咳嗽变异型哮喘
作者：蒋超英
单位：蒋超英(石家庄市解放军白求恩国际和平医院[050082])
关键词：咳嗽变异型哮喘；诊断；咳嗽变异型哮喘；病因学；治疗
临床误诊误治990204
Key words Cough variant asthma/diagnosis Cough variant asthma/etiology Therapy
支气管哮喘的主要临床表现有发作性呼吸困难、喘息、咳嗽和两肺闻及广泛的哮鸣音。对于具备上述典型临床表现的支气管哮喘确诊并不困难。但有部分哮喘者仅表现为长期顽固性咳嗽，无发作性呼吸困难，并且肺部听诊缺乏哮鸣音，而被称为咳嗽变异型哮喘 (Cough variant asthma,CVA)[1]。目前认为这类哮喘是早期支气管哮喘的一种特殊临床类型[2]。自1981年CVA的概念正式提出以来，日益受到临床工作者的重视，对CVA的诊断提出了较系统的方法步骤，从而可减少对CVA病人的误诊。
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1 CVA概念的提出
1.1 Irwin等[1]于1981年观察49例慢性咳嗽病人，咳嗽的平均时间为11.5个月，其中7例无喘息和呼吸困难，肺部亦无哮鸣音，常规肺功能测定未见异常，虽使用多种抗生素、止咳药物治疗，病情无明显改善。通过吸入乙酰甲胆碱支气管激发试验而诊断为支气管哮喘。给予口服氨茶碱、吸入异丙肾上腺素及并用糖皮质激素治疗后，咳嗽症状逐渐消失。作者首次提出咳嗽变异型哮喘的概念。
1.2 CVA病人的慢性咳嗽症状，随着病情的迁延，可能终将出现典型的支气管哮喘症状和体征。Johnson等[3]报告，在诊断CVA后随访观察6个月～8年,其中75%的病人肺部出现哮鸣音。不仅成年人，儿童也可发生CVA。Konig[4]观察11例4～12岁(平均7.8岁)病儿，慢性咳嗽时间长达4个月～6年(平均30个月)，主要表现为干咳或咳少许白色粘痰，咳嗽多在夜间出现，抗生素及止咳药物治疗无效；X线胸片和肺功能检查正常。其中10例病人运动支气管激发试验阳性。经氨茶碱、沙丁胺醇治疗2周～1月后，所有病人咳嗽停止或明显减轻。后随访数年,其中8例最终出现喘息、呼吸困难、肺部哮鸣音等典型支气管哮喘发作表现。
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1.3 CVA的发病机理尚不清楚，可能与气道内炎症反应和支气管平滑肌收缩刺激了咳嗽感受器有关。咳嗽是各种刺激物作用于分布在咽喉、气管、支气管粘膜下的咳嗽感受器，兴奋信号经迷走神经传入延髓的咳嗽中枢，然后通过传出神经作用于效应器。在CVA病人中，咳嗽为突出症状的原因可能有：①气道反应性增高和咳嗽是由同一感受器刺激所致[5]。当气道存在慢性炎症或吸入特异性抗原时，局部参与反应细胞所释放的组织胺、缓激肽及各种神经肽等炎性介质作用于迷走神经的末梢感受器，通过轴突反射引起支气管收缩。当局部支气管收缩时，则刺激了咳嗽感受器，同样经过迷走神经引起反射性咳嗽。②CVA病人气道粘膜下咳嗽感受器的兴奋阈值降低，对各种刺激的敏感性增高。病情发作时，各种致病因子诱发支气管痉挛，而以咳嗽为其突出的临床表现[6]。
2 诊断
日本学者[4]于1996年系统提出CVA的诊断标准：
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2.1 必备条件 ①临床症状：阵发性咳嗽持续8周以上，不伴有喘息和呼吸困难；②双肺听诊未闻及哮鸣音；③肺功能检查：大多正常，支气管激发试验阳性。如发现小气道阻塞，则支气管舒张试验阳性、或最大呼气流量昼夜波动率 (PEF)≥20%；④β2受体兴奋剂、茶碱类等支气管扩张剂和糖皮质激素治疗有效。
2.2 参考条件 ①咳嗽多在夜间发作，可因吸入冷空气或运动诱发。②病人既往有过敏性疾病史或家族史。③实验室检查血嗜酸性粒细胞增高，血清IgE增高。④抗过敏药物或吸入色甘酸钠治疗有效。⑤镇咳药物治疗无效。
2.3 咳嗽是许多疾病的常见症状，在做出CVA诊断时，须注意排除引起咳嗽的其它心肺疾病。应详细询问病史，全面查体，并拍X线胸片和进行肺功能测定[8]。凡符合以上4条必备条件的病人，可以诊断为CVA。其中肺功能测定，应注意按以下步骤进行检查和分析[7、9]：①肺功能测定显示一秒钟用力呼气量(FEV1)低于正常值时，则行支气管舒张试验。吸入0.1%异丙肾上腺素或2%沙丁胺醇雾化液，15分钟后复测FEV1。若FEV1在吸药后较吸药前增加15%以上，则认为是存在可逆性气道阻塞，而不必再行支气管激发试验，以免加重病情。②如果FEV1测定值在正常范围，可以考虑进行支气管激发试验。即吸入一定剂量的组织胺或乙酰甲胆碱，剂量逐次倍增，每隔15分钟测定一次FEV1 。当FEV1较吸入前降低20%，计算此时所用激发剂的剂量累计值，若达到既定的气道高反应性指标，可以判定为支气管激发试验阳性。Irwin等[10]采用随机化安慰剂对照双盲法的前瞻性研究，观察15例怀疑CVA的慢性咳嗽病人，其乙酰甲胆碱支气管激发试验均为阳性，吸入β2受体兴奋剂metaproterenol和二丙酸培氯松气雾剂治疗1周，9例咳嗽消失者诊断为CVA；治疗2周无效者6例。继续检查以确定非哮喘性咳嗽的原因，其中2例为胃食道反流，1例过敏性鼻炎，2例后鼻道滴漏综合征，1例咽吸入功能障碍。分别按不同疾病给予相应治疗后，此6例病人咳嗽逐渐消失。作者列举出除支气管哮喘外，还有18种疾病可以出现乙酰甲胆碱支气管激发试验阳性反应：急性呼吸窘迫综合征、过敏性鼻炎、后鼻道滴漏综合征、咽吸入功能障碍、支气管扩张、气管或支气管发育异常、慢性阻塞性肺部疾病、过敏性肺炎、结节病、热带性嗜酸粒细胞增多症、囊性肺纤维化、肺或心肺移植、左心功能不全、二尖瓣狭窄、胃食管反流、肠道易激综合征、甲状腺乳头状癌肺转移、6周以内的病毒性呼吸道感染。
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3 鉴别诊断
CVA病人的主要症状是慢性咳嗽，在许多慢性咽喉疾病、慢性支气管疾病和慢性肺部疾病中均伴有慢性咳嗽。在作出CVA诊断之前，应注意进行鉴别诊断。在临床工作中，CVA病人很容易被误诊为慢性和急性支气管炎。张宇光等[7]对61例原因不明的慢性咳嗽者(反复咳嗽2月以上)进行了一系列检查，最后诊断：CVA 23例，慢性支气管炎15例，急性支气管炎9例，慢性咽喉炎11例，声带息肉1例，原因不明2例。
3.1 慢性支气管炎 本病是具有慢性咳嗽、咳痰特征的一种疾病。咳嗽、咳痰至少每年3个月，连续2年并除外其它原因所致的慢性咳嗽者[11]。部分慢性支气管炎病人在急性发作期也有气道反应性增高，其增高程度与气道阻塞程度有关[12]，因而应注意CVA与慢性支气管炎的鉴别。慢性支气管炎多见于中年以上，每于冬春季加重，咳嗽多在夜间加剧或清晨醒后出现阵发性咳嗽，咳痰量多，咳出白色泡沫状粘痰或脓性痰，可伴发热。听诊双肺可有散在干罗音与中、小水泡音。抗生素治疗有效，单用支气管扩张剂则效果不佳。
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3.2 急性支气管炎 多由病毒或细菌感染、物理及化学性刺激引起气管、支气管粘膜的急性炎症。病人常先有上呼吸道感染症状，如鼻塞、喷嚏、咽痛等，后出现咳嗽。有时咳嗽剧烈或终日咳嗽。干咳或咳粘痰、脓性痰。偶有急性支气管炎病人支气管激发试验阳性[7]，但急性支气管炎可伴有全身症状，如发热、头痛、周身酸痛等。给抗生素及止咳等对症治疗后，病情很快好转，单用支气管扩张剂无效。
4 治疗
确定CVA诊断后，即可进行解痉、抗炎治疗[9]。选用支气管扩张剂如β2受体兴奋剂、茶碱类和抗胆碱能类药物的联合应用，以解除支气管痉挛状态，糖皮质激素能抑制气道炎症反应，稳定肥大细胞膜。具体用药时，可选择下列各组药物中的一种：①β2肾上腺素能受体兴奋剂：沙丁胺醇口服或喘乐宁气雾剂吸入；特布他林口服或喘康速气雾剂吸入；丙卡特罗口服。②茶碱类药物：氨茶碱口服或静脉滴注。③抗胆碱能药物：溴化异丙托品(爱喘乐)气雾剂吸入。④糖皮质激素：泼尼松口服。为避免其副作用，应尽可能采用二丙酸培氯松或布地奈德气雾剂吸入。⑤肥大细胞膜稳定剂：二丙酸培氯松或色甘酸钠吸入。CVA病人经上述药物治疗 1周后，咳嗽多明显减轻或消失，但停药后症状容易复发。因此，治疗应维持2～3个月，以巩固疗效[8,11]。CVA的早期诊断和有效治疗将有助于阻止病情发展为典型的支气管哮喘。
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参考文献
[1] Irwin RS.Chronic persistent cough in the adult:the spectrum and frequency of causes and successful outcome of specific therapy.Am Rev Respir Dis,1981,123:413
[2] Hirata K, Tanaka S, Shoji S. Cough variant asthma.日本内科学会杂志,1996,85:240
[3] Johnson D, Osborn LM. Cough variant asthma: a review of the clinical literature. J Asthma, 1991, 28: 85
[4] Konig P. Hidden asthma in childhood. Am J Dis Child, 1981, 135:1053
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[5] Lalloo UG,Barmes PJ,Chung KF.Pathophysiology and clinical presentation of cough.J Allergy Clin Immunol,1996,98:S91
[6] Oconnell F,Thomas VE,Pride NB,et al.Capsaicin cough sensitivity decreases with successful treatment of chronic cough.Am J Respir Crit Care Med, 1994,150: 374
[7] 张宇光，陈荣昌，余慕洁，等.以咳嗽为主要症状的支气管哮喘.中华结核和呼吸杂志,1986,9(6):321
[8] 罗慰慈.以咳嗽为主要表征的支气管哮喘.中华内科杂志,1991,30(9):531
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[9] 何权瀛.咳嗽与哮喘.国外医学内科学分册,1987,14(1):611
[10] Irwin RS, French CT, Snyrnios NA,et al.Interpretation of positive results of a methacholine inhalation challenge and 1 week of inhaled bronchodilator use in diagnosing and treating cough variant asthma. Arch Intern Med, 1997, 157: 1981
[11]中华医学会呼吸病学会. 慢性阻塞性肺疾病(COPD)诊治规范(草案).中华结核和呼吸疾病杂志,1997,20(4):199
[12] Helen RE.Bronchial responsiveness to methacholin in chro- nic bronchitis:relationship to airflow obstruction and cold air responsiveness.Thorax,1984,39:912
(收稿时间1998-12-20), 百拇医药
单位：蒋超英(石家庄市解放军白求恩国际和平医院[050082])
关键词：咳嗽变异型哮喘；诊断；咳嗽变异型哮喘；病因学；治疗
临床误诊误治990204
Key words Cough variant asthma/diagnosis Cough variant asthma/etiology Therapy
支气管哮喘的主要临床表现有发作性呼吸困难、喘息、咳嗽和两肺闻及广泛的哮鸣音。对于具备上述典型临床表现的支气管哮喘确诊并不困难。但有部分哮喘者仅表现为长期顽固性咳嗽，无发作性呼吸困难，并且肺部听诊缺乏哮鸣音，而被称为咳嗽变异型哮喘 (Cough variant asthma,CVA)[1]。目前认为这类哮喘是早期支气管哮喘的一种特殊临床类型[2]。自1981年CVA的概念正式提出以来，日益受到临床工作者的重视，对CVA的诊断提出了较系统的方法步骤，从而可减少对CVA病人的误诊。
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1 CVA概念的提出
1.1 Irwin等[1]于1981年观察49例慢性咳嗽病人，咳嗽的平均时间为11.5个月，其中7例无喘息和呼吸困难，肺部亦无哮鸣音，常规肺功能测定未见异常，虽使用多种抗生素、止咳药物治疗，病情无明显改善。通过吸入乙酰甲胆碱支气管激发试验而诊断为支气管哮喘。给予口服氨茶碱、吸入异丙肾上腺素及并用糖皮质激素治疗后，咳嗽症状逐渐消失。作者首次提出咳嗽变异型哮喘的概念。
1.2 CVA病人的慢性咳嗽症状，随着病情的迁延，可能终将出现典型的支气管哮喘症状和体征。Johnson等[3]报告，在诊断CVA后随访观察6个月～8年,其中75%的病人肺部出现哮鸣音。不仅成年人，儿童也可发生CVA。Konig[4]观察11例4～12岁(平均7.8岁)病儿，慢性咳嗽时间长达4个月～6年(平均30个月)，主要表现为干咳或咳少许白色粘痰，咳嗽多在夜间出现，抗生素及止咳药物治疗无效；X线胸片和肺功能检查正常。其中10例病人运动支气管激发试验阳性。经氨茶碱、沙丁胺醇治疗2周～1月后，所有病人咳嗽停止或明显减轻。后随访数年,其中8例最终出现喘息、呼吸困难、肺部哮鸣音等典型支气管哮喘发作表现。
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1.3 CVA的发病机理尚不清楚，可能与气道内炎症反应和支气管平滑肌收缩刺激了咳嗽感受器有关。咳嗽是各种刺激物作用于分布在咽喉、气管、支气管粘膜下的咳嗽感受器，兴奋信号经迷走神经传入延髓的咳嗽中枢，然后通过传出神经作用于效应器。在CVA病人中，咳嗽为突出症状的原因可能有：①气道反应性增高和咳嗽是由同一感受器刺激所致[5]。当气道存在慢性炎症或吸入特异性抗原时，局部参与反应细胞所释放的组织胺、缓激肽及各种神经肽等炎性介质作用于迷走神经的末梢感受器，通过轴突反射引起支气管收缩。当局部支气管收缩时，则刺激了咳嗽感受器，同样经过迷走神经引起反射性咳嗽。②CVA病人气道粘膜下咳嗽感受器的兴奋阈值降低，对各种刺激的敏感性增高。病情发作时，各种致病因子诱发支气管痉挛，而以咳嗽为其突出的临床表现[6]。
2 诊断
日本学者[4]于1996年系统提出CVA的诊断标准：
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2.1 必备条件 ①临床症状：阵发性咳嗽持续8周以上，不伴有喘息和呼吸困难；②双肺听诊未闻及哮鸣音；③肺功能检查：大多正常，支气管激发试验阳性。如发现小气道阻塞，则支气管舒张试验阳性、或最大呼气流量昼夜波动率 (PEF)≥20%；④β2受体兴奋剂、茶碱类等支气管扩张剂和糖皮质激素治疗有效。
2.2 参考条件 ①咳嗽多在夜间发作，可因吸入冷空气或运动诱发。②病人既往有过敏性疾病史或家族史。③实验室检查血嗜酸性粒细胞增高，血清IgE增高。④抗过敏药物或吸入色甘酸钠治疗有效。⑤镇咳药物治疗无效。
2.3 咳嗽是许多疾病的常见症状，在做出CVA诊断时，须注意排除引起咳嗽的其它心肺疾病。应详细询问病史，全面查体，并拍X线胸片和进行肺功能测定[8]。凡符合以上4条必备条件的病人，可以诊断为CVA。其中肺功能测定，应注意按以下步骤进行检查和分析[7、9]：①肺功能测定显示一秒钟用力呼气量(FEV1)低于正常值时，则行支气管舒张试验。吸入0.1%异丙肾上腺素或2%沙丁胺醇雾化液，15分钟后复测FEV1。若FEV1在吸药后较吸药前增加15%以上，则认为是存在可逆性气道阻塞，而不必再行支气管激发试验，以免加重病情。②如果FEV1测定值在正常范围，可以考虑进行支气管激发试验。即吸入一定剂量的组织胺或乙酰甲胆碱，剂量逐次倍增，每隔15分钟测定一次FEV1 。当FEV1较吸入前降低20%，计算此时所用激发剂的剂量累计值，若达到既定的气道高反应性指标，可以判定为支气管激发试验阳性。Irwin等[10]采用随机化安慰剂对照双盲法的前瞻性研究，观察15例怀疑CVA的慢性咳嗽病人，其乙酰甲胆碱支气管激发试验均为阳性，吸入β2受体兴奋剂metaproterenol和二丙酸培氯松气雾剂治疗1周，9例咳嗽消失者诊断为CVA；治疗2周无效者6例。继续检查以确定非哮喘性咳嗽的原因，其中2例为胃食道反流，1例过敏性鼻炎，2例后鼻道滴漏综合征，1例咽吸入功能障碍。分别按不同疾病给予相应治疗后，此6例病人咳嗽逐渐消失。作者列举出除支气管哮喘外，还有18种疾病可以出现乙酰甲胆碱支气管激发试验阳性反应：急性呼吸窘迫综合征、过敏性鼻炎、后鼻道滴漏综合征、咽吸入功能障碍、支气管扩张、气管或支气管发育异常、慢性阻塞性肺部疾病、过敏性肺炎、结节病、热带性嗜酸粒细胞增多症、囊性肺纤维化、肺或心肺移植、左心功能不全、二尖瓣狭窄、胃食管反流、肠道易激综合征、甲状腺乳头状癌肺转移、6周以内的病毒性呼吸道感染。
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3 鉴别诊断
CVA病人的主要症状是慢性咳嗽，在许多慢性咽喉疾病、慢性支气管疾病和慢性肺部疾病中均伴有慢性咳嗽。在作出CVA诊断之前，应注意进行鉴别诊断。在临床工作中，CVA病人很容易被误诊为慢性和急性支气管炎。张宇光等[7]对61例原因不明的慢性咳嗽者(反复咳嗽2月以上)进行了一系列检查，最后诊断：CVA 23例，慢性支气管炎15例，急性支气管炎9例，慢性咽喉炎11例，声带息肉1例，原因不明2例。
3.1 慢性支气管炎 本病是具有慢性咳嗽、咳痰特征的一种疾病。咳嗽、咳痰至少每年3个月，连续2年并除外其它原因所致的慢性咳嗽者[11]。部分慢性支气管炎病人在急性发作期也有气道反应性增高，其增高程度与气道阻塞程度有关[12]，因而应注意CVA与慢性支气管炎的鉴别。慢性支气管炎多见于中年以上，每于冬春季加重，咳嗽多在夜间加剧或清晨醒后出现阵发性咳嗽，咳痰量多，咳出白色泡沫状粘痰或脓性痰，可伴发热。听诊双肺可有散在干罗音与中、小水泡音。抗生素治疗有效，单用支气管扩张剂则效果不佳。
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3.2 急性支气管炎 多由病毒或细菌感染、物理及化学性刺激引起气管、支气管粘膜的急性炎症。病人常先有上呼吸道感染症状，如鼻塞、喷嚏、咽痛等，后出现咳嗽。有时咳嗽剧烈或终日咳嗽。干咳或咳粘痰、脓性痰。偶有急性支气管炎病人支气管激发试验阳性[7]，但急性支气管炎可伴有全身症状，如发热、头痛、周身酸痛等。给抗生素及止咳等对症治疗后，病情很快好转，单用支气管扩张剂无效。
4 治疗
确定CVA诊断后，即可进行解痉、抗炎治疗[9]。选用支气管扩张剂如β2受体兴奋剂、茶碱类和抗胆碱能类药物的联合应用，以解除支气管痉挛状态，糖皮质激素能抑制气道炎症反应，稳定肥大细胞膜。具体用药时，可选择下列各组药物中的一种：①β2肾上腺素能受体兴奋剂：沙丁胺醇口服或喘乐宁气雾剂吸入；特布他林口服或喘康速气雾剂吸入；丙卡特罗口服。②茶碱类药物：氨茶碱口服或静脉滴注。③抗胆碱能药物：溴化异丙托品(爱喘乐)气雾剂吸入。④糖皮质激素：泼尼松口服。为避免其副作用，应尽可能采用二丙酸培氯松或布地奈德气雾剂吸入。⑤肥大细胞膜稳定剂：二丙酸培氯松或色甘酸钠吸入。CVA病人经上述药物治疗 1周后，咳嗽多明显减轻或消失，但停药后症状容易复发。因此，治疗应维持2～3个月，以巩固疗效[8,11]。CVA的早期诊断和有效治疗将有助于阻止病情发展为典型的支气管哮喘。
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参考文献
[1] Irwin RS.Chronic persistent cough in the adult:the spectrum and frequency of causes and successful outcome of specific therapy.Am Rev Respir Dis,1981,123:413
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[4] Konig P. Hidden asthma in childhood. Am J Dis Child, 1981, 135:1053
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[5] Lalloo UG,Barmes PJ,Chung KF.Pathophysiology and clinical presentation of cough.J Allergy Clin Immunol,1996,98:S91
[6] Oconnell F,Thomas VE,Pride NB,et al.Capsaicin cough sensitivity decreases with successful treatment of chronic cough.Am J Respir Crit Care Med, 1994,150: 374
[7] 张宇光，陈荣昌，余慕洁，等.以咳嗽为主要症状的支气管哮喘.中华结核和呼吸杂志,1986,9(6):321
[8] 罗慰慈.以咳嗽为主要表征的支气管哮喘.中华内科杂志,1991,30(9):531
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[9] 何权瀛.咳嗽与哮喘.国外医学内科学分册,1987,14(1):611
[10] Irwin RS, French CT, Snyrnios NA,et al.Interpretation of positive results of a methacholine inhalation challenge and 1 week of inhaled bronchodilator use in diagnosing and treating cough variant asthma. Arch Intern Med, 1997, 157: 1981
[11]中华医学会呼吸病学会. 慢性阻塞性肺疾病(COPD)诊治规范(草案).中华结核和呼吸疾病杂志,1997,20(4):199
[12] Helen RE.Bronchial responsiveness to methacholin in chro- nic bronchitis:relationship to airflow obstruction and cold air responsiveness.Thorax,1984,39:912
(收稿时间1998-12-20), 百拇医药