原发性雷诺现象的结局：继发疾病演变频数、发生率和预测因素的汇总分析
作者：周岩冰
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版990206 Outcomes in Primary Raynaud Phenomenon
A Meta-analysis of the Frequency, Rates, and Predictors of Transition to Secondary Diseases
目的——对目前有关原发性雷诺(Raynaud)现象患者继发疾病演变频数、发生率、类型和结局预测因素的文献进行总结。
方法——用MeSH主题词“Raynaud病”,结合(1)全身性硬皮病(systemic sclerosis)、(2)“预后”、(3)“前瞻性研究”、(4)“随访研究”、(5)“回顾性研究”，系统检索MEDLINE数据库，共找出910篇论文。最终入选的文章应符合下列标准：文章确认的有Raynaud现象的患者均进行过随访，并在研究结束时重新加以评估。论文根据公认的标准确定是否存在继发病。根据入选的文章计算出Raynaud病病人-年数、随访病人-年数、继发疾病演变率和预测因素。由每一组变量归纳出2×2表，计算概括优势比 (odds ratio) 和阳性预测值作为初始评估标准。
, 百拇医药
结果——10篇文章共检出639例原发性Raynaud现象患者，随访时间为2 531病人-年，81例(12.6%)出现继发疾病，其中80例为结缔组织病。平均演变率为3.2/100观察病人-年。平均演变时间，从入选时计算为2.8年；从出现Raynaud现象计算为10.4年。入选时，最有价值的预测演变的因素是异常甲褶毛细血管类型(阳性预测值为47%)。抗核抗体的阳性预测值仅为30%。
结论——尽管原发性Raynaud现象患者可出现各种临床和血清学检查异常，但是只有少数患者最终发生结缔组织病。
四肢血管阵发性痉挛可以是一种独立存在的(无潜在疾病)症状(原发性Raynaud现象)，也可以是其他疾患的伴发症状(继发性Raynaud现象)1-5。其中较为常见的病因有：使用振动工具、服用某些药物(尤其是酒石酸麦角胺)、吸烟、冻伤史、接触氯乙烯，特别是血管或自身免疫性疾病。根据普查结果，原发性Raynaud现象患者继发疾病的发生率为3%～22%6-9 ，但是有关文献很少提及究竟有多少患者最终出现继发疾病。另一方面，在横向研究中，因Raynaud现象就医的患者发生继发疾病是相当常见的。在一个血管外科的一大组病例报告中，81%以上的患者有继发疾病10；一组来自免疫科的资料显示，49%的Raynaud现象患者首诊时发现存在结缔组织病，另有17%的患者存在其他相关疾病证据11。这些差异可能受到调查人群及转诊偏性的影响，患者是否得到仔细检查也可能与之有关。他们认为确有很多原发性Raynaud现象患者未进行这方面的探索。
, http://www.100md.com
尽管已知原发性Raynaud现象患者最终可能出现继发性疾病，但是目前还不清楚其发生频数、发病率和类型如何。对一组原发性Raynaud现象(根据Allen和Brown提出的Raynaud病诊断标准12 )患者进行随访，结果显示267例中只有13例最终出现继发疾病。其他文献报告的演变率或高(26%)或低(3%)13,14。同样，目前也不清楚何种诊断试验在预测继发疾病方面最有价值。已发表的有关研究不但病例数量较少而且随访时间各异，因此有关结果的解释既困难又没有代表性。为解决这个问题，我们对有关文献进行了汇总分析。
方法
研究策略
使用MeSH中的主题词“Ray-naud病”，与(1)“全身性硬皮病或局限性硬皮病”、(2)“预后”、(3)“前瞻性研究”、(4)“随访研究”、(5)“回顾性研究”组合，检索国立医学图书馆MEDLINE数据库，查阅原著和综述目录，确定适选文章。检索1966年1月至1996年6月发表的文章。初步选出910篇文章。剔除未涉及“Raynaud现象”或题目中无“Raynaud”、“Raynaud现象”或“Raynaud's现象”的文章。检查论文摘要是否可用。如果文章内容可用，但摘要不合要求，则需复习全文以便确定是否应将该文收入本研究。所有符合下述条件的文章均纳入本研究：(1)患者存在Raynaud现象；(2)入选时评估并剔除了已知的Raynaud现象的继发或相关病因；(3)入选时进行了相应的临床或实验室检查；(4)对患者进行了随访并于研究结束时再次进行了评估。继发病及合并症的诊断采用公认的金标准15-20。因此，在最终分析中，我们仅将那些采用通行分类标准剔除先(存)在结缔组织病评估病情演变的文章包括在内。对同一作者发表的针对同一批患者的多篇论文，我们只收录一篇资料最为详尽且包括随访情况的论文。这样，共有13篇文章符合上述4条入选标准13,14,21-31。2篇未使用该标准的文章未被收录14,28，还有一篇文章因提供的资料无法用于最终分析也被排除21。有一篇文章虽然没有提及使用何种分类标准，但是提供的资料详尽，可以进行独立的分析，所以也被收入本研究30。最后，复习上述10篇文章引用的参考文献，以免遗漏有关论文。这10篇文章都用于最终分析。
, 百拇医药
质量记分
由于目前尚缺乏适于本研究的质量-评估记分标准，因此我们对现行的评价诊断试验的记分标准进行了改良32，建立了一种判断引文质量的评估方法(表1)。分别将每个变量值设定为0(不符合标准)或2(符合标准)，然后将此值与以前设定的加权值1、3或5相乘。一篇文章获得最高权数(5)的标准是：(1)排除了入选前即已出现继发疾病的患者；(2)详细描述了随访期间病情的演变；(3)用公认的标准(“金标准”)诊断继发疾病；(4)在入选和随访期间对患者进行了严密的观察。按这种记分标准，每篇文章最高可获100分。每次分析均对高、低记分患者的病情演变率进行比较。
表1 质量评估 标准
权数
患者的年龄和性别
3
, 百拇医药
患者来源
1
由独立的或对研究目的不知情的人进行临床/实验室检测和临床评估
3
明确表示在研究开始或结束时使用统一标准剔除先(存)在疾病
5
入选前雷诺氏现象的存在时间
3
入选病例均得到随访
3
清楚指出随访期间有及无病情演变的患者之间在人口统计和临床表现方面的差异
, 百拇医药
5
详细描述了入选及随访时无充分特征符合分类标准的具有不确定病象的病例
5
提供的入选标准详细，可用于制成2×2表
3
按已发表的方法做参数测量
1
提出了收入/排除继发疾病的分类标准
5
应用前瞻性还是回顾性研究设计
3
对患者进行有规律/有计划的评估
, 百拇医药
3
应用已发表的标准划分雷诺氏现象
1
包括了非雷诺氏现象群体的随访
1
随访期间对所有患者进行体检以便诊断或排除继发性疾病
5
资料分析
本文有关病情演变数及其类型的资料均源于上述10篇论文。随访病人-年数和Raynaud病人-年数分别由每项研究的病例数乘以平均随访时间和Raynaud现象的平均时间获得。演变率用每项研究的随访病人-年数或Raynaud现象病人-年数加以校正，以每100随访病人-年演变数或每100 Raynaud现象病人-年演变数表示。为了确定本研究是否采用了原作者报告的任何一项评价标准，我们设计了一个2×2表，以便确定某项试验或临床所见是否与患者最终出现的疾病有关，并从这个表格计算出这些临床试验和临床表现对继发疾病的阳性或阴性预测值。采用Mantel-Haenszel固定效应模型，用方差加权每项研究33，确定最有预测价值因素的预测优势比。将其一半加到每预测因素上，使每个预测因素的预测值不至于等于零34。使用统计学软件Stata计算Kapla-Meier曲线和比例风险曲线35。
, 百拇医药
结果
病例概况
639例原发性Raynaud现象患者(女82%，男18%)均源于10个符合标准的研究(表2)22-31。Raynaud现象初发平均年龄为33.6岁(22.6～45.7岁)，入选本研究时的平均年龄为42.1岁(35.3～52.7岁)。入选前，Raynaud现象存在的平均时间为8.3年(4.4～21.3年)，平均随访时间为4.0年(2.1～6.5年)，共计2 531例随访病人-年。总的Raynaud现象发病时间(研究时间加上研究开始前的时间)为12.3年(8.4～28.3年)或7 844 Raynaud现象病人-年。
表2 纳入汇总分析的文章梗概* 来源
等级
病
, 百拇医药
例
数
性别
男/女
雷诺现象开始平均年龄，岁
入选时的平均年龄，岁
研究随访时间，年
入选前雷诺现象时间，年
演变
例数
演变数/100随访病人-年
演变数/100雷诺现象
, 百拇医药
病人-年
Kallenberg等26
92
64
26/38
22.6
43.9
6
21.3
10
2.6
0.6
Hirschl和Kundi31
, http://www.100md.com
92
96
17/79
45.7
50.5
3.7
4.8
3
0.8
0.4
FitzGerald等27
90
58
, 百拇医药
10/48
35.6
42.8
2.7
7.2
11
7
1.9
Wollersheim等24
84
75
15/60
31.3
, 百拇医药
39.2
3.5
7.9
16
6.1
1.9
Gentric等23
82
25
7/18
37.7
42.1
4
, 百拇医药
4.4
1
1
0.5
Harper等30
76
56………
2.1
6.8
8
6.9
1.6
Gerbracht等29
, 百拇医药
70
87
9/78
30.2
35.3
3.7
5.1
4
1.2
0.5
Weiner等22
68
77
, http://www.100md.com
9/68
30.8
36.8
4
6
7
2.3
0.9
Prioller等28
63
73
8/65
31.3
, 百拇医药
41.5
4.7
10.2
14
4.1
1.3
Zufferey等25
54
28
6/22
40.6
52.7
6.5
, 百拇医药
12.1
7
3.8
1.3
mean±SD或合计
77.1±13.1
639
107:476
33.6±6.8
42.1±5.8
4.0±1.4
8.3±5.1
, http://www.100md.com 81
3.2±2.0
1.4±0.6
* 省略作者未提供的指标数据
演变
随访期间，12.6%的病例(81/639)发生继发疾病，其中80例为结缔组织病(表3)。2/3(n=53)是全身性硬皮病。鉴于随访时间很长，因此继发疾病的发生还是比较少见的，平均发生率为3.2(0.8～7.0)/100观察病人-年。从出现Raynaud现象开始计算，有症状患者的演变率为1.4(0.4～1.9)/100病人-年。
表3 639例雷诺现象患者疾病演变情况* 疾病
例数(演变率，%)
, 百拇医药
全身性硬皮症
53(65)
混合性结缔组织病
8(10)
Sjògren综合征
6(7)
系统性红斑狼疮
4(5)
类风湿性关节炎
5(6)
脉管炎
2(2)
, 百拇医药
肌炎
2(2)
混合性
1(1)
合计
81(100)
*由于舍入误差合计不等于100%
6篇文章提供了有关继发疾病的详细资料，并可据此计算生存曲线。其中3篇报告了Raynaud现象开始至出现继发疾病的演变时间27-29, 4篇报告了入选至出现继发疾病的演变时间25,27,30,31(其中有一篇报告了两种时间27)。这些患者的Kaplan-Meier曲线见附图。29例患者从Raynaud现象至出现继发疾病的平均时间为10.4年(中位数7.8年，0.6～27.9年)，27例患者入选至出现继发疾病的平均时间为2.8年(中位数2.3年，0.1～6.5年)。从入选计算，出现全身性硬皮病的时间(平均3.2年，中位时间2.7年)，要较出现其他继发病的时间长(均数1.3年，中位数1.3年，P=0.03)。但是，若从出现Raynaud现象开始计算，则出现全身性硬皮病的时间(均数10.1年，中位数10.7年)，并不比出现其他继发病(平均10.7年，中位数7.5年)的时间长(P=0.35)。
, 百拇医药
附图 发生继发病患者的Kaplan-Meier生存曲线。从发生Raynoud现象和入选时计算
演变的预测
尽管10个研究均测定了一个或多个可能的预测演变的临床或实验室变量，但是有关观测项目并不统一。在10个研究中，有9个测定了抗核抗体(ANAs)，6个研究观察了甲褶毛细血管类型，5个评定了手指溃疡或凹陷情况，4个研究报告了手指溃疡以外的皮肤征象(手指肿胀、毛细血管扩张、指硬皮病)，4个研究评价了肺功能，还有4个报告评价了食道运动功能。
这些观测项目的优势比(即测定值的预测率)及95%可信区间详见表4。做为独立的预测变量，除了手指溃疡外，其他所有变量的优势比均具统计学显著性。ANAs测定方法(间接免疫荧光法或免疫印迹法)或ANAs测定底物(大鼠肝或HEP-2细胞)对ANA检测结果并无明显影响。然而，在校正ANA阳性或甲褶毛细血管类型异常后，肺功能异常和食道运动障碍的优势比不再具有统计学显著性。异常甲褶毛细血管类型的优势比，在校正ANA阳性结果后，依然具有统计学显著性；然而ANA阳性在校正异常甲褶毛细血管类型后，其优势比不再具有统计学显著性。ANA阳性且具异常甲褶毛细血管类型患者的优势比(预测值)可达22.6(95%可信区间为6.9～73.8)。伴有任何一种异常的患者(与那些无异常的患者比较)，发生继发性疾病的优势比为29.7(95%可信区间15.2～58.1)。
, http://www.100md.com
表4 6种变量的优势比、95%可信区间(CI)以及阳性和阴性预测值(来自一项以上研究) 变量
优势比(95%CI)
阳性预测
值，%
阴性预测
值，%
未校正
已校正
异常甲褶毛细血管类型
18.8(8.4-42)
14.6(6.0-35.2)*
, http://www.100md.com
47
93
皮肤损害
33.5(10.2-110)
12.7(3.2-50)
36
97
抗核抗体检查阳性
9.3(5.3-16.5)
3.0(1.0-8.8)§
30
93
, http://www.100md.com
肺功能异常
13.5(5.2-35.2)
3.6(0.7-18.6)
39
88
食道运动障碍
4.5(1.7-11.9)
1.5(0.3-7.1)
33
88
手指溃疡/凹陷
2.2(0.8-5.7)
, http://www.100md.com
1.4(0.4-5.2)
26
75
*校正抗核抗体阳性
剔除手指溃疡
校正抗核抗体阳性或异常毛细血管类型
§ 校正异常毛细血管类型
有关变量校正前阴性和阳性预测值见表4。对继发疾病演变而言，所有变量的阴性预测值均优于阳性预测值，阳性演变预测值最高者(异常的甲褶毛细血管类型)仅为47%。
文章质量
有关文章的平均等级为77.1分，得分最高的5篇平均为88分。演变诊断分类标准是本汇总研究文章纳入的“金标准”，只有1篇文章引用了已发表的Raynaud现象分类法36。从Raynaud现象出现开始计算或于观察期间计算演变率，“头”5篇论文和“后”5篇文章比较两者无明显统计学差异。
, 百拇医药
评论
Raynaud现象常见于普通人群，无明显继发疾病的患者约十分之一强最终发生一种结缔组织病。与Allen和Brown12的观察相反，这些现象可发生于若干年后。从最初检查开始计算，平均为2.8年；从Raynaud现象开始计算，平均为10.4年。从入选开始计算，最好的演变预测因素是体检所见，如异常的甲褶毛细血管类型和皮肤毛细血管扩张、手指肿胀以及指端硬化等。许多作者报道，伴有硬肿症和相关疾病的患者存在甲床毛细血管袢扩张和乏血管区。本研究再次强调了早期临床发现的重要性37-45。最近有人复习了ANAs预测全身性硬皮病的敏感性，但是研究发现其阳性预测值仅为30%46。对于异常肺功能、食道运动障碍、手指凹陷或溃疡等，在校正阳性ANA结果或异常甲褶毛细血管类型后，亦非独立的演变预测因素。
本分析结果的概括性受到继发疾病演变率诸多差异的限制，即使在校正长期随访时亦如是。患者入选时的年龄、研究开始前Raynaud现象存在的时间以及随访时间的差异是显而易见的。其他不能评估的变量包括性别和人种的不同、观察人群的不同、判断标准的不同以及开始评估时间和评估方法的不同。在这些因素中，判断标准的不同可能具有意义。在复习的10个研究中，有6个来源于免疫学和风湿病学专业中心，多数是关于全身性硬皮病的文献。由于怀疑继发性疾病，患者常常被介绍给这方面的专家，因而有可能过高估计结缔组织病的演变频率。
, http://www.100md.com
此外，回顾的研究亦缺乏统一的开始标准或标准评估方法。有些文章包括了入选时已存在全身性硬皮病征象(手指肿胀、毛细血管扩张、指端硬化)的患者15，这可能混淆结果，因为这些能成为有力的演变预测因素，可能会过高估计演变率。有趣的是，虽然手指溃疡是全身性硬皮病的分类标准之一，却不是很好的演变预测因素。大量的、多中心的、具有标准开始和评估准则的、有关Raynaud现象患者的前瞻性研究有可能解决这些问题47，48。
临床医生对Raynaud现象患者进行分类时常常面临的难题在这一类型的分析中却不十分明显。本文639例原发性Raynaud现象中，262例在入选时即有某些临床或实验室检查的异常，其中76例随访期间演变为一种可分类的结缔组织病(5例出现继发疾病的患者入选时无异常发现)。其余186例(约占所有病例的30%)随访期间虽然出现了其他异常但是未演变为继发疾病。作者将此称为“硬皮病系列”疾病，或者“可能的”、“大概的”、“可疑的”继发性Raynaud现象。也有人将其称为第二类继发性疾病。这种名称差异表明，医生难以对这些患者进行科学的归类。对具有不完全的结缔组织疾病特征的患者进行分类和治疗是困难的。这种情况与现行全身性硬皮病患者临床诊断和处理分类标准的实用价值有限十分相似49,50。LeRoy和Medsger提出的标准51有助于病情不确切患者的分类。
尽管存在这些局限性，但是研究表明，在临床实践中，原发性Raynaud现象患者出现继发性结缔组织疾病的百分率及其演变频率是较低的。最好的演变预测因素是体检所见，特别是甲褶毛细血管床异常。除了对症治疗外，仔细体检、消除患者顾虑、密切观察可能是处理这些患者的最有效的办法。
周岩冰 译 冷希圣 校
Arch Intern Med 1998; 158:595～600
参考文献略, 百拇医药
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版990206 Outcomes in Primary Raynaud Phenomenon
A Meta-analysis of the Frequency, Rates, and Predictors of Transition to Secondary Diseases
目的——对目前有关原发性雷诺(Raynaud)现象患者继发疾病演变频数、发生率、类型和结局预测因素的文献进行总结。
方法——用MeSH主题词“Raynaud病”,结合(1)全身性硬皮病(systemic sclerosis)、(2)“预后”、(3)“前瞻性研究”、(4)“随访研究”、(5)“回顾性研究”，系统检索MEDLINE数据库，共找出910篇论文。最终入选的文章应符合下列标准：文章确认的有Raynaud现象的患者均进行过随访，并在研究结束时重新加以评估。论文根据公认的标准确定是否存在继发病。根据入选的文章计算出Raynaud病病人-年数、随访病人-年数、继发疾病演变率和预测因素。由每一组变量归纳出2×2表，计算概括优势比 (odds ratio) 和阳性预测值作为初始评估标准。
, 百拇医药
结果——10篇文章共检出639例原发性Raynaud现象患者，随访时间为2 531病人-年，81例(12.6%)出现继发疾病，其中80例为结缔组织病。平均演变率为3.2/100观察病人-年。平均演变时间，从入选时计算为2.8年；从出现Raynaud现象计算为10.4年。入选时，最有价值的预测演变的因素是异常甲褶毛细血管类型(阳性预测值为47%)。抗核抗体的阳性预测值仅为30%。
结论——尽管原发性Raynaud现象患者可出现各种临床和血清学检查异常，但是只有少数患者最终发生结缔组织病。
四肢血管阵发性痉挛可以是一种独立存在的(无潜在疾病)症状(原发性Raynaud现象)，也可以是其他疾患的伴发症状(继发性Raynaud现象)1-5。其中较为常见的病因有：使用振动工具、服用某些药物(尤其是酒石酸麦角胺)、吸烟、冻伤史、接触氯乙烯，特别是血管或自身免疫性疾病。根据普查结果，原发性Raynaud现象患者继发疾病的发生率为3%～22%6-9 ，但是有关文献很少提及究竟有多少患者最终出现继发疾病。另一方面，在横向研究中，因Raynaud现象就医的患者发生继发疾病是相当常见的。在一个血管外科的一大组病例报告中，81%以上的患者有继发疾病10；一组来自免疫科的资料显示，49%的Raynaud现象患者首诊时发现存在结缔组织病，另有17%的患者存在其他相关疾病证据11。这些差异可能受到调查人群及转诊偏性的影响，患者是否得到仔细检查也可能与之有关。他们认为确有很多原发性Raynaud现象患者未进行这方面的探索。
, http://www.100md.com
尽管已知原发性Raynaud现象患者最终可能出现继发性疾病，但是目前还不清楚其发生频数、发病率和类型如何。对一组原发性Raynaud现象(根据Allen和Brown提出的Raynaud病诊断标准12 )患者进行随访，结果显示267例中只有13例最终出现继发疾病。其他文献报告的演变率或高(26%)或低(3%)13,14。同样，目前也不清楚何种诊断试验在预测继发疾病方面最有价值。已发表的有关研究不但病例数量较少而且随访时间各异，因此有关结果的解释既困难又没有代表性。为解决这个问题，我们对有关文献进行了汇总分析。
方法
研究策略
使用MeSH中的主题词“Ray-naud病”，与(1)“全身性硬皮病或局限性硬皮病”、(2)“预后”、(3)“前瞻性研究”、(4)“随访研究”、(5)“回顾性研究”组合，检索国立医学图书馆MEDLINE数据库，查阅原著和综述目录，确定适选文章。检索1966年1月至1996年6月发表的文章。初步选出910篇文章。剔除未涉及“Raynaud现象”或题目中无“Raynaud”、“Raynaud现象”或“Raynaud's现象”的文章。检查论文摘要是否可用。如果文章内容可用，但摘要不合要求，则需复习全文以便确定是否应将该文收入本研究。所有符合下述条件的文章均纳入本研究：(1)患者存在Raynaud现象；(2)入选时评估并剔除了已知的Raynaud现象的继发或相关病因；(3)入选时进行了相应的临床或实验室检查；(4)对患者进行了随访并于研究结束时再次进行了评估。继发病及合并症的诊断采用公认的金标准15-20。因此，在最终分析中，我们仅将那些采用通行分类标准剔除先(存)在结缔组织病评估病情演变的文章包括在内。对同一作者发表的针对同一批患者的多篇论文，我们只收录一篇资料最为详尽且包括随访情况的论文。这样，共有13篇文章符合上述4条入选标准13,14,21-31。2篇未使用该标准的文章未被收录14,28，还有一篇文章因提供的资料无法用于最终分析也被排除21。有一篇文章虽然没有提及使用何种分类标准，但是提供的资料详尽，可以进行独立的分析，所以也被收入本研究30。最后，复习上述10篇文章引用的参考文献，以免遗漏有关论文。这10篇文章都用于最终分析。
, 百拇医药
质量记分
由于目前尚缺乏适于本研究的质量-评估记分标准，因此我们对现行的评价诊断试验的记分标准进行了改良32，建立了一种判断引文质量的评估方法(表1)。分别将每个变量值设定为0(不符合标准)或2(符合标准)，然后将此值与以前设定的加权值1、3或5相乘。一篇文章获得最高权数(5)的标准是：(1)排除了入选前即已出现继发疾病的患者；(2)详细描述了随访期间病情的演变；(3)用公认的标准(“金标准”)诊断继发疾病；(4)在入选和随访期间对患者进行了严密的观察。按这种记分标准，每篇文章最高可获100分。每次分析均对高、低记分患者的病情演变率进行比较。
表1 质量评估 标准
权数
患者的年龄和性别
3
, 百拇医药
患者来源
1
由独立的或对研究目的不知情的人进行临床/实验室检测和临床评估
3
明确表示在研究开始或结束时使用统一标准剔除先(存)在疾病
5
入选前雷诺氏现象的存在时间
3
入选病例均得到随访
3
清楚指出随访期间有及无病情演变的患者之间在人口统计和临床表现方面的差异
, 百拇医药
5
详细描述了入选及随访时无充分特征符合分类标准的具有不确定病象的病例
5
提供的入选标准详细，可用于制成2×2表
3
按已发表的方法做参数测量
1
提出了收入/排除继发疾病的分类标准
5
应用前瞻性还是回顾性研究设计
3
对患者进行有规律/有计划的评估
, 百拇医药
3
应用已发表的标准划分雷诺氏现象
1
包括了非雷诺氏现象群体的随访
1
随访期间对所有患者进行体检以便诊断或排除继发性疾病
5
资料分析
本文有关病情演变数及其类型的资料均源于上述10篇论文。随访病人-年数和Raynaud病人-年数分别由每项研究的病例数乘以平均随访时间和Raynaud现象的平均时间获得。演变率用每项研究的随访病人-年数或Raynaud现象病人-年数加以校正，以每100随访病人-年演变数或每100 Raynaud现象病人-年演变数表示。为了确定本研究是否采用了原作者报告的任何一项评价标准，我们设计了一个2×2表，以便确定某项试验或临床所见是否与患者最终出现的疾病有关，并从这个表格计算出这些临床试验和临床表现对继发疾病的阳性或阴性预测值。采用Mantel-Haenszel固定效应模型，用方差加权每项研究33，确定最有预测价值因素的预测优势比。将其一半加到每预测因素上，使每个预测因素的预测值不至于等于零34。使用统计学软件Stata计算Kapla-Meier曲线和比例风险曲线35。
, 百拇医药
结果
病例概况
639例原发性Raynaud现象患者(女82%，男18%)均源于10个符合标准的研究(表2)22-31。Raynaud现象初发平均年龄为33.6岁(22.6～45.7岁)，入选本研究时的平均年龄为42.1岁(35.3～52.7岁)。入选前，Raynaud现象存在的平均时间为8.3年(4.4～21.3年)，平均随访时间为4.0年(2.1～6.5年)，共计2 531例随访病人-年。总的Raynaud现象发病时间(研究时间加上研究开始前的时间)为12.3年(8.4～28.3年)或7 844 Raynaud现象病人-年。
表2 纳入汇总分析的文章梗概* 来源
等级
病
, 百拇医药
例
数
性别
男/女
雷诺现象开始平均年龄，岁
入选时的平均年龄，岁
研究随访时间，年
入选前雷诺现象时间，年
演变
例数
演变数/100随访病人-年
演变数/100雷诺现象
, 百拇医药
病人-年
Kallenberg等26
92
64
26/38
22.6
43.9
6
21.3
10
2.6
0.6
Hirschl和Kundi31
, http://www.100md.com
92
96
17/79
45.7
50.5
3.7
4.8
3
0.8
0.4
FitzGerald等27
90
58
, 百拇医药
10/48
35.6
42.8
2.7
7.2
11
7
1.9
Wollersheim等24
84
75
15/60
31.3
, 百拇医药
39.2
3.5
7.9
16
6.1
1.9
Gentric等23
82
25
7/18
37.7
42.1
4
, 百拇医药
4.4
1
1
0.5
Harper等30
76
56………
2.1
6.8
8
6.9
1.6
Gerbracht等29
, 百拇医药
70
87
9/78
30.2
35.3
3.7
5.1
4
1.2
0.5
Weiner等22
68
77
, http://www.100md.com
9/68
30.8
36.8
4
6
7
2.3
0.9
Prioller等28
63
73
8/65
31.3
, 百拇医药
41.5
4.7
10.2
14
4.1
1.3
Zufferey等25
54
28
6/22
40.6
52.7
6.5
, 百拇医药
12.1
7
3.8
1.3
mean±SD或合计
77.1±13.1
639
107:476
33.6±6.8
42.1±5.8
4.0±1.4
8.3±5.1
, http://www.100md.com 81
3.2±2.0
1.4±0.6
* 省略作者未提供的指标数据
演变
随访期间，12.6%的病例(81/639)发生继发疾病，其中80例为结缔组织病(表3)。2/3(n=53)是全身性硬皮病。鉴于随访时间很长，因此继发疾病的发生还是比较少见的，平均发生率为3.2(0.8～7.0)/100观察病人-年。从出现Raynaud现象开始计算，有症状患者的演变率为1.4(0.4～1.9)/100病人-年。
表3 639例雷诺现象患者疾病演变情况* 疾病
例数(演变率，%)
, 百拇医药
全身性硬皮症
53(65)
混合性结缔组织病
8(10)
Sjògren综合征
6(7)
系统性红斑狼疮
4(5)
类风湿性关节炎
5(6)
脉管炎
2(2)
, 百拇医药
肌炎
2(2)
混合性
1(1)
合计
81(100)
*由于舍入误差合计不等于100%
6篇文章提供了有关继发疾病的详细资料，并可据此计算生存曲线。其中3篇报告了Raynaud现象开始至出现继发疾病的演变时间27-29, 4篇报告了入选至出现继发疾病的演变时间25,27,30,31(其中有一篇报告了两种时间27)。这些患者的Kaplan-Meier曲线见附图。29例患者从Raynaud现象至出现继发疾病的平均时间为10.4年(中位数7.8年，0.6～27.9年)，27例患者入选至出现继发疾病的平均时间为2.8年(中位数2.3年，0.1～6.5年)。从入选计算，出现全身性硬皮病的时间(平均3.2年，中位时间2.7年)，要较出现其他继发病的时间长(均数1.3年，中位数1.3年，P=0.03)。但是，若从出现Raynaud现象开始计算，则出现全身性硬皮病的时间(均数10.1年，中位数10.7年)，并不比出现其他继发病(平均10.7年，中位数7.5年)的时间长(P=0.35)。
, 百拇医药
附图 发生继发病患者的Kaplan-Meier生存曲线。从发生Raynoud现象和入选时计算
演变的预测
尽管10个研究均测定了一个或多个可能的预测演变的临床或实验室变量，但是有关观测项目并不统一。在10个研究中，有9个测定了抗核抗体(ANAs)，6个研究观察了甲褶毛细血管类型，5个评定了手指溃疡或凹陷情况，4个研究报告了手指溃疡以外的皮肤征象(手指肿胀、毛细血管扩张、指硬皮病)，4个研究评价了肺功能，还有4个报告评价了食道运动功能。
这些观测项目的优势比(即测定值的预测率)及95%可信区间详见表4。做为独立的预测变量，除了手指溃疡外，其他所有变量的优势比均具统计学显著性。ANAs测定方法(间接免疫荧光法或免疫印迹法)或ANAs测定底物(大鼠肝或HEP-2细胞)对ANA检测结果并无明显影响。然而，在校正ANA阳性或甲褶毛细血管类型异常后，肺功能异常和食道运动障碍的优势比不再具有统计学显著性。异常甲褶毛细血管类型的优势比，在校正ANA阳性结果后，依然具有统计学显著性；然而ANA阳性在校正异常甲褶毛细血管类型后，其优势比不再具有统计学显著性。ANA阳性且具异常甲褶毛细血管类型患者的优势比(预测值)可达22.6(95%可信区间为6.9～73.8)。伴有任何一种异常的患者(与那些无异常的患者比较)，发生继发性疾病的优势比为29.7(95%可信区间15.2～58.1)。
, http://www.100md.com
表4 6种变量的优势比、95%可信区间(CI)以及阳性和阴性预测值(来自一项以上研究) 变量
优势比(95%CI)
阳性预测
值，%
阴性预测
值，%
未校正
已校正
异常甲褶毛细血管类型
18.8(8.4-42)
14.6(6.0-35.2)*
, http://www.100md.com
47
93
皮肤损害
33.5(10.2-110)
12.7(3.2-50)
36
97
抗核抗体检查阳性
9.3(5.3-16.5)
3.0(1.0-8.8)§
30
93
, http://www.100md.com
肺功能异常
13.5(5.2-35.2)
3.6(0.7-18.6)
39
88
食道运动障碍
4.5(1.7-11.9)
1.5(0.3-7.1)
33
88
手指溃疡/凹陷
2.2(0.8-5.7)
, http://www.100md.com
1.4(0.4-5.2)
26
75
*校正抗核抗体阳性
剔除手指溃疡校正抗核抗体阳性或异常毛细血管类型§ 校正异常毛细血管类型
有关变量校正前阴性和阳性预测值见表4。对继发疾病演变而言，所有变量的阴性预测值均优于阳性预测值，阳性演变预测值最高者(异常的甲褶毛细血管类型)仅为47%。
文章质量
有关文章的平均等级为77.1分，得分最高的5篇平均为88分。演变诊断分类标准是本汇总研究文章纳入的“金标准”，只有1篇文章引用了已发表的Raynaud现象分类法36。从Raynaud现象出现开始计算或于观察期间计算演变率，“头”5篇论文和“后”5篇文章比较两者无明显统计学差异。
, 百拇医药
评论
Raynaud现象常见于普通人群，无明显继发疾病的患者约十分之一强最终发生一种结缔组织病。与Allen和Brown12的观察相反，这些现象可发生于若干年后。从最初检查开始计算，平均为2.8年；从Raynaud现象开始计算，平均为10.4年。从入选开始计算，最好的演变预测因素是体检所见，如异常的甲褶毛细血管类型和皮肤毛细血管扩张、手指肿胀以及指端硬化等。许多作者报道，伴有硬肿症和相关疾病的患者存在甲床毛细血管袢扩张和乏血管区。本研究再次强调了早期临床发现的重要性37-45。最近有人复习了ANAs预测全身性硬皮病的敏感性，但是研究发现其阳性预测值仅为30%46。对于异常肺功能、食道运动障碍、手指凹陷或溃疡等，在校正阳性ANA结果或异常甲褶毛细血管类型后，亦非独立的演变预测因素。
本分析结果的概括性受到继发疾病演变率诸多差异的限制，即使在校正长期随访时亦如是。患者入选时的年龄、研究开始前Raynaud现象存在的时间以及随访时间的差异是显而易见的。其他不能评估的变量包括性别和人种的不同、观察人群的不同、判断标准的不同以及开始评估时间和评估方法的不同。在这些因素中，判断标准的不同可能具有意义。在复习的10个研究中，有6个来源于免疫学和风湿病学专业中心，多数是关于全身性硬皮病的文献。由于怀疑继发性疾病，患者常常被介绍给这方面的专家，因而有可能过高估计结缔组织病的演变频率。
, http://www.100md.com
此外，回顾的研究亦缺乏统一的开始标准或标准评估方法。有些文章包括了入选时已存在全身性硬皮病征象(手指肿胀、毛细血管扩张、指端硬化)的患者15，这可能混淆结果，因为这些能成为有力的演变预测因素，可能会过高估计演变率。有趣的是，虽然手指溃疡是全身性硬皮病的分类标准之一，却不是很好的演变预测因素。大量的、多中心的、具有标准开始和评估准则的、有关Raynaud现象患者的前瞻性研究有可能解决这些问题47，48。
临床医生对Raynaud现象患者进行分类时常常面临的难题在这一类型的分析中却不十分明显。本文639例原发性Raynaud现象中，262例在入选时即有某些临床或实验室检查的异常，其中76例随访期间演变为一种可分类的结缔组织病(5例出现继发疾病的患者入选时无异常发现)。其余186例(约占所有病例的30%)随访期间虽然出现了其他异常但是未演变为继发疾病。作者将此称为“硬皮病系列”疾病，或者“可能的”、“大概的”、“可疑的”继发性Raynaud现象。也有人将其称为第二类继发性疾病。这种名称差异表明，医生难以对这些患者进行科学的归类。对具有不完全的结缔组织疾病特征的患者进行分类和治疗是困难的。这种情况与现行全身性硬皮病患者临床诊断和处理分类标准的实用价值有限十分相似49,50。LeRoy和Medsger提出的标准51有助于病情不确切患者的分类。
尽管存在这些局限性，但是研究表明，在临床实践中，原发性Raynaud现象患者出现继发性结缔组织疾病的百分率及其演变频率是较低的。最好的演变预测因素是体检所见，特别是甲褶毛细血管床异常。除了对症治疗外，仔细体检、消除患者顾虑、密切观察可能是处理这些患者的最有效的办法。
周岩冰 译 冷希圣 校
Arch Intern Med 1998; 158:595～600
参考文献略, 百拇医药