乙双吗啉治疗银屑病所致ANLL
作者：钱珂 华铮 谢晓宝 何建平 钱新瑜
单位：苏州医学院附三院常州市第一人民医院血液科
关键词：乙双吗啉；银屑病；白血病/治疗相关性
临床血液学杂志990213 药物乙双吗啉(Bimolane,AT-1727)常用于治疗银屑病，近1 0年来乙双吗啉引起的白细胞减少，再生障碍性贫血甚至白血病越来越引起人们的重视。现 将我院近年来发现的10例乙双吗啉所致急性非淋巴细胞性白血病(ANLL)报告如下：
1 材料和方法
1.1 病例 自1995年5月～1998年4月我院先后收治了10例 ANLL，男4例，女6例，发病中位年龄36.7岁(20～54岁)。
1.2 银屑病病程及服药情况 患银屑病病程3～21年，服 用银屑病的治疗药物中，单服乙双吗啉5例，乙双吗啉+乙亚胺2例，乙双吗啉+白血宁3例。 共同特点是都服用了乙双吗啉，服用总量20～400 g，均为间断服药，服药期间0.6～1 g/d，即银屑病发作时服用，缓解后停药，服药时间1～10年，服药到发生ANLL时间1～10年 ，平均3.73年。具体资料见表1～2。
, 百拇医药
表1 银屑病病程资料 病例
号
性
别
年龄
(岁)
病史
(年)
服药至发病
时间(年)
乙 双吗啉
(g)
白血病
, 百拇医药
分型
首发症状
胸骨
压痛
肝脾肿大
淋巴结
肿大
1
女
22
5
3
90
M4
, 百拇医药
皮肤粘膜出血
有
无
无
2
女
24
4
1.3
200
M2
头昏、乏力
有
, 百拇医药
肝肋下2cm
无
3
男
33
10
2
45
M2
头昏、乏力
有
肝肋下2cm
无
, 百拇医药
4
女
49
12
2
20
M3
头昏、乏力
有
无
无
5
女
, http://www.100md.com 20
3
1
40
M4
发热、齿龈肿胀
有
脾肋下2cm
轻度
6
男
54
18
, 百拇医药 5
200
M3
发热
有
无
无
7
女
36
20
10
400
M3
, 百拇医药
皮肤粘膜出血
无
无
无
8
男
53
21
9
300
M5
发热
有
, http://www.100md.com 无
无
9
男
46
10
3
100
M2
头昏、乏力
有
无
轻度
10
, 百拇医药
女
30
5
1
60
M3
皮肤粘膜出血
有
无
无
表2 银屑病治疗状况 病例
( 号
Hb
, http://www.100md.com
(g/L)
WBC
(109/L)
PLT
(109/L)
有核细
胞增生
原+早
(%)
CR时间
(月)
生存期
, 百拇医药 治疗情况
1
80
1.7
80
明显活跃
46
3
10个月
HOAP2疗程
2
55
0.5
60
, http://www.100md.com
明显活跃
78
23 d
HOAP2疗程，G杆菌 败血症
3
45
3.2
56
明显活跃
84
20
24个月
HOAP2疗程达CR
, 百拇医药
4
85
4.2
30
明显活跃
90
7 d
DIC，颅内出血
5
75
8.5
65
明显活跃
, http://www.100md.com
50
23
26个月
HOAP9疗程达CR，A T方案维持治疗
6
60
3.2
30
明显活跃
85
12 d
DIC，颅内出血
7
, 百拇医药
102
0.9
30
明显活跃
80
42
仍存活
ATRA诱导缓解，H A、DA巩固治疗
8
42
2.8
30
明显活跃
, http://www.100md.com
90
37
仍存活
HA、MA3疗程，HA 巩固治疗
9
70
1.4
30
明显活跃
56
50 d
DA方案1疗程、高热
10
, 百拇医药
50
49.6
40
明显活跃
86
34
失访
ATRA诱导缓解，HA 、DA巩固治疗
2 讨论
乙双吗啉是用乙亚胺人工合成的一种作用于S期的抑制细胞DNA合成的抗肿瘤药物，具 有体液免疫抑制作用，能够较好地控制银屑病症状。随着肿瘤及非肿瘤性疾病应用化疗药物 的不断增多，治疗相关性白血病(Therapyrelated leukemia,TRL)已引起普遍重视。80年代 以来国内 外已有关于乙双吗啉、乙亚胺、丙亚胺等抗肿瘤药物引起急性非淋巴细胞白血病的病例报道 ，目前国内报道已逾200例〔1〕，王永征等〔2〕应用紫露微核技术证明了乙 双吗啉具有很强的诱变性，证实其诱发白血病的机理是作为一种染色体的毒物，引起人体染 色体畸变而致白血病。乙双吗啉所致TRL的机理与抑制了单核-巨噬细胞系统的吞噬功能或 杀伤淋巴细胞，从而抑制了免疫监视功能有关。近年认为银屑病有免疫功能异常，但尚无银 屑病患恶性肿瘤特别是白血病发病率的报道。到目前为止，报道的银屑病合并白血病者病例 无1例外均有乙双吗啉、乙亚胺等抗肿瘤药物服用史。Rees等观察认为，银屑病本身无继发 白血病倾向，即银屑病患者白血病发病率不高于一般人群。而胡人杰等对天津地区1985年银 屑病患者白血病发病率进行了流行病学调查，证实了乙双吗啉具有诱发白血病的危险性。
, 百拇医药
乙双吗啉治疗银屑病引起TRL临床特点有：①均为ANLL，以M3为多，本人所附10例中有4例 为M3；②骨髓增生活跃，而外周血发病前以三系减少为主；③有明显的染色体改变。薛永 权等〔1〕报道的14例病例中所有病例均显示克隆性核型异常，2例典型的TRL的特征 染色体异常7 q-，8例M3有15，17易位，4例M2有8，21易位，这也是该类白血病缓解 率低、生存期短的原因之一，尤其要引起重视；④生存期短，发生DIC机会多，缓解率低。 但近几年随着维甲酸的应用M3的CR率明显提高，早期死亡率及发生DIC的情况也有明显改 善。该类白血病需诱导缓解的疗程多，有1例HOAP方案多达9疗程才获CR，而且缓解后坚持巩 固化疗及鞘内注射非常重要。至1992年以后，我们治疗的5例中(例6，7，8，9，10)，3例达 CR，生存期明显较前5例延长；⑤临床上肝脾淋巴肿大不明显。由于浸润症状不明显，伴有 三系细胞减少，外周血无幼稚细胞，临床上易于误诊。例6即是外院转来后1 d发生DIC，颅 内出血死亡。不能早期诊断，失去了最佳治疗时机。
邮政编码：常州，215000
参考文献
[1] 薛永权，卢古儒，过宇等.乙双吗啉治疗银屑病所致继发性白血病的 染色体研究.中华血液学杂志，1994，1(15)：14
[2] 王永征，李影先，严明仁等.乙双吗啉致白血病机理的初步探讨.中华血液学杂志，1989 ，10(1)：19
( 1998-10-29 收稿), 百拇医药
单位：苏州医学院附三院常州市第一人民医院血液科
关键词：乙双吗啉；银屑病；白血病/治疗相关性
临床血液学杂志990213 药物乙双吗啉(Bimolane,AT-1727)常用于治疗银屑病，近1 0年来乙双吗啉引起的白细胞减少，再生障碍性贫血甚至白血病越来越引起人们的重视。现 将我院近年来发现的10例乙双吗啉所致急性非淋巴细胞性白血病(ANLL)报告如下：
1 材料和方法
1.1 病例 自1995年5月～1998年4月我院先后收治了10例 ANLL，男4例，女6例，发病中位年龄36.7岁(20～54岁)。
1.2 银屑病病程及服药情况 患银屑病病程3～21年，服 用银屑病的治疗药物中，单服乙双吗啉5例，乙双吗啉+乙亚胺2例，乙双吗啉+白血宁3例。 共同特点是都服用了乙双吗啉，服用总量20～400 g，均为间断服药，服药期间0.6～1 g/d，即银屑病发作时服用，缓解后停药，服药时间1～10年，服药到发生ANLL时间1～10年 ，平均3.73年。具体资料见表1～2。
, 百拇医药
表1 银屑病病程资料 病例
号
性
别
年龄
(岁)
病史
(年)
服药至发病
时间(年)
乙 双吗啉
(g)
白血病
, 百拇医药
分型
首发症状
胸骨
压痛
肝脾肿大
淋巴结
肿大
1
女
22
5
3
90
M4
, 百拇医药
皮肤粘膜出血
有
无
无
2
女
24
4
1.3
200
M2
头昏、乏力
有
, 百拇医药
肝肋下2cm
无
3
男
33
10
2
45
M2
头昏、乏力
有
肝肋下2cm
无
, 百拇医药
4
女
49
12
2
20
M3
头昏、乏力
有
无
无
5
女
, http://www.100md.com 20
3
1
40
M4
发热、齿龈肿胀
有
脾肋下2cm
轻度
6
男
54
18
, 百拇医药 5
200
M3
发热
有
无
无
7
女
36
20
10
400
M3
, 百拇医药
皮肤粘膜出血
无
无
无
8
男
53
21
9
300
M5
发热
有
, http://www.100md.com 无
无
9
男
46
10
3
100
M2
头昏、乏力
有
无
轻度
10
, 百拇医药
女
30
5
1
60
M3
皮肤粘膜出血
有
无
无
表2 银屑病治疗状况 病例
( 号
Hb
, http://www.100md.com
(g/L)
WBC
(109/L)
PLT
(109/L)
有核细
胞增生
原+早
(%)
CR时间
(月)
生存期
, 百拇医药 治疗情况
1
80
1.7
80
明显活跃
46
3
10个月
HOAP2疗程
2
55
0.5
60
, http://www.100md.com
明显活跃
78
23 d
HOAP2疗程，G杆菌 败血症
3
45
3.2
56
明显活跃
84
20
24个月
HOAP2疗程达CR
, 百拇医药
4
85
4.2
30
明显活跃
90
7 d
DIC，颅内出血
5
75
8.5
65
明显活跃
, http://www.100md.com
50
23
26个月
HOAP9疗程达CR，A T方案维持治疗
6
60
3.2
30
明显活跃
85
12 d
DIC，颅内出血
7
, 百拇医药
102
0.9
30
明显活跃
80
42
仍存活
ATRA诱导缓解，H A、DA巩固治疗
8
42
2.8
30
明显活跃
, http://www.100md.com
90
37
仍存活
HA、MA3疗程，HA 巩固治疗
9
70
1.4
30
明显活跃
56
50 d
DA方案1疗程、高热
10
, 百拇医药
50
49.6
40
明显活跃
86
34
失访
ATRA诱导缓解，HA 、DA巩固治疗
2 讨论
乙双吗啉是用乙亚胺人工合成的一种作用于S期的抑制细胞DNA合成的抗肿瘤药物，具 有体液免疫抑制作用，能够较好地控制银屑病症状。随着肿瘤及非肿瘤性疾病应用化疗药物 的不断增多，治疗相关性白血病(Therapyrelated leukemia,TRL)已引起普遍重视。80年代 以来国内 外已有关于乙双吗啉、乙亚胺、丙亚胺等抗肿瘤药物引起急性非淋巴细胞白血病的病例报道 ，目前国内报道已逾200例〔1〕，王永征等〔2〕应用紫露微核技术证明了乙 双吗啉具有很强的诱变性，证实其诱发白血病的机理是作为一种染色体的毒物，引起人体染 色体畸变而致白血病。乙双吗啉所致TRL的机理与抑制了单核-巨噬细胞系统的吞噬功能或 杀伤淋巴细胞，从而抑制了免疫监视功能有关。近年认为银屑病有免疫功能异常，但尚无银 屑病患恶性肿瘤特别是白血病发病率的报道。到目前为止，报道的银屑病合并白血病者病例 无1例外均有乙双吗啉、乙亚胺等抗肿瘤药物服用史。Rees等观察认为，银屑病本身无继发 白血病倾向，即银屑病患者白血病发病率不高于一般人群。而胡人杰等对天津地区1985年银 屑病患者白血病发病率进行了流行病学调查，证实了乙双吗啉具有诱发白血病的危险性。
, 百拇医药
乙双吗啉治疗银屑病引起TRL临床特点有：①均为ANLL，以M3为多，本人所附10例中有4例 为M3；②骨髓增生活跃，而外周血发病前以三系减少为主；③有明显的染色体改变。薛永 权等〔1〕报道的14例病例中所有病例均显示克隆性核型异常，2例典型的TRL的特征 染色体异常7 q-，8例M3有15，17易位，4例M2有8，21易位，这也是该类白血病缓解 率低、生存期短的原因之一，尤其要引起重视；④生存期短，发生DIC机会多，缓解率低。 但近几年随着维甲酸的应用M3的CR率明显提高，早期死亡率及发生DIC的情况也有明显改 善。该类白血病需诱导缓解的疗程多，有1例HOAP方案多达9疗程才获CR，而且缓解后坚持巩 固化疗及鞘内注射非常重要。至1992年以后，我们治疗的5例中(例6，7，8，9，10)，3例达 CR，生存期明显较前5例延长；⑤临床上肝脾淋巴肿大不明显。由于浸润症状不明显，伴有 三系细胞减少，外周血无幼稚细胞，临床上易于误诊。例6即是外院转来后1 d发生DIC，颅 内出血死亡。不能早期诊断，失去了最佳治疗时机。
邮政编码：常州，215000
参考文献
[1] 薛永权，卢古儒，过宇等.乙双吗啉治疗银屑病所致继发性白血病的 染色体研究.中华血液学杂志，1994，1(15)：14
[2] 王永征，李影先，严明仁等.乙双吗啉致白血病机理的初步探讨.中华血液学杂志，1989 ，10(1)：19
( 1998-10-29 收稿), 百拇医药