的研究很少。成年期体重上升大多为脂肪增加所致。相对于同时反映脂肪及非脂肪组织的体重本身来讲，体重的增加可以更准确地估计肥胖的量及其代谢结果11，12。而且肥胖与确诊时肿瘤较大、淋巴结转移以及预后较差13均有关2，3。这提示肥胖与乳腺癌的发生及死亡均有相关性。
本研究的目的是，通过一大型美国护士队列，前瞻性地了解18岁和中年时的BMI以及成年体重变化与随后的绝经前与绝经后乳腺癌发病与死亡危险的联系。该队列研究的早期报告表明，18岁和中年时的BMI与绝经前乳腺癌发病率呈负相关2，3。但是由于研究对象的年龄较小以及随访时间较短，故以前的分析不足以评价这些因素在绝经后妇女的相关性。目前的分析是基于为期16年的随访调查。与前次分析相比，该队列乳腺癌的例数也增加了1 439例。借此，我们还可以评价激素替代治疗与肥胖的相互作用。
方法
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1976年我们向居住于美国11个州的年龄在30～55岁的注册女护士邮寄了健康调查表。其中121 700名护士作出反应并由此构成了护士健康研究队列。以后每2年一次向参加者邮寄随访调查表，以便了解新发乳腺癌及乳腺癌危险因素的最新信息。详细资料已另行介绍14。至1992年6月1日，随访率达到可能人-年数的95%。
本研究剔除了其他癌症患者(非黑色素皮肤癌患者除外)以及基线乳腺癌风险因素资料不完整者，共有95 256名妇女进入本研究。
暴露因素的测量
从基线调查获得有关年龄、目前体重、身高、产次、初产年龄、乳腺癌家族史、良性乳腺病史、初潮年龄、绝经与否(绝经前、绝经后或不确定3)、停经年龄以及绝经后是否使用激素替代治疗(主要是雌激素和/或孕激素)等方面的资料。每2年进行一次信访以了解最新信息。从1980年开始收集有关18岁时体重以及饮酒方面的信息，有关体力活动的信息于1986年开始收集。
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BMI为体重(kg)除以身高米(m)的平方(kg/m2)。根据目前BMI和18岁时的BMI将研究对象分为10组。在进行死亡率分析时合并为5组，因为最终死亡的人数很少。从18岁开始每2年的成人体重变化分为8组计算，计算死亡率和相互作用时分成5组。
对1976年时还在绝经期前，但在两次随访间期进入绝经期者，绝经时体重以发生绝经时的前一次体重为准。绝经后的体重变化为目前体重减去绝经时体重。
对波士顿和马萨诸塞州184人进行抽样调查表明，自报体重与实际测量值的相关性良好(相关系数=0.96，平均差值=1.5kg)。在年龄25～42岁护士(118例)进行的抽样调查亦显示，护士回忆的18岁时的体重与护士学校记录的17～21岁时记录的体重有很好的相关性(相关系数=0.87，平均差值=1.4kg)。
病例调查
, http://www.100md.com 在每2年一次的信访调查中，我们询问过去2年内是否确诊乳腺癌。无反应者通过检索全国死亡索引(National Death Index)了解是否已因乳腺癌死亡。对所有病例，我们都要求获取医院的记录。在报告患乳腺癌的人群中，96%获得了医疗记录，自报的乳腺癌有99.4%获得确认。有0.6%因不能证实患乳腺癌而被排出研究。因为自报乳腺癌者经医院记录证实的比例非常高，所以不能获得记录的自报乳腺癌病例也包括在本研究中。原位癌不包括在本研究中。
统计学分析
1976年收回基线调查表后即开始进行随访。随访持续进行直至确诊发生乳腺癌或因乳腺癌致死，发生其他癌症(非黑色素皮肤癌除外)或死亡，或者到1992年6月1日(无论哪项先发生)。如果在某一2年间隔中其起始体重不清或绝经与否不确定，便将这些人排除，但资料完整后可重新进入试验。
我们采用相对危险(RR)衡量联系的强度。用比例风险分析计算年龄-校正和多变量-校正的RR值及其95%可信区间(CI)。在趋势检验时，将BMI和体重变化作为连续变量。在绝经后妇女，还计算了由于体重增加(与体重变化≤2kg的妇女相比)、使用激素(与未用者相比)和由于体重增加和/或使用激素(与未用激素而体重变化≤2kg者相比)而造成的人群归因危险百分比15，16。我们用估计归因危险的RR值的95%CI计算了人群归因危险百分比的可信区间。
, 百拇医药
结果
至1992年，在1 203 498人-年的随访中，共发生浸润性乳腺癌2 517例(1 000例绝经前，1 517例绝经后)。在绝经前妇女中，目前BMI在26 kg/m2时，年龄-校正的发生乳腺癌的相对危险接近1.00，肥胖者发病危险逐渐下降(表1)。在绝经后妇女，目前BMI与乳腺癌发病危险有微弱的正相关(无显著性)。控制其他危险因素后，RR无明显变化。
表1 乳腺癌相对危险与BMI的关系，在美国注册的30～55岁
的女护士，自1976年始已随访16年 BMI
(kg/m2)
例
数
, 百拇医药
随访人
-年数
年龄校正的相对危险
(95%CI)
多变量校正的相对危险*
(95%CI)
绝经前妇女
≤20.0
100
71 477
1.00(参照)
1.00(参照)
, 百拇医药
20.1-21.0
132
79 984
1.13(0.87-1.47)
1.15(0.89-1.49)
21.1-22.0
130
90 250
0.93(0.72-1.21)
0.97(0.74-1.25)
22.1-23.0
, 百拇医药 128
75 222
1.05(0.81-1.36)
1.08(0.83-1.40)
23.1-24.0
125
68 273
1.09(0.84-1.42)
1.13(0.87-1.48)
24.1-25.0
87
58 816
, 百拇医药
0.86(0.64-1.14)
0.90(0.67-1.20)
25.1-26.0
84
45 082
1.05(0.78-1.40)
1.09(0.82-1.47)
26.1-28.0
80
55 076
0.81(0.60-1.08)
, 百拇医药
0.86(0.64-1.16)
28.1-31.0
75
54 564
0.75(0.56-1.02)
0.80(0.59-1.08)
>31.0
59
55 160
0.58(0.42-0.80)
0.62(0.45-0.86)
, http://www.100md.com 趋势P值
<0.001
绝经后妇女
≤20.0
94
38 816
1.00(参照)
1.00(参照)
20.1-21.0
110
43 666
1.06(0.80-1.39)
, http://www.100md.com 1.05(0.80-1.38)
21.1-22.0
143
57 122
1.04(0.80-1.34)
1.03(0.80-1.34)
22.1-23.0
168
56 168
1.22(0.95-1.57)
1.22(0.94-1.56)
, http://www.100md.com 23.1-24.0
167
59 859
1.12(0.87-1.44)
1.13(0.88-1.46)
24.1-25.0
158
57 596
1.08(0.84-1.40)
1.10(0.85-1.42)
25.1-26.0
116
, 百拇医药
48 856
0.93(0.71-1.22)
0.94(0.72-1.23)
26.1-28.0
202
64 414
1.21(0.94-1.54)
1.26(0.98-1.61)
28.1-31.0
199
64 625
1.18(0.92-1.50)
, http://www.100md.com
1.24(0.97-1.59)
>31.0
160
59 372
1.04(0.80-1.34)
1.13(0.87-1.46)
趋势P值
<0.53
*已校正年龄(连续)、身高(连续)、良性乳腺疾病史(有或无)、乳腺癌家族史(有或无)、初潮年龄(≤9、10、11、12、13、14、>14岁)、产次(1～2、3～4、≥5次)及初产年龄(未产、≤24、25～29、≥30岁)。绝经后妇女校正了绝经年龄(<45、45～49、50～55、>55岁)和绝经后激素替代治疗的使用(未用、现用或曾用)。CI：可信区间
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绝经后妇女按是否使用激素分组。在从未使用过激素替代治疗的妇女，目前BMI与乳腺癌发病率有很强的正相关关系(在最高和最低用量组之间多变量相对危险=1.59，95%CI，1.09～2.32，P<0.001)。但是在现在以及既往使用者没有这种联系。目前BMI与激素替代治疗的相互作用存在统计学显著性(P<0.001， 2df)。
在校正18岁后体重变化以及其他协变量后，18岁时的BMI与绝经前、后的乳腺癌危险呈负相关。BMI高于25kg/m2与不超过18.2kg/m2相比，相对危险在绝经前为0.61(95%CI，0.45～0.83，P<0.001)，绝经后为0.72(95%CI，0.56～0.91，P<0.001)。
18岁以后体重增加与绝经前发生乳腺癌的危险无明显关系(表2)，但与绝经后的乳腺癌危险呈正相关(P<0.006)。与体重增减不超过2kg者相比，体重增加20～25kg者的多变量相对危险为1.40(95%CI，1.10～1.78)，而体重增加超过25kg者，相对危险为1.41(95%CI，1.12～1.78)。因为在18岁后体重下降的妇女很少，故很难评价体重下降与乳腺癌的关系。
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表2 乳腺癌相对危险与18岁后体重变化的关系，1976年时年龄为30～55岁，迄今已随访16年 体重变化
绝经前
绝经后
例
数
随访
人-年
多变量校正的相
对危险度*(95%CI)
例
数
随访
, 百拇医药
人-年
多变量校正的相
对危险度
(95%CI)
减轻≥10.0
12
12 843
0.94(0.51-1.73)
22
10 971
1.12(0.70-1.78)
减轻2.1-9.9
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95
68 582
1.06(0.81-1.39)
103
47 194
1.04(0.80-1.36)
减轻或增长2.0
133
92 062
1.00(参照)
123
55 135
, 百拇医药
1.00(参照)
增长2.1-5.0
177
119 591
0.97(0.76-1.22)
198
73 082
1.20(0.96-1.51)
增长5.1-10.0
222
145 493
0.91(0.74-1.14)
, 百拇医药
316
115 548
1.18(0.96-1.45)
增长10.1-20.0
251
139 780
1.01(0.82-1.25)
441
153 099
1.20(0.98-1.47)
增长20.1-25.0
58
, 百拇医药
34 570
0.95(0.70-1.30)
145
43 800
1.40(1.10-1.78)
增长>25.0
52
40 083
0.74(0.54-1.03)
169
51 665
1.41(1.12-1.78)
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趋势P值
0.07
0.006
*已校正年龄(连续)、身高(连续)、乳腺良性疾病史(有或无)、乳腺癌家族史(有或无)、月经初潮年龄(≤9、10、11、12、13、14、>14岁)、产次(未产、1～2、3～4、≥5次)、初产年龄(未产、≤24、25～29、≥30岁)、18岁时体重指数(连续)。CI：可信区间已校正绝经年龄(<45、45～49、50～55、>55岁)和绝经后激素使用(未用、现用、曾用)
在从未用过激素的人群中，体重增加与绝经后乳腺癌的发病率具有很强的正相关关系(附图)。在未用过激素的人群中，与体重无明显变化者相比，体重增加10～20 kg的多变量相对危险为1.61(95%CI，1.16～2.22)，体重增加20kg以上的相对危险为1.99(95%CI 1.43～2.76)。但是在过去以及现在使用激素治疗的人群，体重增加并不提高乳腺癌的危险。体重变化与绝经后激素治疗间的相互作用有统计学显著性(P<0.001， 2df)。
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附图 乳腺癌相对危险度与绝经后激素替代治疗以及成年体重变化的关系。相对危险经年龄、身高、乳腺良性病史、乳腺癌家族史、初潮年龄、生育次数、初产年龄、绝经年龄以及18岁时BMI校正
在从未使用激素的绝经后妇女，我们进一步观察到，成年期体重增加与乳腺癌的联系较18岁时BMI与乳腺癌危险的联系更为密切，虽然这种相互作用没有统计学显著性。
为了了解BMI和体重增加与乳腺癌危险的联系是否会在绝经后随时间的延长而增强，我们对所有绝经后人群以及绝经后从未使用激素替代治疗的人群，均按照绝经后时间进行分组(0～4，5～9，≥10年)分析，结果未见这种联系可随绝经后时间延长发生明显变化。我们还对所有绝经后人群按年龄分组(<50，50～54，55～59，≥60岁)，未见目前BMI和体重变化与乳腺癌危险的联系有明显改变。
为进一步评价体重增加时间与乳腺癌发病危险的关系，我们检查了1976年处于绝经前而在以后的随访中进入绝经期人群的绝经后体重变化。在校正绝经后时间与其他协变量后，乳腺癌的危险随绝经后体重的增加而上升，但这种联系没有统计学显著性。重新检查从未使用激素治疗的人群结果亦相同。
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为了观察这种联系是否受临床前疾病所致体重变化的影响，我们还用诊断乳腺癌4年前的体重替代目前体重进行了分析。结果显示在绝经前及绝经后妇女都不会对肥胖和体重增加与乳腺癌危险的联系产生明显影响。同样，校正酒精摄入(1980～1992年随访)以及体力活动(1986～1992年随访)对这种联系亦无明显影响。
在绝经前妇女中，乳腺癌死亡(201例)具有与目前BMI以及18岁后体重增加呈正相关的趋势(目前BMI>28kg/m2与≤21kg/m2相比，RR=1.22，95%CI 0.77～1.92，P=0.27；体重增加>20kg与≤2kg相比，RR=1.27， 95%CI 0.71～2.29，P=0.03)。在绝经后人群，这种联系更为明显(279人死亡)。目前BMI>28kg/m2与≤21kg/m2相比，多变量RR=1.90(95%CI 1.26～2.88，P=0.09)，体重增加>20kg与≤2kg相比，RR=2.44(95%CI 1.40～4.25，P=0.01)，而且在从未使用激素替代治疗的人群中更加显著(目前BMI>28kg/m2，RR=2.17，95%CI 1.23～3.82，P=0.02，体重增加>20kg，RR=3.80，95%CI 1.61～8.97，P=0.003)。
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在绝经后妇女，曾使用激素替代治疗者与从未使用者相比，乳腺癌的人群归因危险为5%(95%CI 0%～10%)；18岁后体重增加2kg以上者与未增加者相比，为16%(95%CI 2%～28%)。但是如果以体重无变化且从未使用激素者作为对照组，本研究人群绝经后乳腺癌的危险有34%(95%CI 14%～50%)可归因于体重增加、激素替代治疗或二者兼有。
评论
总体上，18岁或20岁时的BMI与绝经前乳腺癌发病呈负相关3，17。与本研究相同，衣阿华妇女健康研究18也发现18岁时BMI与绝经后乳腺癌发病率相对较低有相关性。目前BMI较高与绝经前乳腺癌发病下降相关19。有一篇汇总分析发现，每8kg/m2 BMI差别的相对危险在4个队列研究为0.7(95%CI 0.54～0.91)，在19项病例-对照研究则为0.88(95%CI 0.76～1.02)20。
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许多病例-对照研究都发现，绝经后脂肪的增加会使乳腺癌的发病危险增高5。然而，包括本文在内的前瞻性研究显示，二者不存在或仅有很弱的正相关关系3，6，18。在55岁以上的瑞典妇女中19，BMI在28kg/m2以上者与在22kg/m2以下者相比，前者发生乳腺癌的相对危险为1.13。在一个挪威的大型队列中，在65～69岁的妇女，BMI最高五分位与最低五分位比较，前者RR为1.227。有人认为在大多数前瞻性研究中，缺乏明确的正相关可能是由于只了解了基线体重，而没有了解其后的体重，因而分级不准确。本研究每两年一次了解体重情况，避免了这种情况。所以，在病例-对照研究中，很可能是回忆和选择偏倚影响了最终结果。
研究显示，成年后体重增加与绝经后乳腺癌发病升高相关18。我们以及其他一些同时检查了近期体重及体重改变的研究都发现，成年后体重增加对乳腺癌发病率的影响大于近期体重的影响11，17。
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体重增加的时机可能是影响乳腺癌危险的重要因素。原则上讲，停经前后体重增加对乳腺癌发病的不利影响最大。因为这时的体重增加已不具有绝经前的保护作用。然而，在评估绝经后体重增加的作用时，我们并未发现其与乳腺癌发病危险有更明显联系。尽管如此，对不同年龄阶段体重增加和体重变化仍需进一步研究。
有人认为雌激素和孕激素作用增强会增加乳腺癌的危险21。绝经前肥胖妇女由于经常出现排卵停止故血清雌二醇与孕激素水平降低22。绝经以后，血浆雌激素在很大程度上来源于脂肪组织。因此，绝经后妇女的雌激素水平与体重直接相关8。而且，绝经后肥胖妇女因为血浆中性激素结合球蛋白浓度下降，所以其生物活性亦较高23。结果，绝经后肥胖妇女的乳腺癌发病危险会更高。但是，肥胖的这种不良影响至少可部分以被年轻时肥胖的保护作用抵消。这种相反的作用可以弱化中年肥胖与绝经后乳腺癌的总体联系，本试验和其他一些前瞻性研究都发现了这种联系。
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以往多数研究的局限性是，未在使用激素替代治疗的绝经后妇女，评价BMI与乳腺癌危险的关系。在我们的研究中，肥胖与绝经后乳腺癌没有明显联系部分是由于激素替代治疗的使用。在目前使用激素替代治疗的妇女，包括身体较瘦者，外源性激素提高了雌激素水平。由于药物对雌激素水平的影响较肥胖要大，所以激素替代治疗可干扰肥胖对乳腺癌影响的估计8，24，25。过去曾使用激素替代治疗的妇女，无论用药时间长短和理由如何，其目前血浆雌激素水平均会降至从未使用者的水平，但是在绝经后应用雌激素则可能遗留对乳腺组织的作用，从而使肥胖的作用不明显。只有在从未使用过激素替代治疗的人群，由于其血浆雌激素水平从未受到外源性激素的影响，才能发现BMI、体重增加与乳腺癌危险的明确联系。
虽然肥胖可以减少绝经期前乳腺癌的发病率，但并不减少其死亡率，而且本研究和挪威的研究均显示，肥胖确实会显著增加绝经后乳腺癌的死亡率7。绝经后肥胖妇女乳腺癌死亡率较高可以用乳腺癌发病率及其致命性较高解释13，26，因为肥胖可致诊断延误2，7并导致雌激素水平升高及免疫损伤，从而使转移灶的生长加快27。
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总之，肥胖和体重增加对绝经前、绝经后乳腺癌的作用有所不同。绝经前，肥胖可以降低乳腺癌的发病率但不降低死亡率；绝经后，成年时的体重增长会增加乳腺癌的发病率及死亡率。肥胖对绝经后乳腺癌发病率的整体联系较弱在一定程度与早期肥胖与随后体重增加的对抗作用以及绝经后使用激素替代治疗的进一步影响有关。肥胖与乳腺癌发病危险的联系在绝经后从未使用过激素替代治疗的人群最为明显。因此，避免成年体重增加有可能降低绝经后乳腺癌的发病率及死亡率，特别是在不使用激素替代治疗的人群。
欧阳涛 译 王天峰 校
JAMA 1997；278：1407～1411
参考文献略, 百拇医药
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版990201 Dual Effects of Weight and Weight
Gain on Breast Cancer Risk
David J. Hunter, MBBS, ScD; JoAnn E. Manson, MD, DrPH; Charles H. Hennekens, MD; Bernard Rosner, PhD; Frank E. Speizer, MD; Walter C. Willett, MD, DrPH
, 百拇医药
背景——乳腺癌是导致妇女死亡的重要原因之一，确定可以改变的患病危险因素很重要。
目的——检查18岁和中年时体重指数(BMI)以及成年后体重变化与乳腺癌发病率和死亡率的关系。
设计——队列研究。
构成——95 256例随访16年的30～55岁的美国女护士。
主要观察内容——乳腺癌的发生和死亡。
结果——在1 203 498人-年的随访期间，共发生乳腺癌2 517例(60%为绝经后乳腺癌)。目前BMI升高与绝经前乳腺癌发病率下降相关，但与绝经后乳腺癌发病率的关系很小。然而，在绝经后从未使用激素替代治疗的人群中，BMI与乳腺癌发病率有较强的正相关关系(BMI>31kg/m2与BMI≤20kg/m2相比，相对危险为1.59，95%可信区间1.09～2.32，P<0.001)。18岁时BMI升高与绝经前、后乳腺癌发病率下降相关。18岁以后体重增加与绝经期前乳腺癌发病率无关，但与绝经后乳腺癌发病率呈正相关。这种患病危险增加仅限于绝经后未使用激素替代治疗的人群，与无体重增加者相比，体重增加20kg者的相对危险为1.99(95%可信区间1.43～2.76，P<0.001)。目前BMI和体重增加与绝经后乳腺癌致死有更明显的相关性。在调查人群中，单纯因体重增加而患绝经后乳腺癌者约占16%，单纯因激素替代治疗而患绝经后乳腺癌者约占5%。但是如果考虑到两者的相互作用，则约1/3的绝经后乳腺癌与这两个因素有关。
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结论——避免成年期体重增加有利于预防绝经后乳腺癌，特别是对那些在绝经后不使用激素替代治疗者。
体重与乳腺癌的关系很复杂。多数有关绝经前妇女的病例-对照研究和前瞻性研究发现，相对体重与乳腺癌的危险呈负相关关系1，2。也有人观察到18岁时的相对体重与绝经前乳腺癌也存在这种负相关关系3。体重与绝经后乳腺癌的关系还不清楚。很多病例-对照研究发现，体重指数(BMI)与绝经后乳腺癌有正相关关系1，4，5。然而，前瞻性研究一般认为，这种相关性即使存在也很弱3，6，7。体重与乳腺癌之间缺乏明确、一致的正相关是令人费解的，因为绝经后严重肥胖妇女内源性雌激素水平较瘦人高50%～100%，而内源性雌激素水平又会增加乳腺癌的发病率8，9。一种可能的解释是，或许肥胖的某些益处可以对抗高水平内源性雌激素的不良作用。还有一种可能是，绝经后雌激素替代治疗有可能增加乳腺癌发病率10，它可能掩盖了肥胖者内源性雌激素水平升高的影响，进而混淆肥胖与乳腺癌的关系。
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有关体重变化与乳腺癌危险的研究很少。成年期体重上升大多为脂肪增加所致。相对于同时反映脂肪及非脂肪组织的体重本身来讲，体重的增加可以更准确地估计肥胖的量及其代谢结果11，12。而且肥胖与确诊时肿瘤较大、淋巴结转移以及预后较差13均有关2，3。这提示肥胖与乳腺癌的发生及死亡均有相关性。
本研究的目的是，通过一大型美国护士队列，前瞻性地了解18岁和中年时的BMI以及成年体重变化与随后的绝经前与绝经后乳腺癌发病与死亡危险的联系。该队列研究的早期报告表明，18岁和中年时的BMI与绝经前乳腺癌发病率呈负相关2，3。但是由于研究对象的年龄较小以及随访时间较短，故以前的分析不足以评价这些因素在绝经后妇女的相关性。目前的分析是基于为期16年的随访调查。与前次分析相比，该队列乳腺癌的例数也增加了1 439例。借此，我们还可以评价激素替代治疗与肥胖的相互作用。
方法
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1976年我们向居住于美国11个州的年龄在30～55岁的注册女护士邮寄了健康调查表。其中121 700名护士作出反应并由此构成了护士健康研究队列。以后每2年一次向参加者邮寄随访调查表，以便了解新发乳腺癌及乳腺癌危险因素的最新信息。详细资料已另行介绍14。至1992年6月1日，随访率达到可能人-年数的95%。
本研究剔除了其他癌症患者(非黑色素皮肤癌患者除外)以及基线乳腺癌风险因素资料不完整者，共有95 256名妇女进入本研究。
暴露因素的测量
从基线调查获得有关年龄、目前体重、身高、产次、初产年龄、乳腺癌家族史、良性乳腺病史、初潮年龄、绝经与否(绝经前、绝经后或不确定3)、停经年龄以及绝经后是否使用激素替代治疗(主要是雌激素和/或孕激素)等方面的资料。每2年进行一次信访以了解最新信息。从1980年开始收集有关18岁时体重以及饮酒方面的信息，有关体力活动的信息于1986年开始收集。
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BMI为体重(kg)除以身高米(m)的平方(kg/m2)。根据目前BMI和18岁时的BMI将研究对象分为10组。在进行死亡率分析时合并为5组，因为最终死亡的人数很少。从18岁开始每2年的成人体重变化分为8组计算，计算死亡率和相互作用时分成5组。
对1976年时还在绝经期前，但在两次随访间期进入绝经期者，绝经时体重以发生绝经时的前一次体重为准。绝经后的体重变化为目前体重减去绝经时体重。
对波士顿和马萨诸塞州184人进行抽样调查表明，自报体重与实际测量值的相关性良好(相关系数=0.96，平均差值=1.5kg)。在年龄25～42岁护士(118例)进行的抽样调查亦显示，护士回忆的18岁时的体重与护士学校记录的17～21岁时记录的体重有很好的相关性(相关系数=0.87，平均差值=1.4kg)。
病例调查
, http://www.100md.com 在每2年一次的信访调查中，我们询问过去2年内是否确诊乳腺癌。无反应者通过检索全国死亡索引(National Death Index)了解是否已因乳腺癌死亡。对所有病例，我们都要求获取医院的记录。在报告患乳腺癌的人群中，96%获得了医疗记录，自报的乳腺癌有99.4%获得确认。有0.6%因不能证实患乳腺癌而被排出研究。因为自报乳腺癌者经医院记录证实的比例非常高，所以不能获得记录的自报乳腺癌病例也包括在本研究中。原位癌不包括在本研究中。
统计学分析
1976年收回基线调查表后即开始进行随访。随访持续进行直至确诊发生乳腺癌或因乳腺癌致死，发生其他癌症(非黑色素皮肤癌除外)或死亡，或者到1992年6月1日(无论哪项先发生)。如果在某一2年间隔中其起始体重不清或绝经与否不确定，便将这些人排除，但资料完整后可重新进入试验。
我们采用相对危险(RR)衡量联系的强度。用比例风险分析计算年龄-校正和多变量-校正的RR值及其95%可信区间(CI)。在趋势检验时，将BMI和体重变化作为连续变量。在绝经后妇女，还计算了由于体重增加(与体重变化≤2kg的妇女相比)、使用激素(与未用者相比)和由于体重增加和/或使用激素(与未用激素而体重变化≤2kg者相比)而造成的人群归因危险百分比15，16。我们用估计归因危险的RR值的95%CI计算了人群归因危险百分比的可信区间。
, 百拇医药
结果
至1992年，在1 203 498人-年的随访中，共发生浸润性乳腺癌2 517例(1 000例绝经前，1 517例绝经后)。在绝经前妇女中，目前BMI在26 kg/m2时，年龄-校正的发生乳腺癌的相对危险接近1.00，肥胖者发病危险逐渐下降(表1)。在绝经后妇女，目前BMI与乳腺癌发病危险有微弱的正相关(无显著性)。控制其他危险因素后，RR无明显变化。
表1 乳腺癌相对危险与BMI的关系，在美国注册的30～55岁
的女护士，自1976年始已随访16年 BMI
(kg/m2)
例
数
, 百拇医药
随访人
-年数
年龄校正的相对危险
(95%CI)
多变量校正的相对危险*
(95%CI)
绝经前妇女
≤20.0
100
71 477
1.00(参照)
1.00(参照)
, 百拇医药
20.1-21.0
132
79 984
1.13(0.87-1.47)
1.15(0.89-1.49)
21.1-22.0
130
90 250
0.93(0.72-1.21)
0.97(0.74-1.25)
22.1-23.0
, 百拇医药 128
75 222
1.05(0.81-1.36)
1.08(0.83-1.40)
23.1-24.0
125
68 273
1.09(0.84-1.42)
1.13(0.87-1.48)
24.1-25.0
87
58 816
, 百拇医药
0.86(0.64-1.14)
0.90(0.67-1.20)
25.1-26.0
84
45 082
1.05(0.78-1.40)
1.09(0.82-1.47)
26.1-28.0
80
55 076
0.81(0.60-1.08)
, 百拇医药
0.86(0.64-1.16)
28.1-31.0
75
54 564
0.75(0.56-1.02)
0.80(0.59-1.08)
>31.0
59
55 160
0.58(0.42-0.80)
0.62(0.45-0.86)
, http://www.100md.com 趋势P值
<0.001
绝经后妇女
≤20.0
94
38 816
1.00(参照)
1.00(参照)
20.1-21.0
110
43 666
1.06(0.80-1.39)
, http://www.100md.com 1.05(0.80-1.38)
21.1-22.0
143
57 122
1.04(0.80-1.34)
1.03(0.80-1.34)
22.1-23.0
168
56 168
1.22(0.95-1.57)
1.22(0.94-1.56)
, http://www.100md.com 23.1-24.0
167
59 859
1.12(0.87-1.44)
1.13(0.88-1.46)
24.1-25.0
158
57 596
1.08(0.84-1.40)
1.10(0.85-1.42)
25.1-26.0
116
, 百拇医药
48 856
0.93(0.71-1.22)
0.94(0.72-1.23)
26.1-28.0
202
64 414
1.21(0.94-1.54)
1.26(0.98-1.61)
28.1-31.0
199
64 625
1.18(0.92-1.50)
, http://www.100md.com
1.24(0.97-1.59)
>31.0
160
59 372
1.04(0.80-1.34)
1.13(0.87-1.46)
趋势P值
<0.53
*已校正年龄(连续)、身高(连续)、良性乳腺疾病史(有或无)、乳腺癌家族史(有或无)、初潮年龄(≤9、10、11、12、13、14、>14岁)、产次(1～2、3～4、≥5次)及初产年龄(未产、≤24、25～29、≥30岁)。绝经后妇女校正了绝经年龄(<45、45～49、50～55、>55岁)和绝经后激素替代治疗的使用(未用、现用或曾用)。CI：可信区间
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绝经后妇女按是否使用激素分组。在从未使用过激素替代治疗的妇女，目前BMI与乳腺癌发病率有很强的正相关关系(在最高和最低用量组之间多变量相对危险=1.59，95%CI，1.09～2.32，P<0.001)。但是在现在以及既往使用者没有这种联系。目前BMI与激素替代治疗的相互作用存在统计学显著性(P<0.001， 2df)。
在校正18岁后体重变化以及其他协变量后，18岁时的BMI与绝经前、后的乳腺癌危险呈负相关。BMI高于25kg/m2与不超过18.2kg/m2相比，相对危险在绝经前为0.61(95%CI，0.45～0.83，P<0.001)，绝经后为0.72(95%CI，0.56～0.91，P<0.001)。
18岁以后体重增加与绝经前发生乳腺癌的危险无明显关系(表2)，但与绝经后的乳腺癌危险呈正相关(P<0.006)。与体重增减不超过2kg者相比，体重增加20～25kg者的多变量相对危险为1.40(95%CI，1.10～1.78)，而体重增加超过25kg者，相对危险为1.41(95%CI，1.12～1.78)。因为在18岁后体重下降的妇女很少，故很难评价体重下降与乳腺癌的关系。
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表2 乳腺癌相对危险与18岁后体重变化的关系，1976年时年龄为30～55岁，迄今已随访16年 体重变化
绝经前
绝经后
例
数
随访
人-年
多变量校正的相
对危险度*(95%CI)
例
数
随访
, 百拇医药
人-年
多变量校正的相
对危险度
(95%CI)减轻≥10.0
12
12 843
0.94(0.51-1.73)
22
10 971
1.12(0.70-1.78)
减轻2.1-9.9
, http://www.100md.com
95
68 582
1.06(0.81-1.39)
103
47 194
1.04(0.80-1.36)
减轻或增长2.0
133
92 062
1.00(参照)
123
55 135
, 百拇医药
1.00(参照)
增长2.1-5.0
177
119 591
0.97(0.76-1.22)
198
73 082
1.20(0.96-1.51)
增长5.1-10.0
222
145 493
0.91(0.74-1.14)
, 百拇医药
316
115 548
1.18(0.96-1.45)
增长10.1-20.0
251
139 780
1.01(0.82-1.25)
441
153 099
1.20(0.98-1.47)
增长20.1-25.0
58
, 百拇医药
34 570
0.95(0.70-1.30)
145
43 800
1.40(1.10-1.78)
增长>25.0
52
40 083
0.74(0.54-1.03)
169
51 665
1.41(1.12-1.78)
, http://www.100md.com
趋势P值
0.07
0.006
*已校正年龄(连续)、身高(连续)、乳腺良性疾病史(有或无)、乳腺癌家族史(有或无)、月经初潮年龄(≤9、10、11、12、13、14、>14岁)、产次(未产、1～2、3～4、≥5次)、初产年龄(未产、≤24、25～29、≥30岁)、18岁时体重指数(连续)。CI：可信区间
已校正绝经年龄(<45、45～49、50～55、>55岁)和绝经后激素使用(未用、现用、曾用)在从未用过激素的人群中，体重增加与绝经后乳腺癌的发病率具有很强的正相关关系(附图)。在未用过激素的人群中，与体重无明显变化者相比，体重增加10～20 kg的多变量相对危险为1.61(95%CI，1.16～2.22)，体重增加20kg以上的相对危险为1.99(95%CI 1.43～2.76)。但是在过去以及现在使用激素治疗的人群，体重增加并不提高乳腺癌的危险。体重变化与绝经后激素治疗间的相互作用有统计学显著性(P<0.001， 2df)。
, 百拇医药
附图 乳腺癌相对危险度与绝经后激素替代治疗以及成年体重变化的关系。相对危险经年龄、身高、乳腺良性病史、乳腺癌家族史、初潮年龄、生育次数、初产年龄、绝经年龄以及18岁时BMI校正
在从未使用激素的绝经后妇女，我们进一步观察到，成年期体重增加与乳腺癌的联系较18岁时BMI与乳腺癌危险的联系更为密切，虽然这种相互作用没有统计学显著性。
为了了解BMI和体重增加与乳腺癌危险的联系是否会在绝经后随时间的延长而增强，我们对所有绝经后人群以及绝经后从未使用激素替代治疗的人群，均按照绝经后时间进行分组(0～4，5～9，≥10年)分析，结果未见这种联系可随绝经后时间延长发生明显变化。我们还对所有绝经后人群按年龄分组(<50，50～54，55～59，≥60岁)，未见目前BMI和体重变化与乳腺癌危险的联系有明显改变。
为进一步评价体重增加时间与乳腺癌发病危险的关系，我们检查了1976年处于绝经前而在以后的随访中进入绝经期人群的绝经后体重变化。在校正绝经后时间与其他协变量后，乳腺癌的危险随绝经后体重的增加而上升，但这种联系没有统计学显著性。重新检查从未使用激素治疗的人群结果亦相同。
, 百拇医药
为了观察这种联系是否受临床前疾病所致体重变化的影响，我们还用诊断乳腺癌4年前的体重替代目前体重进行了分析。结果显示在绝经前及绝经后妇女都不会对肥胖和体重增加与乳腺癌危险的联系产生明显影响。同样，校正酒精摄入(1980～1992年随访)以及体力活动(1986～1992年随访)对这种联系亦无明显影响。
在绝经前妇女中，乳腺癌死亡(201例)具有与目前BMI以及18岁后体重增加呈正相关的趋势(目前BMI>28kg/m2与≤21kg/m2相比，RR=1.22，95%CI 0.77～1.92，P=0.27；体重增加>20kg与≤2kg相比，RR=1.27， 95%CI 0.71～2.29，P=0.03)。在绝经后人群，这种联系更为明显(279人死亡)。目前BMI>28kg/m2与≤21kg/m2相比，多变量RR=1.90(95%CI 1.26～2.88，P=0.09)，体重增加>20kg与≤2kg相比，RR=2.44(95%CI 1.40～4.25，P=0.01)，而且在从未使用激素替代治疗的人群中更加显著(目前BMI>28kg/m2，RR=2.17，95%CI 1.23～3.82，P=0.02，体重增加>20kg，RR=3.80，95%CI 1.61～8.97，P=0.003)。
, 百拇医药
在绝经后妇女，曾使用激素替代治疗者与从未使用者相比，乳腺癌的人群归因危险为5%(95%CI 0%～10%)；18岁后体重增加2kg以上者与未增加者相比，为16%(95%CI 2%～28%)。但是如果以体重无变化且从未使用激素者作为对照组，本研究人群绝经后乳腺癌的危险有34%(95%CI 14%～50%)可归因于体重增加、激素替代治疗或二者兼有。
评论
总体上，18岁或20岁时的BMI与绝经前乳腺癌发病呈负相关3，17。与本研究相同，衣阿华妇女健康研究18也发现18岁时BMI与绝经后乳腺癌发病率相对较低有相关性。目前BMI较高与绝经前乳腺癌发病下降相关19。有一篇汇总分析发现，每8kg/m2 BMI差别的相对危险在4个队列研究为0.7(95%CI 0.54～0.91)，在19项病例-对照研究则为0.88(95%CI 0.76～1.02)20。
, 百拇医药
许多病例-对照研究都发现，绝经后脂肪的增加会使乳腺癌的发病危险增高5。然而，包括本文在内的前瞻性研究显示，二者不存在或仅有很弱的正相关关系3，6，18。在55岁以上的瑞典妇女中19，BMI在28kg/m2以上者与在22kg/m2以下者相比，前者发生乳腺癌的相对危险为1.13。在一个挪威的大型队列中，在65～69岁的妇女，BMI最高五分位与最低五分位比较，前者RR为1.227。有人认为在大多数前瞻性研究中，缺乏明确的正相关可能是由于只了解了基线体重，而没有了解其后的体重，因而分级不准确。本研究每两年一次了解体重情况，避免了这种情况。所以，在病例-对照研究中，很可能是回忆和选择偏倚影响了最终结果。
研究显示，成年后体重增加与绝经后乳腺癌发病升高相关18。我们以及其他一些同时检查了近期体重及体重改变的研究都发现，成年后体重增加对乳腺癌发病率的影响大于近期体重的影响11，17。
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体重增加的时机可能是影响乳腺癌危险的重要因素。原则上讲，停经前后体重增加对乳腺癌发病的不利影响最大。因为这时的体重增加已不具有绝经前的保护作用。然而，在评估绝经后体重增加的作用时，我们并未发现其与乳腺癌发病危险有更明显联系。尽管如此，对不同年龄阶段体重增加和体重变化仍需进一步研究。
有人认为雌激素和孕激素作用增强会增加乳腺癌的危险21。绝经前肥胖妇女由于经常出现排卵停止故血清雌二醇与孕激素水平降低22。绝经以后，血浆雌激素在很大程度上来源于脂肪组织。因此，绝经后妇女的雌激素水平与体重直接相关8。而且，绝经后肥胖妇女因为血浆中性激素结合球蛋白浓度下降，所以其生物活性亦较高23。结果，绝经后肥胖妇女的乳腺癌发病危险会更高。但是，肥胖的这种不良影响至少可部分以被年轻时肥胖的保护作用抵消。这种相反的作用可以弱化中年肥胖与绝经后乳腺癌的总体联系，本试验和其他一些前瞻性研究都发现了这种联系。
, 百拇医药
以往多数研究的局限性是，未在使用激素替代治疗的绝经后妇女，评价BMI与乳腺癌危险的关系。在我们的研究中，肥胖与绝经后乳腺癌没有明显联系部分是由于激素替代治疗的使用。在目前使用激素替代治疗的妇女，包括身体较瘦者，外源性激素提高了雌激素水平。由于药物对雌激素水平的影响较肥胖要大，所以激素替代治疗可干扰肥胖对乳腺癌影响的估计8，24，25。过去曾使用激素替代治疗的妇女，无论用药时间长短和理由如何，其目前血浆雌激素水平均会降至从未使用者的水平，但是在绝经后应用雌激素则可能遗留对乳腺组织的作用，从而使肥胖的作用不明显。只有在从未使用过激素替代治疗的人群，由于其血浆雌激素水平从未受到外源性激素的影响，才能发现BMI、体重增加与乳腺癌危险的明确联系。
虽然肥胖可以减少绝经期前乳腺癌的发病率，但并不减少其死亡率，而且本研究和挪威的研究均显示，肥胖确实会显著增加绝经后乳腺癌的死亡率7。绝经后肥胖妇女乳腺癌死亡率较高可以用乳腺癌发病率及其致命性较高解释13，26，因为肥胖可致诊断延误2，7并导致雌激素水平升高及免疫损伤，从而使转移灶的生长加快27。
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总之，肥胖和体重增加对绝经前、绝经后乳腺癌的作用有所不同。绝经前，肥胖可以降低乳腺癌的发病率但不降低死亡率；绝经后，成年时的体重增长会增加乳腺癌的发病率及死亡率。肥胖对绝经后乳腺癌发病率的整体联系较弱在一定程度与早期肥胖与随后体重增加的对抗作用以及绝经后使用激素替代治疗的进一步影响有关。肥胖与乳腺癌发病危险的联系在绝经后从未使用过激素替代治疗的人群最为明显。因此，避免成年体重增加有可能降低绝经后乳腺癌的发病率及死亡率，特别是在不使用激素替代治疗的人群。
欧阳涛 译 王天峰 校
JAMA 1997；278：1407～1411
参考文献略, 百拇医药