高碘对智力影响的实验观察
作者：高秋菊 朱惠民 张建军 谷双魁 张世勇 刘士鹏
单位：高秋菊(中国人民解放军石家庄医学高等专科学校 军事医学教研室， 河北 石家庄050081)；朱惠民 张建军 谷双魁 刘士鹏(河北医科大学， 石家庄 050017)；张世勇(石家庄市卫生防疫站， 050000)
关键词：高碘；甲状腺肿；智力
中国地方病学杂志990208
【摘要】 目的 证实高碘是否象缺碘一样引起脑发育障碍并探讨高碘损伤智力的可能机制。方法 采用随机区组实验方法，用高碘饮水复制高碘甲状腺肿动物模型，观察高碘甲肿孕鼠之15日龄仔鼠的大脑组织形态和超微结构，30日龄仔鼠的学习记忆能力。结果 ①30日龄仔鼠学习记忆能力降低，表现为水迷宫时间延长，错误次数增多，正确率下降。②大脑组织超微结构显示：高碘引起神经细胞核肿胀变性，染色质片状丢失，线粒体肿胀变性、嵴断裂，轴突、树突内微管、微丝减少，神经纤维髓鞘形成障碍，突触前后膜结构模糊，突触小泡减少等，只是损伤程度较低碘组轻。结论 提示高碘同缺碘一样除引起甲状腺肿外，尚可对大脑形态和功能发育造成一定损伤。
, 百拇医药
分类号：O613.44 R591.1 文献标识码：A 论文编号：1000-4955(1999)02-0104—06
The experiment study of high iodine on intelligence
GAO Qiuju,ZHU Huimin,ZHANG Jianjun,et al
PLA ShiJiaZhuang Junior Medical Scholl,ShiJiazhuang 050081
【Abstract】 Objective To verify whether high iodine will hinder brain development just like low iodine does and to inquire the probable mechanism of high iodine on intelligence.Methods This study succeeded in replicating mice goiter model of high iodine with water containing high level of iodine for three months by randomized block desigh.Brain morphological changes and ultra structure of 15 days postnatal mice and capacity of study and memory of 30 days postnatal mice which born to mothers with high iodine goiter were observed.Results ①High iodine significantly declined the capacity of study and memory in young mice and they showed longer water-maze time and much more errors.②The ultra structure of cortex showed that neuron nuclear was damaged,nuclear swelled and denatured,chromatin obviously decreased,mitochondrial swelled,membrane dissolved,mitochondrial cristae fractured,microtuble and microfilament of axon and dendrites reduced,myilin sheath formation of nerve fibrea was obstructed,the structure of the presynaptic and postsynaptic membrane of synapse was obsecured,synaptic vesicles significantly reduced but the harming degree was slighter than that of low iodine group.Conclusions This study suggested that high iodine not only resulted in thyroid,but also damaged cortex morphyology and fuctional development just as low iodine does.
, 百拇医药
【Key words】 High iodine Goiter Intelligence
目前我国生活在高碘地区的人数约达1600万,高碘除引起甲状腺肿外，是否也象缺碘一样引起智力障碍？迄今尚无定论。为此本研究首先复制高碘甲状腺肿动物模型，令其产仔。观察高碘摄入对仔鼠的大脑形态和功能发育的影响，并探讨其可能的作用机制。
1 材料与方法
1.1 实验动物和分组 选用昆明种初断乳健康小鼠，按随机区组实验设计方法随机分为高、适、低碘三组。各组统一饲以低碘饲料(含碘量22μg/kg)。碘通过饮水给予，含碘量为低碘组0μg/L，适碘组为50μg/L，高碘组3000μg/L。亲代鼠喂养3个月后雌雄2∶1交配，所生仔鼠继续在相同条件下喂养，观察15日龄仔鼠大脑组织形态和超微结构，30日龄仔鼠学习记忆能力。
1.2 血清T3、T4测定 采用放射免疫分析法。
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1.3 甲状腺组织形态学观察 常规方法，HE染色。
1.4 小鼠学习记忆能力的测定 采用水迷宫实验方法[4]。本实验对30日龄仔鼠连续训练5日，第6日的实验为考核，只令小鼠游泳一次，记录自起点到达终点所用时间和错误次数，作为学习记忆能力实验的结果。
1.5 大脑组织形态和超微结构观察 取大脑海马组织进行常规光镜和透射电镜观察。
1.6 统计学处理 实验中所得数据按方差分析、秩和检验、χ2检验分布处理。
2 结果
2.1 母鼠甲状腺绝对重量、相对重量及血清激素水平 见表1。
表1 亲代鼠甲状腺绝对重量、相对重量及血清激素水平检测结果(x±s) 分组
, 百拇医药
n
绝对重量(mg)
相对重量(mg/100g Wt)
T3(nmol/L)
T4(nmol/L)
低碘组
10
5.57±1.23**
13.45±2.41**
1.61±0.34
27.25±4.21*
, 百拇医药
适碘组
11
3.45±0.94
8.14±2.26
1.33±0.41
57.20±20.86
高碘组
10
4.63±1.26*
11.85±4.25*
1.26±0.33
86.93±16.41**
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注：*P<0.05 **P<0.01
2.2 组织学改变 光镜观察甲状腺：高碘组滤泡腔明显扩张，腔内充满大量深染的红色胶质，滤泡上皮细胞扁平，核呈梭形。低碘组滤泡上皮细胞增生、肥大多为双层或复层，呈高柱状，滤泡腔明显变小，胶质减少淡染。表明高、低碘甲状腺肿模型均已复制成功。
2.3 30日龄仔鼠学习、记忆能力测定 见表2、表3。
表2 30日龄仔鼠水迷宫所用时间和错误次数(x±s) 分组
n
迷宫时间(s)
错误次数(次)
低碘组
52
, http://www.100md.com
28.20±28.62**
2.06±2.38**
适碘组
50
16.23±12.64
0.86±1.20
高碘组
52
29.46±28.06**
2.02±3.01**
表3 30日龄仔鼠水迷宫实验错误发生率 分组
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n
错误鼠数
错误发生率(%)
低碘组
52
38
73.07**
适碘组
50
23
46.0
高碘组
52
, http://www.100md.com
34
65.38**
由表2、表3可以看出，高碘、低碘组水迷宫测试所用时间较适碘组明显延长(P<0.01)；错误次数均较适碘组增多(P<0.01)；高碘与低碘组间无显著差别(P>0.05)；错误次数发生率为低碘与高碘无差别，但均较适碘组增高(P<0.01)。说明低碘、高碘均使小鼠学习记忆能力降低，所用水迷宫时间延长、错误次数增多、正确率降低。
2.4 大脑组织形态和超微结构改变 光镜观察高碘组海马皮质分层正常，但颗粒细胞核浓缩，胞浆增多，核周细胞质减少，出现了“空晕”现象。超微结构显示神经元细胞核受损，核肿胀变性，染色质呈片状丢失，胞质内线粒体肿胀、膜溶解、嵴断裂消失，轴突、树突内微管、微丝减少，突触结构受损，前后膜结构模糊，突触小泡减少，突触内线粒体肿胀、嵴断裂溶解消失，神经髓鞘分层减少，髓化程度降低。低碘组改变同以往报道相似，但较高碘组损伤严重。
, 百拇医药
3 讨论
亲代鼠饲养至3个月后，高碘、低碘组甲状腺均明显肿大，甲状腺绝对和相对重量均较适碘组显著增加，镜下可见低碘组为弥漫增生性甲状腺肿的组织学改变，高碘组为胶质性甲状腺肿的组织改变。血清学改变为低碘使T4降低，高碘使T4升高，T3的变化不显著。这与于志恒[5]，朱惠民[6]等的报道一致。本研究结果表明低碘、高碘甲状腺模型均已复制成功。
缺碘引起脑发育障碍和智力低下已被证实。而高碘是否象缺碘一样引起脑发育障碍，迄今尚无定论。有学者发现，高碘甲状腺肿病区的儿童智商低于非高碘区，认为高碘影响了儿童的智力发育[7]，但也有人认为高碘对儿童智力发育无明显影响[8，9]。本研究发现高碘和低碘一样均使仔鼠学习记忆能力降低，说明高碘同低碘一样也是影响智力发育的一个因素。这与高碘对智力有影响的流行病学调查结果一致。但此结果尚不能完全解释高碘对人类的损害，高碘对人类智力的影响尚需进一步证实。
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本研究还发现高碘引起了小鼠大脑海马组织形态和超微结构的一定程度改变，因此笔者认为高碘损伤智力的可能原因是：①神经元细胞核、核膜、胞质内细胞器、线粒体、核糖体、粗面内质网均有受损表现，加之高碘抑制RNA、蛋白质的合成[10]，可能影响了生物大分子如DNA、RNA的转录和翻译等过程，影响了脑内蛋白质的生物合成。学习记忆的物质基础为核酸和蛋白质等生物大分子，从而影响了学习记忆能力。②神经细胞轴突、树突内微管、微丝，树突内神经原纤维和神经髓鞘髓化程度等均有受损表现，导致神经细胞广泛退行性变，因而引起脑功能障碍。③高碘引起了突触结构的改变：突触小泡明显减少，造成胆碱能突触小泡释放的乙酰胆碱(ACH)减少，突触间隙可利用的ACH达不到兴奋阈值，因而造成突触间正常信息传递的障碍。加之突触前后膜结构破坏可能引起其膜上的胆碱能受体结构损伤，使之不能很好的与ACH结合发挥出应有的生物效应。
作者简介：高秋菊，女，1969年生，讲师，硕士
参考文献
, 百拇医药
[1] 李健群，闫玉芹，张兆军.碘缺乏对儿童身心发育的影响[A].全国第四届碘缺乏病学术会议论文专辑[C]，1991,40～44
[2] Suzuki H,Higuchi T.Endemic coast Goiter in Hokkaido,Hapan[J].Acta Endocrinology,1965,5:165
[3] 河北省地方病防治研究所，河北医学院卫生学教研室，天津医学院骨分泌研究所，等.渤海湾海滨(河北黄骅县)的地方性甲状膛肿[J].河北新医药，1979,(6):1
[4] 张秀池，保毓书.介绍一种水迷宫实验方法[J].卫生毒理学杂志，1991,5(1):63～64
[5] 于志恒，朱惠民，尹佳山.实验性高碘对机体的影响及其高碘地甲病发病机理的联系[A].全国第四届碘缺乏病学术会议论文专辑[C],1991,1～7
, 百拇医药
[6] 于志恒，朱惠民，尹佳山，等.高碘地方性甲状腺肿发病机理的实验研究[J].中国地方病学杂志，1988,7(4):199～203
[7] 谢继良，齐全，邹继源，等.水源性高碘地甲病区儿童智力调查研究[J].中国地方病防治杂志，1987,2(1):27～29
[8] 王栋，陈祖培，刘澍平，等.高碘地区儿童的智力研究[J].中国地方病防治杂志，1987,2(6):349～350
[9] 王玲芳，张希宁，王秀琴.山东省高碘地区儿童智力水平调查[J].中国地方病防治杂志，1993，8(6):368～369
[10] 高博，尹桂山.高碘对小鼠脑发育的影响[J].中华预防医学杂志，1997,31(3):134～136
收稿日期：1998-03-09；修订日期：1998-11-02, 百拇医药
单位：高秋菊(中国人民解放军石家庄医学高等专科学校 军事医学教研室， 河北 石家庄050081)；朱惠民 张建军 谷双魁 刘士鹏(河北医科大学， 石家庄 050017)；张世勇(石家庄市卫生防疫站， 050000)
关键词：高碘；甲状腺肿；智力
中国地方病学杂志990208
【摘要】 目的 证实高碘是否象缺碘一样引起脑发育障碍并探讨高碘损伤智力的可能机制。方法 采用随机区组实验方法，用高碘饮水复制高碘甲状腺肿动物模型，观察高碘甲肿孕鼠之15日龄仔鼠的大脑组织形态和超微结构，30日龄仔鼠的学习记忆能力。结果 ①30日龄仔鼠学习记忆能力降低，表现为水迷宫时间延长，错误次数增多，正确率下降。②大脑组织超微结构显示：高碘引起神经细胞核肿胀变性，染色质片状丢失，线粒体肿胀变性、嵴断裂，轴突、树突内微管、微丝减少，神经纤维髓鞘形成障碍，突触前后膜结构模糊，突触小泡减少等，只是损伤程度较低碘组轻。结论 提示高碘同缺碘一样除引起甲状腺肿外，尚可对大脑形态和功能发育造成一定损伤。
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分类号：O613.44 R591.1 文献标识码：A 论文编号：1000-4955(1999)02-0104—06
The experiment study of high iodine on intelligence
GAO Qiuju,ZHU Huimin,ZHANG Jianjun,et al
PLA ShiJiaZhuang Junior Medical Scholl,ShiJiazhuang 050081
【Abstract】 Objective To verify whether high iodine will hinder brain development just like low iodine does and to inquire the probable mechanism of high iodine on intelligence.Methods This study succeeded in replicating mice goiter model of high iodine with water containing high level of iodine for three months by randomized block desigh.Brain morphological changes and ultra structure of 15 days postnatal mice and capacity of study and memory of 30 days postnatal mice which born to mothers with high iodine goiter were observed.Results ①High iodine significantly declined the capacity of study and memory in young mice and they showed longer water-maze time and much more errors.②The ultra structure of cortex showed that neuron nuclear was damaged,nuclear swelled and denatured,chromatin obviously decreased,mitochondrial swelled,membrane dissolved,mitochondrial cristae fractured,microtuble and microfilament of axon and dendrites reduced,myilin sheath formation of nerve fibrea was obstructed,the structure of the presynaptic and postsynaptic membrane of synapse was obsecured,synaptic vesicles significantly reduced but the harming degree was slighter than that of low iodine group.Conclusions This study suggested that high iodine not only resulted in thyroid,but also damaged cortex morphyology and fuctional development just as low iodine does.
, 百拇医药
【Key words】 High iodine Goiter Intelligence
目前我国生活在高碘地区的人数约达1600万,高碘除引起甲状腺肿外，是否也象缺碘一样引起智力障碍？迄今尚无定论。为此本研究首先复制高碘甲状腺肿动物模型，令其产仔。观察高碘摄入对仔鼠的大脑形态和功能发育的影响，并探讨其可能的作用机制。
1 材料与方法
1.1 实验动物和分组 选用昆明种初断乳健康小鼠，按随机区组实验设计方法随机分为高、适、低碘三组。各组统一饲以低碘饲料(含碘量22μg/kg)。碘通过饮水给予，含碘量为低碘组0μg/L，适碘组为50μg/L，高碘组3000μg/L。亲代鼠喂养3个月后雌雄2∶1交配，所生仔鼠继续在相同条件下喂养，观察15日龄仔鼠大脑组织形态和超微结构，30日龄仔鼠学习记忆能力。
1.2 血清T3、T4测定 采用放射免疫分析法。
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1.3 甲状腺组织形态学观察 常规方法，HE染色。
1.4 小鼠学习记忆能力的测定 采用水迷宫实验方法[4]。本实验对30日龄仔鼠连续训练5日，第6日的实验为考核，只令小鼠游泳一次，记录自起点到达终点所用时间和错误次数，作为学习记忆能力实验的结果。
1.5 大脑组织形态和超微结构观察 取大脑海马组织进行常规光镜和透射电镜观察。
1.6 统计学处理 实验中所得数据按方差分析、秩和检验、χ2检验分布处理。
2 结果
2.1 母鼠甲状腺绝对重量、相对重量及血清激素水平 见表1。
表1 亲代鼠甲状腺绝对重量、相对重量及血清激素水平检测结果(x±s) 分组
, 百拇医药
n
绝对重量(mg)
相对重量(mg/100g Wt)
T3(nmol/L)
T4(nmol/L)
低碘组
10
5.57±1.23**
13.45±2.41**
1.61±0.34
27.25±4.21*
, 百拇医药
适碘组
11
3.45±0.94
8.14±2.26
1.33±0.41
57.20±20.86
高碘组
10
4.63±1.26*
11.85±4.25*
1.26±0.33
86.93±16.41**
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注：*P<0.05 **P<0.01
2.2 组织学改变 光镜观察甲状腺：高碘组滤泡腔明显扩张，腔内充满大量深染的红色胶质，滤泡上皮细胞扁平，核呈梭形。低碘组滤泡上皮细胞增生、肥大多为双层或复层，呈高柱状，滤泡腔明显变小，胶质减少淡染。表明高、低碘甲状腺肿模型均已复制成功。
2.3 30日龄仔鼠学习、记忆能力测定 见表2、表3。
表2 30日龄仔鼠水迷宫所用时间和错误次数(x±s) 分组
n
迷宫时间(s)
错误次数(次)
低碘组
52
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28.20±28.62**
2.06±2.38**
适碘组
50
16.23±12.64
0.86±1.20
高碘组
52
29.46±28.06**
2.02±3.01**
表3 30日龄仔鼠水迷宫实验错误发生率 分组
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n
错误鼠数
错误发生率(%)
低碘组
52
38
73.07**
适碘组
50
23
46.0
高碘组
52
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34
65.38**
由表2、表3可以看出，高碘、低碘组水迷宫测试所用时间较适碘组明显延长(P<0.01)；错误次数均较适碘组增多(P<0.01)；高碘与低碘组间无显著差别(P>0.05)；错误次数发生率为低碘与高碘无差别，但均较适碘组增高(P<0.01)。说明低碘、高碘均使小鼠学习记忆能力降低，所用水迷宫时间延长、错误次数增多、正确率降低。
2.4 大脑组织形态和超微结构改变 光镜观察高碘组海马皮质分层正常，但颗粒细胞核浓缩，胞浆增多，核周细胞质减少，出现了“空晕”现象。超微结构显示神经元细胞核受损，核肿胀变性，染色质呈片状丢失，胞质内线粒体肿胀、膜溶解、嵴断裂消失，轴突、树突内微管、微丝减少，突触结构受损，前后膜结构模糊，突触小泡减少，突触内线粒体肿胀、嵴断裂溶解消失，神经髓鞘分层减少，髓化程度降低。低碘组改变同以往报道相似，但较高碘组损伤严重。
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3 讨论
亲代鼠饲养至3个月后，高碘、低碘组甲状腺均明显肿大，甲状腺绝对和相对重量均较适碘组显著增加，镜下可见低碘组为弥漫增生性甲状腺肿的组织学改变，高碘组为胶质性甲状腺肿的组织改变。血清学改变为低碘使T4降低，高碘使T4升高，T3的变化不显著。这与于志恒[5]，朱惠民[6]等的报道一致。本研究结果表明低碘、高碘甲状腺模型均已复制成功。
缺碘引起脑发育障碍和智力低下已被证实。而高碘是否象缺碘一样引起脑发育障碍，迄今尚无定论。有学者发现，高碘甲状腺肿病区的儿童智商低于非高碘区，认为高碘影响了儿童的智力发育[7]，但也有人认为高碘对儿童智力发育无明显影响[8，9]。本研究发现高碘和低碘一样均使仔鼠学习记忆能力降低，说明高碘同低碘一样也是影响智力发育的一个因素。这与高碘对智力有影响的流行病学调查结果一致。但此结果尚不能完全解释高碘对人类的损害，高碘对人类智力的影响尚需进一步证实。
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本研究还发现高碘引起了小鼠大脑海马组织形态和超微结构的一定程度改变，因此笔者认为高碘损伤智力的可能原因是：①神经元细胞核、核膜、胞质内细胞器、线粒体、核糖体、粗面内质网均有受损表现，加之高碘抑制RNA、蛋白质的合成[10]，可能影响了生物大分子如DNA、RNA的转录和翻译等过程，影响了脑内蛋白质的生物合成。学习记忆的物质基础为核酸和蛋白质等生物大分子，从而影响了学习记忆能力。②神经细胞轴突、树突内微管、微丝，树突内神经原纤维和神经髓鞘髓化程度等均有受损表现，导致神经细胞广泛退行性变，因而引起脑功能障碍。③高碘引起了突触结构的改变：突触小泡明显减少，造成胆碱能突触小泡释放的乙酰胆碱(ACH)减少，突触间隙可利用的ACH达不到兴奋阈值，因而造成突触间正常信息传递的障碍。加之突触前后膜结构破坏可能引起其膜上的胆碱能受体结构损伤，使之不能很好的与ACH结合发挥出应有的生物效应。
作者简介：高秋菊，女，1969年生，讲师，硕士
参考文献
, 百拇医药
[1] 李健群，闫玉芹，张兆军.碘缺乏对儿童身心发育的影响[A].全国第四届碘缺乏病学术会议论文专辑[C]，1991,40～44
[2] Suzuki H,Higuchi T.Endemic coast Goiter in Hokkaido,Hapan[J].Acta Endocrinology,1965,5:165
[3] 河北省地方病防治研究所，河北医学院卫生学教研室，天津医学院骨分泌研究所，等.渤海湾海滨(河北黄骅县)的地方性甲状膛肿[J].河北新医药，1979,(6):1
[4] 张秀池，保毓书.介绍一种水迷宫实验方法[J].卫生毒理学杂志，1991,5(1):63～64
[5] 于志恒，朱惠民，尹佳山.实验性高碘对机体的影响及其高碘地甲病发病机理的联系[A].全国第四届碘缺乏病学术会议论文专辑[C],1991,1～7
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[6] 于志恒，朱惠民，尹佳山，等.高碘地方性甲状腺肿发病机理的实验研究[J].中国地方病学杂志，1988,7(4):199～203
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[8] 王栋，陈祖培，刘澍平，等.高碘地区儿童的智力研究[J].中国地方病防治杂志，1987,2(6):349～350
[9] 王玲芳，张希宁，王秀琴.山东省高碘地区儿童智力水平调查[J].中国地方病防治杂志，1993，8(6):368～369
[10] 高博，尹桂山.高碘对小鼠脑发育的影响[J].中华预防医学杂志，1997,31(3):134～136
收稿日期：1998-03-09；修订日期：1998-11-02, 百拇医药