免疫药理学：免疫调节和免疫治疗
作者：姚光弼
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版990207 Immunopharmacology
Immunomodulation and Immunotherapy
过去25年来，免疫药理学发生了重大的改变。虽然目前有多种非特异性免疫抑制剂用于自身免疫病和器官移植，但是随着细胞分子学和单克隆抗体技术的进展，人们已可通过基因工程方法制备高度特异的抗体，作用于免疫细胞或肿瘤细胞表面的决定簇或中和免疫应答产生的炎性或免疫介质。很多治疗自身免疫病的方法尚处于早期阶段。除了免疫抑制疗法外，分子生物学的发展，还导致一些新药的产生。这些新药可以增强免疫应答或纠正免疫缺陷，例如补充生长因子和细胞活素治疗。最后，基因疗法还是一种纠正基因缺陷性疾病的治疗方法。
, http://www.100md.com
分子生物学和免疫学的进展使我们对很多疾病的病理生理都有了进一步的了解，从而发展了一些新的免疫治疗。今天的标准治疗方法日新月异。本文重点复习免疫调节药理学的现状，并介绍当前研究的前沿。
免疫系统可分为天然免疫(先天的)和特异(获得性)免疫两类。天然免疫系统形成机体的第一道防线，主要包括巨噬细胞、中性细胞、嗜酸性细胞和嗜碱性/肥大细胞释放的炎性介质。针对这些炎性介质(如白三烯、组胺、血小板激活因子和嗜酸性细胞阳离子蛋白等)的药物治疗，不在本文的讨论范围。本文主要讨论特异性免疫反应的药物治疗，包括传统的免疫抑制剂以及新的免疫调节剂，后者称为：“免疫应答修饰剂”。表1总结了各种免疫治疗药物及其可能的机制。其中最新的基因、细胞因子和单克隆抗体疗法尚未被FDA(食品与药物管理局)正式批准，目前正在进行2期和3期临床试验。
表1 免疫调节治疗的作用机制和生物学应用* 免疫治疗分类
, 百拇医药
作用机制
治疗的疾病
血浆置换
去除自身抗体和免疫复合物
肾肺出血综合征，巨球蛋白血症，粘滞性过高综合征，免疫介导的神经系疾病
细胞毒作用
电离放射
破坏DNA修复
准备骨髓移植，何杰金病
硫唑嘌呤
抑制新的嘌呤合成
器官移植，自身免疫病
, 百拇医药
氨甲蝶呤
抑制DNA合成
GVHD，自身免疫病，哮喘
环磷酰胺
DNA的烷化剂
SLE，Wegener肉芽肿，严重类风湿性关节炎，SLE肾炎
来自真菌的药物
环孢素
抑制钙调蛋白神经磷酸酶，阻断T细胞特异转录因子
器官移植，GVHD，自身免疫病
达克莫司
, 百拇医药
同上
急性器官排斥，自身免疫病
西罗莫司
抑制细胞周期过程
肾移植排斥，自身免疫病
单克隆抗体
抗CD3(OKF3)
消除T细胞
急性器官排斥
抗CD4
消除CD4+ T细胞
自身免疫病
, 百拇医药
抗整合素
阻断免疫细胞的移动
类风湿性关节炎
促炎症细胞活素抗体
中和细胞活素介导的炎症和免疫反应
感染性休克
细胞活素受体拮抗剂
阻断细胞活素活动
炎症性疾病如脓毒血症
糖皮质激素
抗炎症
抑制花生四烯酸代谢物合成
, 百拇医药
过敏性疾病，类风湿性疾病
免疫调节
抑制促炎性细胞活素基因转录
过敏性疾病，自身免疫病
静脉免疫球蛋白
多种作用(见表3)
自身免疫病，GVHD
免疫增强剂
干扰素
促进MHC决定簇表达，增强NK细胞活力、T细胞介导的细胞毒活力、巨噬细胞激活
毛细胞性白血病，尖锐湿疣，艾滋病相关的卡波济肉瘤，乙型肝炎，丙型肝炎，多发性硬化，慢性肉芽肿病
, 百拇医药
白介素2
增强淋巴细胞的细胞毒功能
肾细胞癌，黑色素瘤
白介素12
刺激NK和T细胞产生γ干扰素，促进TH1型免疫应答
肿瘤治疗，增进对细菌和细胞内寄生虫的抵抗力
造血生长因子
刺激骨髓的细胞成分
白细胞减少，促进骨髓移植和化疗后的恢复
基因治疗
替代缺血基因，补充促进免疫能力的物质
, 百拇医药
遗传性代谢缺陷，免疫缺陷，癌症
*GVHD：移植物抗宿主反应；SLE：系统性红斑狼疮；RA：风湿性关节炎；MHC：主要组织相容性复合物；AIDS：获得性免疫缺陷综合征血浆置换术
血浆置换术是一种从循环中去除血浆蛋白的方法，包括免疫球蛋白和免疫复合物的去除。该法可有效减少血浆IgM和IgG，临床急诊治疗血栓性血小板减少性紫癜、重症肌无力、Goodpasture综合征(肺肾出血综合征)和巨球蛋白血症引起的高凝状态有效。但对其他的免疫复合物疾病如系统性红斑狼疮(SLE)并不十分有效。对于慢性疾病，可与免疫抑制剂(如环磷酰胺和/或糖皮质激素)联合应用。通常在血浆置换前或后，加用免疫抑制剂，连续用12周。最近批准的半选择性血浆置换术使血液通过金黄色葡萄球菌Cowan株I-衍生蛋白A的吸附柱，可特异性地结合IgG的Fc段，治疗顽固性特发性血小板减少性紫癜。
放射线照射和细胞毒药物
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电离放射
大剂量全身放射对免疫应答有很大影响，仅用于骨髓移植。全身照射可使80%淋巴细胞死亡，阻止对新抗原的应答。局部照射淋巴结，可使淋巴细胞降低并减少迟发性过敏反应，但不会增加对感染的易感性。全淋巴结照射治疗对何杰金病、器官移植排斥反应和严重类风湿性关节炎有效，也可作为骨髓移植准备方案的治疗组分。
硫唑嘌呤
口服后，经肝脏代谢转化为6-巯基嘌呤。它能掺入DNA，主要作用于骨髓和小肠迅速分裂的前体细胞。硫唑嘌呤是强力的细胞免疫抑制剂，可用于器官移植排斥、类风湿、克隆病、溃疡性结肠炎和骨髓移植所致的慢性GVHD(移植物抗宿主疾病)。剂量为每天1.5 mg/kg。长期应用可能增加皮肤鳞癌、组织细胞性淋巴瘤和细菌机会性感染的危险。
氨甲蝶呤(MTX)
, http://www.100md.com MTX通过抑制二氢叶酸还原酶而发挥细胞毒作用。它主要杀死进行DNA合成的S期细胞，对非增殖细胞无效。MTX可用于预防骨髓移植的GVHD，并广泛用于治疗类风湿性关节炎和银屑病。对严重哮喘患者，每周给药一次，可减少类固醇的剂量。不良反应为骨髓抑制、肾机能不全(与NSAID或SMI-TMP合用时)、脱水、叶酸缺乏、肝纤维化和致畸胎。
环磷酰胺
为一种烷化剂，与DNA共价结合，引起细胞毒、致突变和致癌作用。主要用于骨髓移植前和系统性红斑狼疮(SLE)。在治疗SLE时，口服泼尼松维持量和每月静注环磷酰胺作为冲击疗法。Wegener肉芽肿病时，与泼尼松合用，每日口服。不良反应有白细胞减少、不育、出血性膀胱炎，恶性肿瘤(如移行细胞癌)。在治疗前需与家属说明此事。
环孢素、他克莫司、西罗莫司这些免疫抑制剂均来自真菌。环孢素为环状多肽，通过作用于细胞因子转录基因相关的钙离子依赖的信号，抑制T细胞的激活。他克莫司(tacrolimus)的结构与环孢素不同，也抑制细胞内信号传送的T细胞受体依赖的激活。这二种药进入细胞后，与胞浆内的亲免疫素(immunophillin)紧密结合。此药物蛋白复合物与钙调蛋白神经磷酸酶结合，阻断T细胞激活因子的激活，从而抑制了IL-2、IL-3、IL-4、IFN-γ、GM-CSF和TNFα等细胞因子的表达。他克莫司还可增进胸腺细胞和成熟淋巴细胞的T细胞受体介导的细胞凋亡，使同种异体移植后产生免疫耐受。
, 百拇医药
环孢素主要应用在防止骨髓移植的GVHD和器官移植排斥，也可用于治疗银屑病、白塞病的眼病和糖尿病。达克莫司起先用于器官移植，现正在试用于一些自身免疫病。这二种药的吸收有时不规则，需定时监测血浓度。不良反应为肾毒性、高血压、糖尿病、易于感染、恶性肿瘤和移植后淋巴增生症。
西罗莫司的结构与达克莫司相似，但作用机制不同。它抑制核糖体蛋白的合成，阻断磷酸化细胞周期过程，抑制T细胞激活。与环孢素合用可减少急性肾移植的排斥反应。另有二种重要的免疫抑制剂；麦考酚酸和来氟米特正在研究中，前者已被FDA批准治疗急性排异。
免疫调节作用的单克隆抗体
单克隆抗体的特异性高，能与细胞表面的特异抗原决定簇结合，起到细胞毒、阻断表面受体、调节细胞功能和调理靶细胞等作用。过去用的是鼠类单克隆抗体，应用于人类易导致对鼠类抗体的免疫反应，因而影响疗效。近年来鼠类单克隆抗体已人类化，使其抗原性大大降低，但是仍可产生针对免疫球蛋白分子高变区的决定簇的抗体(图1)。
, 百拇医药
图1 A.为鼠单克隆抗体。B.为嵌合性抗体。系将鼠单克隆抗体的抗体可变区与人抗体的稳定区结合。嵌合抗体较鼠单克隆抗体的免疫原性为弱。C.为人类化的单克隆抗体，系将鼠单克隆抗体的高变互补区与其他部位人单克隆抗体结合，免疫原性更弱
T-细胞的单克隆抗体
抗CD3单克隆抗体(OKT3)是FDA第一个批准的单克隆抗体，现已广泛用于器官移植。治疗目标是使循环内的CD3+T细胞降至10%以下。OKT3治疗可使患者发生巨细胞病毒感染和移植后淋巴增生症。患者接受鼠类抗CD3单克隆抗体后第二周，产生针对此单克隆抗体的抗体，可中和此单克隆抗体并加速其清除。
鼠型和嵌合型抗CD4抗体，可试用于其他治疗无效的进展型类风湿性关节炎。给药后通常表现为暂时性循环CD4 T细胞减少，约半数患者有1～3个月的缓解。CD4 T细胞降低的程度和时间与临床改善无相关性。应用抗CD4嵌合单克隆抗体的2个双盲安慰剂随机试验，未能证明有临床效果。
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整合素分子的单克隆抗体
血管内皮细胞表面的粘附分子对调节炎症反应是一种具有潜在重要意义的靶分子。这些粘附分子在调节白细胞穿过内皮进入炎症部位方面具有重要作用。在动物实验，有几种粘附分子的单克隆抗体可有效地调节急性炎症反应。Kavanaugh等报告应用鼠CD54(细胞间粘附分子)单克隆抗体，治疗顽固性类风湿性关节炎，约2/3的病例有一定程度的临床改善，部分病例疗效可持续2个月。动物实验表明，作为一种辅助疗法，这一方法还可调整哮喘患者的炎症。
血小板糖蛋白IIb/IIIa为介导血小板聚集的最后共同通路。应用针对血小板糖蛋白IIb/IIIa的嵌合型单克隆抗体，可以防止急性心肌梗死患者经皮冠状动脉成形术或溶栓疗法后的复发性缺血或再狭窄形成。在一个大系列的安慰剂对照研究中，接受此嵌合型单克隆抗体的患者，心肌缺血和再度梗死的发生减少。主要的不良反应是出血性并发症发生率较高。
细胞活素的抗体
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一些促炎症的细胞活素如IL-1、IL-6和TNFα对炎症具有重要作用。针对这些细胞活素的单克隆抗体可能有治疗作用。Elliott等应用嵌合型抗TNFα单克隆抗体(CA2 Centocor)治疗类风湿性关节炎可显著改善急性期的反应物，在大剂量组(10 mg/kg)尤为明显。但在4～8周后，大多数患者复发。再次治疗仅有短暂的改善，有效时间亦比首次治疗短，可能为产生了针对此嵌合单克隆抗体的抗体所致。未观察到严重的不良反应。另一个安慰剂对照试验亦显示了抗TNF-α单克隆抗体剂量与效果的关系。这些研究提示，为了取得持续抑制炎症的作用，应长期反复应用，然而还不清楚其安全性如何。
实验和临床资料表明，对于脓毒血症和感染性休克的发生，TNF-α是一个重要的介质。应用鼠抗TNF-α单克隆抗体治疗脓毒血症和感染性休克的多中心3期临床试验表明，该法对单纯脓毒血症无效，对感染性休克患者似有降低死亡率的作用。
细胞活素抑制剂和受体拮抗剂
, 百拇医药
已从发热患者尿中分离出一种IL-1受体拮抗剂(IL-1Ra)。初步研究表明，应用IL-1Ra治疗危重的脓毒血症，可降低28天内的死亡率。治疗组为16%，安慰剂组为44%。然而，最近一项多中心、双盲、随机对照试验未见此制剂对脓毒血症或感染性休克有降低28天内死亡率的作用。回顾性分析显示，重组人IL-1Ra对于有脏器功能衰竭和/或高危患者(死亡率>24%)，具有剂量相关性的增加生存率的效果。
另一方面，试验表明，采用一种重组人TNF-α受体与IgG1 Fc段的融合蛋白(能结合和中和游离的TNFα)治疗感染性休克，其死亡率增高，特别在高剂量组。已有证据表明低浓度的IL-1和TNF-α可提高机体天然抗感染力。在某些动物模型，TNF抗体亦可导致死亡率升高，此结果与人类试验(重组可溶性融合TNF受体蛋白)相符。
糖皮质激素
糖皮质激素(GCS)具有很强的抗炎和免疫调节作用。GCS进入细胞后，与GCS受体结合(图2)，转移至胞核，与特异的DNA序列(GCS应答成分)结合，从而增加或抑制(更多地是抑制)靶基因的产生，例如胶原酶和白介素类。
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图2 炎性介质激活转录因子，如载脂蛋白1(AP-1)和核因子-κβ(NF-κB)。这些转录因子诱导细胞活素基因，促进炎症。激活的糖皮质激素受体与AP-1结合，抑制其促炎症性转录效应。糖皮质激素刺激IκBα的产生，后者与NF-κB结合，减少其转移至胞核，从而减少炎性细胞活素的分泌 GCS可减少促炎症细胞活素如IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、IFN-γ和TNF-α的转录，可减少前列腺素、血栓素和白三烯的合成。GCS通过抑制磷脂酶A2减少花生四烯酸的分解，抑制这些炎症介质前体的形成。GCS还可抑制环氧合酶，降低前列腺素和胶原酶的产生。GCS通过这一系列的生物学效应，降低组织破坏、血管扩张和通透性，减轻急性期蛋白和发热。GCS可改变循环内中性粒细胞、嗜酸性细胞、淋巴细胞和巨噬细胞的数量和功能。GCS虽能增加循环内的中性细胞，但由于抑制了血管内皮细胞表面粘附分子的表达，使中性细胞跨越内皮进入炎症部位受阻。GCS可抑制嗜酸性细胞的粘附和脱颗粒，减少单核/巨噬细胞HLA-DR决定簇和IL-1的产生，并使Fc-受体功能减低。GCS使周围血的淋巴细胞进行重分布，进入脾脏和骨髓。未成熟的淋巴细胞和胸腺细胞对GCS诱致的细胞凋亡敏感。可溶性和细胞性抗原引起的T-细胞增殖和IL-2产生受到抑制。由于GCS有广泛的抗炎和免疫抑制作用，临床上用于治疗多种变态反应性、皮肤和自身免疫病。与其他免疫抑制剂合用，可防止骨髓移植的GVHD和器官移植的排斥。
, 百拇医药
GCS有多种制剂，可口服、静注，可局部应用于皮肤、眼结膜、鼻粘膜、直肠粘膜，可吸入至肺组织等。根据血浆和生物半衰期，GCS可分成短效、中效和长效三类。各种GCS的比较见表2。全身用药，一般为每日分别给几次，每日早晨或隔日早晨给药可减少副作用。对于某些自身免疫病，可用大剂量冲击疗法，如甲基泼尼松龙静滴15～30 mg/kg，1～3天，以后每月重复，可达到最强的抗炎效果。GCS的治疗原则是，先予足够剂量以控制疾病状态，然后减至必需的维持量。
表2 糖皮质激素的相对效力、对等剂量以及生物和血浆半衰期(t1/2)
抗炎效力*
对等剂量，mg
矿物皮质激素效力
, 百拇医药
血浆t1/2，h
生物t1/2，h
抑制下丘脑垂体轴，mg
氢化可的松
1
20
2
1.5
8-12
20-30
可的松
0.8
25
, 百拇医药
2
1.5
8-12
20-35
泼尼松
2.7
5
1
2.7
12-36
7.5
泼尼松龙
4
, 百拇医药
5
1
2.75
12-36
7.5
甲基泼尼松龙
5
4
0
3.0
12-26
7.5
曲安西龙
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5
4
0
4.2
24-48
5-7.5
地塞米松
30
0.75
0
5.0
36-54
1-1.5
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*相对于氢化可的松，以其效力为1范围0～4
每日剂量通常导致下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴抑制 主要的不良反应为糖耐量降低、体重增高、骨质疏松、高血压、胃炎、白内障、大关节无菌性坏死、易于感染(特别是病毒、真菌和分枝杆菌)。长期应用可抑制下丘脑-垂体轴。如进行大手术时，应给予较大剂量(维持量的2～3倍)。儿童长期应用，可造成生长发育障碍。
静脉免疫球蛋白
市售的静脉免疫球蛋白(IVIG)的免疫球蛋白含量分别为3%、5%、10%和12%，其中90%为IgG，含少量IgA和IgM。IgG亚类的组分与正常血清内IgG相同。有一种制剂(Gammagard)不含IgA，为治疗IgG或IgA缺乏伴抗IgA的IgE抗体患者的最佳选择。IVIG主要用于原发性免疫缺乏症有抗体产生缺陷的患者。每隔3～4周静脉内输注200～400 mg/kg，可使IgG最低达到5.0 g/L，减少感染的发生。常见的不良反应为面潮红、头痛、恶心、呕吐、肌痛等，与剂量有关。在有IgE型抗IgA抗体的患者，偶见过敏性休克发作。大剂量可偶致自愈性无菌性脑膜炎。曾报告IVIG可致散发性非甲非乙型和丙型肝炎。自从加用溶媒-去垢剂处理步骤后，未再有肝炎发生的报告。
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IVIG的作用机制归纳于表1～3。由于有免疫调节作用，IVIG广泛用于各种自身免疫和炎症性疾病。目前对照临床试验证明，IVIG对特发性血小板减少性紫癜、Kawasaki病(川崎病)和多肌炎-皮肌炎有效。美国大学医院联合学会的专家组，仔细复习了已发表的53种适应证，提出下列基本原则：(1)对这些适应证，只有在标准治疗方法失效、不耐受或禁忌时才适用。(2)各厂商生产的IVIG原则上认为有同样的疗效，可以相互替换。(3)不同产品在渗透压、pH、糖含量、IgA浓度等方面略有差别。医师在选用时考虑这些因素，可以减少不良反应的发生。(4)目前所有制剂均不能绝对避免病毒污染，但如加用溶媒-去垢剂和巴氏消毒法步骤，可使此危险性大大减少。
表3 静脉免疫球蛋白(IVIG)的作用机制 阻断或调节Fc受体
1.阻断网状内皮细胞和单核巨噬细胞的Fc受体
2.IVIG与抗血小板抗体的Fc受体竞争性相互作用
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3.循环内IgG致敏的血小板对可溶性Fcγ受体与网状内皮细胞的Fc受体竞争
4.Fc受体的表达或亲和力的调控
免疫调节
1.促进T细胞抑制功能
2.通过Fc受体抑制B-细胞功能和/或抗原处理细胞
3.恢复独特-抗独特型的网络
4.改变补体依赖的免疫应答对组织和细胞的损伤
5.抑制细胞因子/白介素的产生/作用
6.中和毒素性超抗原
7.通过可溶性CD4、CD8和HLA分子调节T-和B-细胞的相互作用
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细胞活素疗法作为免疫调节或免疫增强剂
干扰素类
干扰素(简称IFN)α、β和γ具有抗病毒、抗肿瘤、调节细胞生长分化和免疫调节等多种作用。
干扰素-α已被批准治疗毛细胞性白血病、艾滋病相关性卡波济肉瘤、乙型和丙型肝炎。INF-α也用于多种恶性肿瘤的辅助治疗，如：直肠癌、淋巴瘤、皮肤T-细胞白血病、膀胱癌、子宫颈异常化生和慢性淋巴性白血病。
IFN-β已批准用于多发性硬化症。多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究表明，皮下注射IFN-β1b可显著降低患者的复发率。
IFN-γ已批准用于慢性肉芽肿病。每周注射3次，可显著减少感染和住院天数。临床的好转与吞噬细胞功能的改善无相关性。
IFN在治疗初期均有发热、畏寒、头痛、肌痛、关节痛、乏力、厌食等流感样症状。可用乙酰氨基酚处理，在继续治疗时往往减轻。大剂量IFN可造成血液毒性反应(如贫血、血细胞和血小板减少)、消化道毒性反应以及肝功能异常。
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白介素-2
IL-2在激活T-细胞和调控T-和B-细胞免疫应答中具有关键作用。Rosenberg等首先采用IL-2治疗对化疗耐药的癌症患者。IL-2可促进LAK细胞(淋巴因子激活的杀伤细胞)对多种肿瘤细胞的细胞毒性作用。Lotze等通过白血细胞分离术，取出患者的外周淋巴细胞，在体外与IL-2一起培养，产生LAK细胞，然后再回输入体内，同时静脉输注IL-2以持续刺激LAK细胞。用此法治疗对化疗耐药的癌肿患者，44%有客观的效果。也有人单独使用IL-2(而不于体外产生LAK细胞)。结果表明恶性黑色素瘤和肾癌对IL-2的反应最好。有些研究表明淋巴瘤、卵巢和结肠直肠癌亦有反应。大系列前瞻性随机对照试验表明IL-2与LAK细胞联用的疗效优于单用IL-2。IL-2对每个器官都有毒性反应，特别是大剂量时。一个重要的与剂量相关的毒性反应是血管渗漏综合征，应用大剂量IL-2的患者几乎半数发生此综合征。持续小剂量静脉滴注，可显著减少毒性反应。将IL-2与聚乙二醇共价结合，可延长IL-2的半衰期，使用较低剂量，毒性也降低。
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其他白介素
IL-12可刺激自然杀伤细胞和T细胞产生IFN-γ，促进溶细胞活力和Th1-型T细胞的成熟，对宿主抵抗细胞内微生物起着重要作用。重组IL-12已进入临床试验。其他已进行1期和2期临床试验的还有IL-3、IL-4和IL-7，主要作为癌肿和艾滋病的辅助治疗。
造血生长因子
重组红细胞生成素已用于慢性肾功能衰竭和齐多夫定(AZT)引起的贫血。白细胞生长因子包括：IL-3、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和巨噬-粒细胞集落刺激因子(GM-CSF)，它们可刺激骨髓髓样和单核细胞系的增殖和分化，使周围血白细胞增加。治疗大多能耐受，可有轻至中度的流感样症状，偶有液体滞留。
GM-CSF主要用于骨髓移植和恶性肿瘤化学后，可加速中性粒细胞的恢复，减少感染，缩短住院日期。GM-CSF治疗骨髓异常增生症有效，但不持久。对药物性贫血、慢性病所致贫血、血小板减少性紫癜无效。G-CSF对先天性中性粒细胞缺乏症特别有效。
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免疫缺陷病的基因疗法
基因疗法的原理是将外源性遗传物质转移给体细胞，以纠正遗传性或获得性缺陷或者引入新的功能。基因转入宿主可用病毒作为载体或通过物理学技术，将基因转入细胞(表4)。为保证患者的安全，已成立了国立卫生研究院(NIH)重组DNA顾问委员会对基因治疗草案进行审查。由于体细胞常为最终的细胞，最近提出应用可自我更新的“干细胞”作为基因转移的对象。
表4 基因转运系统 病毒载体
逆转录病毒
腺病毒
腺相关病毒
单纯疱疹病毒
Epstein-Barr病毒
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牛痘病毒
非病毒或病毒协助技术
二乙氨乙基(右旋糖酐)
磷酸钙共沉淀
电穿孔
脂质体融合
微穿刺
裸质粒DNA直接注射
受体介导内吞作用
基因治疗常用的载体为反转录病毒，例如Moloney鼠白血病病毒。最近也应用腺病毒作为载体。
第一个通过生物化学和基因手段确定的原发性免疫缺陷病是腺苷脱氨酶缺乏(ADA)。腺苷脱氨酶的基因定位于第20对染色体，此基因的缺失或点突变导致ADA缺乏，临床上出现严重联合免疫缺陷(SCID)。应用基因治疗，只要使酶活力恢复到正常水平的10%左右，就可纠正免疫缺陷。Kohn等以Moloney鼠白血病病毒为载体，将正常的ADA在体外引入ADA缺乏症患者的淋巴样细胞，然后再将其注入患者体内。1995年Blaese等报告采用T淋巴细胞基因治疗2例ADA缺乏患者。患儿在2年内反复接受自体T细胞的基因治疗。在最后一次治疗后2年患者外周血T细胞增加，细胞和体液免疫恢复正常。其中1例的反转录病毒载体和ADA基因已持续被整合，并在外周血T细胞表达。迄今世界上已有12例以上ADA-SCID应用了基因治疗，采用不同的治疗策略和载体设计。Konh等应用的是脐血CD34+干细胞。患儿于产前确诊，出生后从婴儿脐血取得CD34+前体细胞，用反转录病毒为载体导入正常的ADA基因，在出生后4天输回婴儿体内。在出生后18个月，3例用基因治疗的患儿，在其单核和多形核细胞中均测到整合的载体和正常ADA基因。其他原发性免疫缺陷病用基因治疗也得到部分纠正。
姚光弼 节译
JAMA 1997；278：2008～2017, 百拇医药
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版990207 Immunopharmacology
Immunomodulation and Immunotherapy
过去25年来，免疫药理学发生了重大的改变。虽然目前有多种非特异性免疫抑制剂用于自身免疫病和器官移植，但是随着细胞分子学和单克隆抗体技术的进展，人们已可通过基因工程方法制备高度特异的抗体，作用于免疫细胞或肿瘤细胞表面的决定簇或中和免疫应答产生的炎性或免疫介质。很多治疗自身免疫病的方法尚处于早期阶段。除了免疫抑制疗法外，分子生物学的发展，还导致一些新药的产生。这些新药可以增强免疫应答或纠正免疫缺陷，例如补充生长因子和细胞活素治疗。最后，基因疗法还是一种纠正基因缺陷性疾病的治疗方法。
, http://www.100md.com
分子生物学和免疫学的进展使我们对很多疾病的病理生理都有了进一步的了解，从而发展了一些新的免疫治疗。今天的标准治疗方法日新月异。本文重点复习免疫调节药理学的现状，并介绍当前研究的前沿。
免疫系统可分为天然免疫(先天的)和特异(获得性)免疫两类。天然免疫系统形成机体的第一道防线，主要包括巨噬细胞、中性细胞、嗜酸性细胞和嗜碱性/肥大细胞释放的炎性介质。针对这些炎性介质(如白三烯、组胺、血小板激活因子和嗜酸性细胞阳离子蛋白等)的药物治疗，不在本文的讨论范围。本文主要讨论特异性免疫反应的药物治疗，包括传统的免疫抑制剂以及新的免疫调节剂，后者称为：“免疫应答修饰剂”。表1总结了各种免疫治疗药物及其可能的机制。其中最新的基因、细胞因子和单克隆抗体疗法尚未被FDA(食品与药物管理局)正式批准，目前正在进行2期和3期临床试验。
表1 免疫调节治疗的作用机制和生物学应用* 免疫治疗分类
, 百拇医药
作用机制
治疗的疾病
血浆置换
去除自身抗体和免疫复合物
肾肺出血综合征，巨球蛋白血症，粘滞性过高综合征，免疫介导的神经系疾病
细胞毒作用
电离放射
破坏DNA修复
准备骨髓移植，何杰金病
硫唑嘌呤
抑制新的嘌呤合成
器官移植，自身免疫病
, 百拇医药
氨甲蝶呤
抑制DNA合成
GVHD，自身免疫病，哮喘
环磷酰胺
DNA的烷化剂
SLE，Wegener肉芽肿，严重类风湿性关节炎，SLE肾炎
来自真菌的药物
环孢素
抑制钙调蛋白神经磷酸酶，阻断T细胞特异转录因子
器官移植，GVHD，自身免疫病
达克莫司
, 百拇医药
同上
急性器官排斥，自身免疫病
西罗莫司
抑制细胞周期过程
肾移植排斥，自身免疫病
单克隆抗体
抗CD3(OKF3)
消除T细胞
急性器官排斥
抗CD4
消除CD4+ T细胞
自身免疫病
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抗整合素
阻断免疫细胞的移动
类风湿性关节炎
促炎症细胞活素抗体
中和细胞活素介导的炎症和免疫反应
感染性休克
细胞活素受体拮抗剂
阻断细胞活素活动
炎症性疾病如脓毒血症
糖皮质激素
抗炎症
抑制花生四烯酸代谢物合成
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过敏性疾病，类风湿性疾病
免疫调节
抑制促炎性细胞活素基因转录
过敏性疾病，自身免疫病
静脉免疫球蛋白
多种作用(见表3)
自身免疫病，GVHD
免疫增强剂
干扰素
促进MHC决定簇表达，增强NK细胞活力、T细胞介导的细胞毒活力、巨噬细胞激活
毛细胞性白血病，尖锐湿疣，艾滋病相关的卡波济肉瘤，乙型肝炎，丙型肝炎，多发性硬化，慢性肉芽肿病
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白介素2
增强淋巴细胞的细胞毒功能
肾细胞癌，黑色素瘤
白介素12
刺激NK和T细胞产生γ干扰素，促进TH1型免疫应答
肿瘤治疗，增进对细菌和细胞内寄生虫的抵抗力
造血生长因子
刺激骨髓的细胞成分
白细胞减少，促进骨髓移植和化疗后的恢复
基因治疗
替代缺血基因，补充促进免疫能力的物质
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遗传性代谢缺陷，免疫缺陷，癌症
*GVHD：移植物抗宿主反应；SLE：系统性红斑狼疮；RA：风湿性关节炎；MHC：主要组织相容性复合物；AIDS：获得性免疫缺陷综合征血浆置换术
血浆置换术是一种从循环中去除血浆蛋白的方法，包括免疫球蛋白和免疫复合物的去除。该法可有效减少血浆IgM和IgG，临床急诊治疗血栓性血小板减少性紫癜、重症肌无力、Goodpasture综合征(肺肾出血综合征)和巨球蛋白血症引起的高凝状态有效。但对其他的免疫复合物疾病如系统性红斑狼疮(SLE)并不十分有效。对于慢性疾病，可与免疫抑制剂(如环磷酰胺和/或糖皮质激素)联合应用。通常在血浆置换前或后，加用免疫抑制剂，连续用12周。最近批准的半选择性血浆置换术使血液通过金黄色葡萄球菌Cowan株I-衍生蛋白A的吸附柱，可特异性地结合IgG的Fc段，治疗顽固性特发性血小板减少性紫癜。
放射线照射和细胞毒药物
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电离放射
大剂量全身放射对免疫应答有很大影响，仅用于骨髓移植。全身照射可使80%淋巴细胞死亡，阻止对新抗原的应答。局部照射淋巴结，可使淋巴细胞降低并减少迟发性过敏反应，但不会增加对感染的易感性。全淋巴结照射治疗对何杰金病、器官移植排斥反应和严重类风湿性关节炎有效，也可作为骨髓移植准备方案的治疗组分。
硫唑嘌呤
口服后，经肝脏代谢转化为6-巯基嘌呤。它能掺入DNA，主要作用于骨髓和小肠迅速分裂的前体细胞。硫唑嘌呤是强力的细胞免疫抑制剂，可用于器官移植排斥、类风湿、克隆病、溃疡性结肠炎和骨髓移植所致的慢性GVHD(移植物抗宿主疾病)。剂量为每天1.5 mg/kg。长期应用可能增加皮肤鳞癌、组织细胞性淋巴瘤和细菌机会性感染的危险。
氨甲蝶呤(MTX)
, http://www.100md.com MTX通过抑制二氢叶酸还原酶而发挥细胞毒作用。它主要杀死进行DNA合成的S期细胞，对非增殖细胞无效。MTX可用于预防骨髓移植的GVHD，并广泛用于治疗类风湿性关节炎和银屑病。对严重哮喘患者，每周给药一次，可减少类固醇的剂量。不良反应为骨髓抑制、肾机能不全(与NSAID或SMI-TMP合用时)、脱水、叶酸缺乏、肝纤维化和致畸胎。
环磷酰胺
为一种烷化剂，与DNA共价结合，引起细胞毒、致突变和致癌作用。主要用于骨髓移植前和系统性红斑狼疮(SLE)。在治疗SLE时，口服泼尼松维持量和每月静注环磷酰胺作为冲击疗法。Wegener肉芽肿病时，与泼尼松合用，每日口服。不良反应有白细胞减少、不育、出血性膀胱炎，恶性肿瘤(如移行细胞癌)。在治疗前需与家属说明此事。
环孢素、他克莫司、西罗莫司这些免疫抑制剂均来自真菌。环孢素为环状多肽，通过作用于细胞因子转录基因相关的钙离子依赖的信号，抑制T细胞的激活。他克莫司(tacrolimus)的结构与环孢素不同，也抑制细胞内信号传送的T细胞受体依赖的激活。这二种药进入细胞后，与胞浆内的亲免疫素(immunophillin)紧密结合。此药物蛋白复合物与钙调蛋白神经磷酸酶结合，阻断T细胞激活因子的激活，从而抑制了IL-2、IL-3、IL-4、IFN-γ、GM-CSF和TNFα等细胞因子的表达。他克莫司还可增进胸腺细胞和成熟淋巴细胞的T细胞受体介导的细胞凋亡，使同种异体移植后产生免疫耐受。
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环孢素主要应用在防止骨髓移植的GVHD和器官移植排斥，也可用于治疗银屑病、白塞病的眼病和糖尿病。达克莫司起先用于器官移植，现正在试用于一些自身免疫病。这二种药的吸收有时不规则，需定时监测血浓度。不良反应为肾毒性、高血压、糖尿病、易于感染、恶性肿瘤和移植后淋巴增生症。
西罗莫司的结构与达克莫司相似，但作用机制不同。它抑制核糖体蛋白的合成，阻断磷酸化细胞周期过程，抑制T细胞激活。与环孢素合用可减少急性肾移植的排斥反应。另有二种重要的免疫抑制剂；麦考酚酸和来氟米特正在研究中，前者已被FDA批准治疗急性排异。
免疫调节作用的单克隆抗体
单克隆抗体的特异性高，能与细胞表面的特异抗原决定簇结合，起到细胞毒、阻断表面受体、调节细胞功能和调理靶细胞等作用。过去用的是鼠类单克隆抗体，应用于人类易导致对鼠类抗体的免疫反应，因而影响疗效。近年来鼠类单克隆抗体已人类化，使其抗原性大大降低，但是仍可产生针对免疫球蛋白分子高变区的决定簇的抗体(图1)。
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图1 A.为鼠单克隆抗体。B.为嵌合性抗体。系将鼠单克隆抗体的抗体可变区与人抗体的稳定区结合。嵌合抗体较鼠单克隆抗体的免疫原性为弱。C.为人类化的单克隆抗体，系将鼠单克隆抗体的高变互补区与其他部位人单克隆抗体结合，免疫原性更弱
T-细胞的单克隆抗体
抗CD3单克隆抗体(OKT3)是FDA第一个批准的单克隆抗体，现已广泛用于器官移植。治疗目标是使循环内的CD3+T细胞降至10%以下。OKT3治疗可使患者发生巨细胞病毒感染和移植后淋巴增生症。患者接受鼠类抗CD3单克隆抗体后第二周，产生针对此单克隆抗体的抗体，可中和此单克隆抗体并加速其清除。
鼠型和嵌合型抗CD4抗体，可试用于其他治疗无效的进展型类风湿性关节炎。给药后通常表现为暂时性循环CD4 T细胞减少，约半数患者有1～3个月的缓解。CD4 T细胞降低的程度和时间与临床改善无相关性。应用抗CD4嵌合单克隆抗体的2个双盲安慰剂随机试验，未能证明有临床效果。
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整合素分子的单克隆抗体
血管内皮细胞表面的粘附分子对调节炎症反应是一种具有潜在重要意义的靶分子。这些粘附分子在调节白细胞穿过内皮进入炎症部位方面具有重要作用。在动物实验，有几种粘附分子的单克隆抗体可有效地调节急性炎症反应。Kavanaugh等报告应用鼠CD54(细胞间粘附分子)单克隆抗体，治疗顽固性类风湿性关节炎，约2/3的病例有一定程度的临床改善，部分病例疗效可持续2个月。动物实验表明，作为一种辅助疗法，这一方法还可调整哮喘患者的炎症。
血小板糖蛋白IIb/IIIa为介导血小板聚集的最后共同通路。应用针对血小板糖蛋白IIb/IIIa的嵌合型单克隆抗体，可以防止急性心肌梗死患者经皮冠状动脉成形术或溶栓疗法后的复发性缺血或再狭窄形成。在一个大系列的安慰剂对照研究中，接受此嵌合型单克隆抗体的患者，心肌缺血和再度梗死的发生减少。主要的不良反应是出血性并发症发生率较高。
细胞活素的抗体
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一些促炎症的细胞活素如IL-1、IL-6和TNFα对炎症具有重要作用。针对这些细胞活素的单克隆抗体可能有治疗作用。Elliott等应用嵌合型抗TNFα单克隆抗体(CA2 Centocor)治疗类风湿性关节炎可显著改善急性期的反应物，在大剂量组(10 mg/kg)尤为明显。但在4～8周后，大多数患者复发。再次治疗仅有短暂的改善，有效时间亦比首次治疗短，可能为产生了针对此嵌合单克隆抗体的抗体所致。未观察到严重的不良反应。另一个安慰剂对照试验亦显示了抗TNF-α单克隆抗体剂量与效果的关系。这些研究提示，为了取得持续抑制炎症的作用，应长期反复应用，然而还不清楚其安全性如何。
实验和临床资料表明，对于脓毒血症和感染性休克的发生，TNF-α是一个重要的介质。应用鼠抗TNF-α单克隆抗体治疗脓毒血症和感染性休克的多中心3期临床试验表明，该法对单纯脓毒血症无效，对感染性休克患者似有降低死亡率的作用。
细胞活素抑制剂和受体拮抗剂
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已从发热患者尿中分离出一种IL-1受体拮抗剂(IL-1Ra)。初步研究表明，应用IL-1Ra治疗危重的脓毒血症，可降低28天内的死亡率。治疗组为16%，安慰剂组为44%。然而，最近一项多中心、双盲、随机对照试验未见此制剂对脓毒血症或感染性休克有降低28天内死亡率的作用。回顾性分析显示，重组人IL-1Ra对于有脏器功能衰竭和/或高危患者(死亡率>24%)，具有剂量相关性的增加生存率的效果。
另一方面，试验表明，采用一种重组人TNF-α受体与IgG1 Fc段的融合蛋白(能结合和中和游离的TNFα)治疗感染性休克，其死亡率增高，特别在高剂量组。已有证据表明低浓度的IL-1和TNF-α可提高机体天然抗感染力。在某些动物模型，TNF抗体亦可导致死亡率升高，此结果与人类试验(重组可溶性融合TNF受体蛋白)相符。
糖皮质激素
糖皮质激素(GCS)具有很强的抗炎和免疫调节作用。GCS进入细胞后，与GCS受体结合(图2)，转移至胞核，与特异的DNA序列(GCS应答成分)结合，从而增加或抑制(更多地是抑制)靶基因的产生，例如胶原酶和白介素类。
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图2 炎性介质激活转录因子，如载脂蛋白1(AP-1)和核因子-κβ(NF-κB)。这些转录因子诱导细胞活素基因，促进炎症。激活的糖皮质激素受体与AP-1结合，抑制其促炎症性转录效应。糖皮质激素刺激IκBα的产生，后者与NF-κB结合，减少其转移至胞核，从而减少炎性细胞活素的分泌 GCS可减少促炎症细胞活素如IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、IFN-γ和TNF-α的转录，可减少前列腺素、血栓素和白三烯的合成。GCS通过抑制磷脂酶A2减少花生四烯酸的分解，抑制这些炎症介质前体的形成。GCS还可抑制环氧合酶，降低前列腺素和胶原酶的产生。GCS通过这一系列的生物学效应，降低组织破坏、血管扩张和通透性，减轻急性期蛋白和发热。GCS可改变循环内中性粒细胞、嗜酸性细胞、淋巴细胞和巨噬细胞的数量和功能。GCS虽能增加循环内的中性细胞，但由于抑制了血管内皮细胞表面粘附分子的表达，使中性细胞跨越内皮进入炎症部位受阻。GCS可抑制嗜酸性细胞的粘附和脱颗粒，减少单核/巨噬细胞HLA-DR决定簇和IL-1的产生，并使Fc-受体功能减低。GCS使周围血的淋巴细胞进行重分布，进入脾脏和骨髓。未成熟的淋巴细胞和胸腺细胞对GCS诱致的细胞凋亡敏感。可溶性和细胞性抗原引起的T-细胞增殖和IL-2产生受到抑制。由于GCS有广泛的抗炎和免疫抑制作用，临床上用于治疗多种变态反应性、皮肤和自身免疫病。与其他免疫抑制剂合用，可防止骨髓移植的GVHD和器官移植的排斥。
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GCS有多种制剂，可口服、静注，可局部应用于皮肤、眼结膜、鼻粘膜、直肠粘膜，可吸入至肺组织等。根据血浆和生物半衰期，GCS可分成短效、中效和长效三类。各种GCS的比较见表2。全身用药，一般为每日分别给几次，每日早晨或隔日早晨给药可减少副作用。对于某些自身免疫病，可用大剂量冲击疗法，如甲基泼尼松龙静滴15～30 mg/kg，1～3天，以后每月重复，可达到最强的抗炎效果。GCS的治疗原则是，先予足够剂量以控制疾病状态，然后减至必需的维持量。
表2 糖皮质激素的相对效力、对等剂量以及生物和血浆半衰期(t1/2)
抗炎效力*
对等剂量，mg
矿物皮质激素效力
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血浆t1/2，h
生物t1/2，h
抑制下丘脑垂体轴，mg
氢化可的松
1
20
2
1.5
8-12
20-30
可的松
0.8
25
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2
1.5
8-12
20-35
泼尼松
2.7
5
1
2.7
12-36
7.5
泼尼松龙
4
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5
1
2.75
12-36
7.5
甲基泼尼松龙
5
4
0
3.0
12-26
7.5
曲安西龙
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5
4
0
4.2
24-48
5-7.5
地塞米松
30
0.75
0
5.0
36-54
1-1.5
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*相对于氢化可的松，以其效力为1
范围0～4每日剂量通常导致下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴抑制 主要的不良反应为糖耐量降低、体重增高、骨质疏松、高血压、胃炎、白内障、大关节无菌性坏死、易于感染(特别是病毒、真菌和分枝杆菌)。长期应用可抑制下丘脑-垂体轴。如进行大手术时，应给予较大剂量(维持量的2～3倍)。儿童长期应用，可造成生长发育障碍。静脉免疫球蛋白
市售的静脉免疫球蛋白(IVIG)的免疫球蛋白含量分别为3%、5%、10%和12%，其中90%为IgG，含少量IgA和IgM。IgG亚类的组分与正常血清内IgG相同。有一种制剂(Gammagard)不含IgA，为治疗IgG或IgA缺乏伴抗IgA的IgE抗体患者的最佳选择。IVIG主要用于原发性免疫缺乏症有抗体产生缺陷的患者。每隔3～4周静脉内输注200～400 mg/kg，可使IgG最低达到5.0 g/L，减少感染的发生。常见的不良反应为面潮红、头痛、恶心、呕吐、肌痛等，与剂量有关。在有IgE型抗IgA抗体的患者，偶见过敏性休克发作。大剂量可偶致自愈性无菌性脑膜炎。曾报告IVIG可致散发性非甲非乙型和丙型肝炎。自从加用溶媒-去垢剂处理步骤后，未再有肝炎发生的报告。
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IVIG的作用机制归纳于表1～3。由于有免疫调节作用，IVIG广泛用于各种自身免疫和炎症性疾病。目前对照临床试验证明，IVIG对特发性血小板减少性紫癜、Kawasaki病(川崎病)和多肌炎-皮肌炎有效。美国大学医院联合学会的专家组，仔细复习了已发表的53种适应证，提出下列基本原则：(1)对这些适应证，只有在标准治疗方法失效、不耐受或禁忌时才适用。(2)各厂商生产的IVIG原则上认为有同样的疗效，可以相互替换。(3)不同产品在渗透压、pH、糖含量、IgA浓度等方面略有差别。医师在选用时考虑这些因素，可以减少不良反应的发生。(4)目前所有制剂均不能绝对避免病毒污染，但如加用溶媒-去垢剂和巴氏消毒法步骤，可使此危险性大大减少。
表3 静脉免疫球蛋白(IVIG)的作用机制 阻断或调节Fc受体
1.阻断网状内皮细胞和单核巨噬细胞的Fc受体
2.IVIG与抗血小板抗体的Fc受体竞争性相互作用
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3.循环内IgG致敏的血小板对可溶性Fcγ受体与网状内皮细胞的Fc受体竞争
4.Fc受体的表达或亲和力的调控
免疫调节
1.促进T细胞抑制功能
2.通过Fc受体抑制B-细胞功能和/或抗原处理细胞
3.恢复独特-抗独特型的网络
4.改变补体依赖的免疫应答对组织和细胞的损伤
5.抑制细胞因子/白介素的产生/作用
6.中和毒素性超抗原
7.通过可溶性CD4、CD8和HLA分子调节T-和B-细胞的相互作用
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细胞活素疗法作为免疫调节或免疫增强剂
干扰素类
干扰素(简称IFN)α、β和γ具有抗病毒、抗肿瘤、调节细胞生长分化和免疫调节等多种作用。
干扰素-α已被批准治疗毛细胞性白血病、艾滋病相关性卡波济肉瘤、乙型和丙型肝炎。INF-α也用于多种恶性肿瘤的辅助治疗，如：直肠癌、淋巴瘤、皮肤T-细胞白血病、膀胱癌、子宫颈异常化生和慢性淋巴性白血病。
IFN-β已批准用于多发性硬化症。多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究表明，皮下注射IFN-β1b可显著降低患者的复发率。
IFN-γ已批准用于慢性肉芽肿病。每周注射3次，可显著减少感染和住院天数。临床的好转与吞噬细胞功能的改善无相关性。
IFN在治疗初期均有发热、畏寒、头痛、肌痛、关节痛、乏力、厌食等流感样症状。可用乙酰氨基酚处理，在继续治疗时往往减轻。大剂量IFN可造成血液毒性反应(如贫血、血细胞和血小板减少)、消化道毒性反应以及肝功能异常。
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白介素-2
IL-2在激活T-细胞和调控T-和B-细胞免疫应答中具有关键作用。Rosenberg等首先采用IL-2治疗对化疗耐药的癌症患者。IL-2可促进LAK细胞(淋巴因子激活的杀伤细胞)对多种肿瘤细胞的细胞毒性作用。Lotze等通过白血细胞分离术，取出患者的外周淋巴细胞，在体外与IL-2一起培养，产生LAK细胞，然后再回输入体内，同时静脉输注IL-2以持续刺激LAK细胞。用此法治疗对化疗耐药的癌肿患者，44%有客观的效果。也有人单独使用IL-2(而不于体外产生LAK细胞)。结果表明恶性黑色素瘤和肾癌对IL-2的反应最好。有些研究表明淋巴瘤、卵巢和结肠直肠癌亦有反应。大系列前瞻性随机对照试验表明IL-2与LAK细胞联用的疗效优于单用IL-2。IL-2对每个器官都有毒性反应，特别是大剂量时。一个重要的与剂量相关的毒性反应是血管渗漏综合征，应用大剂量IL-2的患者几乎半数发生此综合征。持续小剂量静脉滴注，可显著减少毒性反应。将IL-2与聚乙二醇共价结合，可延长IL-2的半衰期，使用较低剂量，毒性也降低。
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其他白介素
IL-12可刺激自然杀伤细胞和T细胞产生IFN-γ，促进溶细胞活力和Th1-型T细胞的成熟，对宿主抵抗细胞内微生物起着重要作用。重组IL-12已进入临床试验。其他已进行1期和2期临床试验的还有IL-3、IL-4和IL-7，主要作为癌肿和艾滋病的辅助治疗。
造血生长因子
重组红细胞生成素已用于慢性肾功能衰竭和齐多夫定(AZT)引起的贫血。白细胞生长因子包括：IL-3、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和巨噬-粒细胞集落刺激因子(GM-CSF)，它们可刺激骨髓髓样和单核细胞系的增殖和分化，使周围血白细胞增加。治疗大多能耐受，可有轻至中度的流感样症状，偶有液体滞留。
GM-CSF主要用于骨髓移植和恶性肿瘤化学后，可加速中性粒细胞的恢复，减少感染，缩短住院日期。GM-CSF治疗骨髓异常增生症有效，但不持久。对药物性贫血、慢性病所致贫血、血小板减少性紫癜无效。G-CSF对先天性中性粒细胞缺乏症特别有效。
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免疫缺陷病的基因疗法
基因疗法的原理是将外源性遗传物质转移给体细胞，以纠正遗传性或获得性缺陷或者引入新的功能。基因转入宿主可用病毒作为载体或通过物理学技术，将基因转入细胞(表4)。为保证患者的安全，已成立了国立卫生研究院(NIH)重组DNA顾问委员会对基因治疗草案进行审查。由于体细胞常为最终的细胞，最近提出应用可自我更新的“干细胞”作为基因转移的对象。
表4 基因转运系统 病毒载体
逆转录病毒
腺病毒
腺相关病毒
单纯疱疹病毒
Epstein-Barr病毒
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牛痘病毒
非病毒或病毒协助技术
二乙氨乙基(右旋糖酐)
磷酸钙共沉淀
电穿孔
脂质体融合
微穿刺
裸质粒DNA直接注射
受体介导内吞作用
基因治疗常用的载体为反转录病毒，例如Moloney鼠白血病病毒。最近也应用腺病毒作为载体。
第一个通过生物化学和基因手段确定的原发性免疫缺陷病是腺苷脱氨酶缺乏(ADA)。腺苷脱氨酶的基因定位于第20对染色体，此基因的缺失或点突变导致ADA缺乏，临床上出现严重联合免疫缺陷(SCID)。应用基因治疗，只要使酶活力恢复到正常水平的10%左右，就可纠正免疫缺陷。Kohn等以Moloney鼠白血病病毒为载体，将正常的ADA在体外引入ADA缺乏症患者的淋巴样细胞，然后再将其注入患者体内。1995年Blaese等报告采用T淋巴细胞基因治疗2例ADA缺乏患者。患儿在2年内反复接受自体T细胞的基因治疗。在最后一次治疗后2年患者外周血T细胞增加，细胞和体液免疫恢复正常。其中1例的反转录病毒载体和ADA基因已持续被整合，并在外周血T细胞表达。迄今世界上已有12例以上ADA-SCID应用了基因治疗，采用不同的治疗策略和载体设计。Konh等应用的是脐血CD34+干细胞。患儿于产前确诊，出生后从婴儿脐血取得CD34+前体细胞，用反转录病毒为载体导入正常的ADA基因，在出生后4天输回婴儿体内。在出生后18个月，3例用基因治疗的患儿，在其单核和多形核细胞中均测到整合的载体和正常ADA基因。其他原发性免疫缺陷病用基因治疗也得到部分纠正。
姚光弼 节译
JAMA 1997；278：2008～2017, 百拇医药