急性心肌梗塞的血栓形成机制
作者：储海燕
单位：上海瑞金医院,上海市血液研究所 200025
关键词：
临床内科杂志/990209 储海燕 综述 王鸿利 审校
急性心肌梗塞(AMI)是一种严重危害人类健康的疾病,它多是在冠状动脉粥样硬化(AS)的基础上,因血栓形成导致局部心肌缺血而引起。AMI与血栓形成有着十分密切的关系,据报道,AMI患者中87%有冠状动脉的栓塞。本文从血管内皮细胞、血小板、凝血-纤溶系统等三方面综述AMI与血栓形成的关系。
血管内皮细胞
血管内皮细胞(EC)不仅是一层单纯的血管壁屏障,它因其特殊的解剖位置以及分泌多种活性物质而发挥着重要的作用。正常情况下,EC处于静止状态,它具有阻止血液凝固和血栓形成的作用。
, 百拇医药
前列环素(PGI2)是一种由血管内皮细胞自然产生的物质,它能抗血小板聚集及扩张血管,它和血栓烷A2(TXA2)有着完全相反的生理功能,二者形成一个平衡机制共同调节血小板的聚集和血管的收缩,并保持冠状动脉的正常生理状态,PGI2以其稳定代谢产物6-酮-PGF1α来测定。AMI中因内皮细胞受损导致PGI2合成减少[1],从而存在着形成血栓的倾向,使AMI已形成的栓塞进一步加重。
内皮细胞还合成内皮衍生松弛因子(EDRF),即NO,其抗栓作用与鸟甘酸环化酶活化有关,当EDRF进入邻近的平滑肌细胞或血小板时,与鸟苷酸环化酶结合并活化此酶,促使细胞内cAMP增高,从而平滑肌松弛、血管扩张,血压下降,血流量增高。同时,NO使血小板浆内Ca2+下降而使血小板聚集和粘附功能受抑。动物试验表明[2],EDRF可在内皮细胞受损的冠状动脉处抑制血小板聚集以及血栓形成。在AMI中因内皮细胞的损伤,EDRF的合成亦减少,从而促进血栓在冠状动脉的发生和发展。
, 百拇医药
内皮细胞还能合成组织纤溶酶原激活物(t-PA)、尿激酶型纤溶酶原激活物(u-PA)两种重要生理性纤溶酶原活化物,以清除正常血液循环中形成的纤维蛋白,当EC受损后,t-PA、u-PA合成减少,使血液中纤维蛋白沉积增加,最终形成血栓。
血栓调节蛋白(Thrombomodulin,TM)是内皮细胞表面的一种重要的膜蛋白,它的主要功能是在EC表面结合并增强凝血酶激活蛋白C的作用,此外它还能直接抑制凝血酶活性以及血小板聚集、释放。在AMI中因存在血管内皮细胞的损伤,TM渗入到血浆中,导致血浆TM含量增高。
内皮素-1(ET-1)是由血管内皮细胞合成、释放的,它是一个与PGI2和EDRF功能截然相反的内皮细胞因子,缺氧、凝血酶、IL-1等因素可刺激ET-1的释放。其主要功能是促进血管收缩、增强凝血活性、t-PA释放等。ET-1在AMI中亦显著升高。
内皮细胞受到刺激或损伤时,可释放出组织因子(TF),启动凝血系统,产生血小板活化因子(PAF),PAF是迄今已知的最强的血小板聚集诱导剂。受损的EC是血浆血管性血友病因子(vWF)的主要来源之一,vWF通过与血小板膜糖蛋白Ib-IX结合介导血小板与内皮细胞下胶原的粘附,在动脉狭窄部位的高切变应力的流场中诱导血小板的聚集。受损的EC还能分泌因子V(FV)等具有促凝作用的物质以及纤溶酶原激活物抑制物(PAI)等抑制纤溶活性的物质,共同促进局部凝血亢进和血栓形成。
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血小板的活化
血小板是血栓形成过程中主要的细胞成分,AMI患者内皮细胞释放出多种促进血小板粘附、聚集的物质,导致血小板在粥样硬化斑块处或血栓形成处粘附、聚集并释放出许多物质,进一步促进血栓的形成。
静止的血小板能合成许多物质以抑制血小板聚集以及扩张血管,如EDRF、PGI2、t-PA等,当血小板受刺激活化后,这些物质的合成减少;同时表达分泌更多缩血管以及促进血栓形成的物质,如5-羟色胺(5-HT)、血小板第4因子(PF4)、β-血小板球蛋白(β-TG)等。血小板在体内的活化程度可通过其释放出的这些物质的量来检测。最好同时测β-TG和PF4的量,PF4在体内释放后很快会被EC上的硫酸乙酰肝素吸附,PF4升高不太明显,若此时β-TG仍很高,证明为体内释放;若PF4和β-TG同程度升高,就可能是因为采血或操作时体外血小板激活释放。这些指标在AMI中的改变均显示血小板的活化,从而证实血小板亦共同参与了血栓的形成。
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TXA2是血小板激活后由花生四烯酸转变而来的,它是一个缩血管物质,可导致血小板的聚集,在血管内血栓构成及AMI的发展中起决定性的作用。TXA2在体内快速地自行转变为TXB2,在肝脏的脱氢酶或氧化酶的作用下,TXB2转变为去氢-TXB2(DH-TXB2)。因DH-TXB2只在体内生成,所以作为血小板活化时花生四烯酸的代谢产物标志比TXB2更准确[3]。在AMI患者中DH-TXB2显著增高;日本学者在动物模型中发现,抑制TXA2合成的物质在其它物质的共同作用下可以阻止AMI的发生,从而进一步证实了TXA2在AMI发展中的重要性。
α-颗粒膜蛋白(GMP-140),又称P选择素或CD62,存在于血小板α颗粒膜上,在血小板活化时释放至血浆或经开放管道表达在血小板膜表面,它属于粘附分子中的选择素家族,能介导血小板与内皮细胞、白细胞等的粘附。因血管内皮细胞在受刺激后GMP-140表达亦增加,所以测定血小板表面的GMP-140更能准确反映血小板的活化。在AMI中,血小板GMP-140比正常对照组明显增高[4],说明AMI中存在着粘附分子表达增强,从而导致血小板等参与血栓的形成,进一步促进AMI的发生、发展。
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血小板在血液凝固中也起着重要的作用。它还可以分泌或吸附许多凝血因子,如FV、FVⅢ、FIX、FX、FXI、FXII等,从而促进凝血过程。在AMI发病前后,这些指标均有不同程度的升高,说明血小板的活化对AMI的发生、发展起着一定的作用。
血液凝血及纤溶系统的改变
晚近,血液凝固的经典瀑布学说有了新的进展,众多学者认为,TF是凝血过程的主要启动因子,凝血过程可分为相关联的两个阶段:TF和FVII负责的最初凝血启动过程,随后是由外源途径完成的凝血放大过程。TF是一种膜蛋白辅因子,可促进FVIIa的活性[5],在大多数组织细胞合成。正常EC表面的TF表达很低,但在动脉粥样硬化斑块形成处,血管平滑肌细胞和巨噬细胞均可产生TF,有大量的TF表达,当斑块破裂后释放出TF可启动凝血系统在局部诱发血栓形成,生长因子、凝血酶及血管内皮损伤均可诱导SM快速表达TF。TF还有一特异性抑制物即组织因子途径抑制物(TFPI),可通过与FXa结合而发挥作用[6]。当FVIIa与TF形成复合物后激活FX,随着FXa的产生而表现出TFPI的抑制作用,使FXa的进一步生成受阻。
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有人用人为的方法造成TFPI缺乏,发现可使动物对TF诱导的血管内凝血更为敏感。在AMI患者中,其血浆TF显著上升的同时,血浆总TFPI以及游离的TFPI亦显著上升,可能是由缺血组织反馈性释放增多引起的[7]。最近,大剂量的TFPI被试图用于防治AMI等血栓形成的发生。
当TF启动凝血途径后导致多种凝血因子的活化,凝血酶原活化后,氨基端释放出一个35KD的无活性片段F1+2,形成有活性的凝血酶。它使α链氨基酸端精氨酸16与苷氨酸17被切断,从而纤维蛋白原转化为纤维蛋白,同时释放出16个氨基酸组成的纤维蛋白肽A(FPA)和纤维蛋白肽B(FPB);同样,凝血酶可切断抗凝血酶III(ATIII)的氨基端393Arg-394Ser键,释放出ATIII碎片(ATc),凝血酶被ATIII结合形成凝血酶-抗凝血酶(TAT)复合物而灭活。在AMI患者中,上述指标均有显著改变:F1+2、FPA、TAT、ATc及FPB均显著升高[7]。Hqyashi等[8]发现,TAT与冠状动脉内血栓的重量成正相关;而又有学者发现FPA和TAT对于AMI的预后有提示作用,当FPA及TAT过高时,病人常会发生死亡。
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依赖纤溶酶的纤溶途径对于血管中纤维蛋白沉积的清除以及防止血栓形成非常重要。在纤溶系统中,t-PA和PAI(主要为PAI-1)共同调节着纤溶酶原转变为纤溶酶,而α2-抗纤溶酶(α2-AP)可与纤溶酶结合成PAP复合物而抑制纤溶。当纤溶酶作用于纤维蛋白原时,其β链断裂出Bβ 1-42,Bβ 1-42的增高可敏感地反应原发性纤溶的激活;而FDP(包括D-D)及Bβ 15-42则是交联纤维蛋白的降解产物,反映继发性纤溶系统的改变。纤溶系统的活性由t-PA和PAI的平衡情况来判断。在AMI患者血浆中,α2PI升高,PAP升高,D-D升高,t-PA及PAI均升高,说明AMI存在着纤溶激活。至于判断凝血纤溶系统的平衡状态,则需要由TAT/PAP来判断,Uenomachi认为TAT/PAP可作为临床指标以预示AMI患者是否在溶栓治疗后有再栓塞的可能性。
晚近,Lipoprotein(a)[Lp(a)]成为一个新的热点,它与纤溶酶原有高度同源性,可以与纤溶酶原竞争性与内皮细胞、血小板等处的t-PA等纤溶酶原受体结合,从而抑制纤溶,使血液处于高凝状态。Lp(a)被认为是心脑血管疾病的一个独立危险因素,它在正常人中亦有一定水平。在AMI中,其水平显著增高,使纤溶系统受抑,导致血栓形成,它可能在AMI的发病中扮演着重要的角色[9]。
, 百拇医药
参考文献
1.Rasmanis G,Vesterqvist O,Green K,et al.Implications of the prognostic importance of exercise-induced thromboxane formation in survivors of an acute myocardial infarction.Prostaglandins,1995,49(4)∶247.
2.Yao SK,Ober JC,Krishnawani A,et al.Eudogenous nitric oxide protects against platelet aggregation and cyclic flow variations in stenosed and endothelium-injured arteroes.Circulation,1992,315∶1302.
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3.王兆钺,王三喜,阮长耿,等.体内外血小板活化时血浆11-去氢-血栓烷B2的改变及其意义.中华血液学杂志,1996,17∶456.
4.Pride P,Hauert J,Iorio A,et al.Streptokinase and rt-PA activate platelets by a different way;implications on the rethrombosis rate after the iradministration in myocardialin farction.J Lab Clin Med,1995,125(2)∶212.
5.Merer E,Kolsto AB,Prydz H.Cell biology of tissue factor,the principal initiator of blood coagulation.Thrombosis Res,1996,81(1)∶1.
, 百拇医药
6.Kamilkura Y,Wada H,Yamada A,et al.Increased tissue factor pathway inhibit or in patients with acute myocardial infarction.Am J Hematol,1997,55(4)∶183.
7.Scharfstein JS,Abendschein DR,Eisenberg PR,et al.Usefulness of fibrinogenolytic and procoagulant markers during thrombolytic therapy in predicting clincial outcomes in acute myocardial infarction.Am J Cardial,1996,78∶503.
8.Hayashi I.Laboratory diagnosis of left artial thrombin in patients with mitral stenosis.Fukuoka Acta Media,1991,82∶550.
9.Hinda Y,Oshima S,Ogawa H,et al.Plasma lipoprotein(a) levels and fibrinolytic activity in acute myocardial infraction.Japanese Circulation Journal.1994,58∶869.
收稿:1998-02-25 修回:1998-09-07, http://www.100md.com
单位：上海瑞金医院,上海市血液研究所 200025
关键词：
临床内科杂志/990209 储海燕 综述 王鸿利 审校
急性心肌梗塞(AMI)是一种严重危害人类健康的疾病,它多是在冠状动脉粥样硬化(AS)的基础上,因血栓形成导致局部心肌缺血而引起。AMI与血栓形成有着十分密切的关系,据报道,AMI患者中87%有冠状动脉的栓塞。本文从血管内皮细胞、血小板、凝血-纤溶系统等三方面综述AMI与血栓形成的关系。
血管内皮细胞
血管内皮细胞(EC)不仅是一层单纯的血管壁屏障,它因其特殊的解剖位置以及分泌多种活性物质而发挥着重要的作用。正常情况下,EC处于静止状态,它具有阻止血液凝固和血栓形成的作用。
, 百拇医药
前列环素(PGI2)是一种由血管内皮细胞自然产生的物质,它能抗血小板聚集及扩张血管,它和血栓烷A2(TXA2)有着完全相反的生理功能,二者形成一个平衡机制共同调节血小板的聚集和血管的收缩,并保持冠状动脉的正常生理状态,PGI2以其稳定代谢产物6-酮-PGF1α来测定。AMI中因内皮细胞受损导致PGI2合成减少[1],从而存在着形成血栓的倾向,使AMI已形成的栓塞进一步加重。
内皮细胞还合成内皮衍生松弛因子(EDRF),即NO,其抗栓作用与鸟甘酸环化酶活化有关,当EDRF进入邻近的平滑肌细胞或血小板时,与鸟苷酸环化酶结合并活化此酶,促使细胞内cAMP增高,从而平滑肌松弛、血管扩张,血压下降,血流量增高。同时,NO使血小板浆内Ca2+下降而使血小板聚集和粘附功能受抑。动物试验表明[2],EDRF可在内皮细胞受损的冠状动脉处抑制血小板聚集以及血栓形成。在AMI中因内皮细胞的损伤,EDRF的合成亦减少,从而促进血栓在冠状动脉的发生和发展。
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内皮细胞还能合成组织纤溶酶原激活物(t-PA)、尿激酶型纤溶酶原激活物(u-PA)两种重要生理性纤溶酶原活化物,以清除正常血液循环中形成的纤维蛋白,当EC受损后,t-PA、u-PA合成减少,使血液中纤维蛋白沉积增加,最终形成血栓。
血栓调节蛋白(Thrombomodulin,TM)是内皮细胞表面的一种重要的膜蛋白,它的主要功能是在EC表面结合并增强凝血酶激活蛋白C的作用,此外它还能直接抑制凝血酶活性以及血小板聚集、释放。在AMI中因存在血管内皮细胞的损伤,TM渗入到血浆中,导致血浆TM含量增高。
内皮素-1(ET-1)是由血管内皮细胞合成、释放的,它是一个与PGI2和EDRF功能截然相反的内皮细胞因子,缺氧、凝血酶、IL-1等因素可刺激ET-1的释放。其主要功能是促进血管收缩、增强凝血活性、t-PA释放等。ET-1在AMI中亦显著升高。
内皮细胞受到刺激或损伤时,可释放出组织因子(TF),启动凝血系统,产生血小板活化因子(PAF),PAF是迄今已知的最强的血小板聚集诱导剂。受损的EC是血浆血管性血友病因子(vWF)的主要来源之一,vWF通过与血小板膜糖蛋白Ib-IX结合介导血小板与内皮细胞下胶原的粘附,在动脉狭窄部位的高切变应力的流场中诱导血小板的聚集。受损的EC还能分泌因子V(FV)等具有促凝作用的物质以及纤溶酶原激活物抑制物(PAI)等抑制纤溶活性的物质,共同促进局部凝血亢进和血栓形成。
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血小板的活化
血小板是血栓形成过程中主要的细胞成分,AMI患者内皮细胞释放出多种促进血小板粘附、聚集的物质,导致血小板在粥样硬化斑块处或血栓形成处粘附、聚集并释放出许多物质,进一步促进血栓的形成。
静止的血小板能合成许多物质以抑制血小板聚集以及扩张血管,如EDRF、PGI2、t-PA等,当血小板受刺激活化后,这些物质的合成减少;同时表达分泌更多缩血管以及促进血栓形成的物质,如5-羟色胺(5-HT)、血小板第4因子(PF4)、β-血小板球蛋白(β-TG)等。血小板在体内的活化程度可通过其释放出的这些物质的量来检测。最好同时测β-TG和PF4的量,PF4在体内释放后很快会被EC上的硫酸乙酰肝素吸附,PF4升高不太明显,若此时β-TG仍很高,证明为体内释放;若PF4和β-TG同程度升高,就可能是因为采血或操作时体外血小板激活释放。这些指标在AMI中的改变均显示血小板的活化,从而证实血小板亦共同参与了血栓的形成。
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TXA2是血小板激活后由花生四烯酸转变而来的,它是一个缩血管物质,可导致血小板的聚集,在血管内血栓构成及AMI的发展中起决定性的作用。TXA2在体内快速地自行转变为TXB2,在肝脏的脱氢酶或氧化酶的作用下,TXB2转变为去氢-TXB2(DH-TXB2)。因DH-TXB2只在体内生成,所以作为血小板活化时花生四烯酸的代谢产物标志比TXB2更准确[3]。在AMI患者中DH-TXB2显著增高;日本学者在动物模型中发现,抑制TXA2合成的物质在其它物质的共同作用下可以阻止AMI的发生,从而进一步证实了TXA2在AMI发展中的重要性。
α-颗粒膜蛋白(GMP-140),又称P选择素或CD62,存在于血小板α颗粒膜上,在血小板活化时释放至血浆或经开放管道表达在血小板膜表面,它属于粘附分子中的选择素家族,能介导血小板与内皮细胞、白细胞等的粘附。因血管内皮细胞在受刺激后GMP-140表达亦增加,所以测定血小板表面的GMP-140更能准确反映血小板的活化。在AMI中,血小板GMP-140比正常对照组明显增高[4],说明AMI中存在着粘附分子表达增强,从而导致血小板等参与血栓的形成,进一步促进AMI的发生、发展。
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血小板在血液凝固中也起着重要的作用。它还可以分泌或吸附许多凝血因子,如FV、FVⅢ、FIX、FX、FXI、FXII等,从而促进凝血过程。在AMI发病前后,这些指标均有不同程度的升高,说明血小板的活化对AMI的发生、发展起着一定的作用。
血液凝血及纤溶系统的改变
晚近,血液凝固的经典瀑布学说有了新的进展,众多学者认为,TF是凝血过程的主要启动因子,凝血过程可分为相关联的两个阶段:TF和FVII负责的最初凝血启动过程,随后是由外源途径完成的凝血放大过程。TF是一种膜蛋白辅因子,可促进FVIIa的活性[5],在大多数组织细胞合成。正常EC表面的TF表达很低,但在动脉粥样硬化斑块形成处,血管平滑肌细胞和巨噬细胞均可产生TF,有大量的TF表达,当斑块破裂后释放出TF可启动凝血系统在局部诱发血栓形成,生长因子、凝血酶及血管内皮损伤均可诱导SM快速表达TF。TF还有一特异性抑制物即组织因子途径抑制物(TFPI),可通过与FXa结合而发挥作用[6]。当FVIIa与TF形成复合物后激活FX,随着FXa的产生而表现出TFPI的抑制作用,使FXa的进一步生成受阻。
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有人用人为的方法造成TFPI缺乏,发现可使动物对TF诱导的血管内凝血更为敏感。在AMI患者中,其血浆TF显著上升的同时,血浆总TFPI以及游离的TFPI亦显著上升,可能是由缺血组织反馈性释放增多引起的[7]。最近,大剂量的TFPI被试图用于防治AMI等血栓形成的发生。
当TF启动凝血途径后导致多种凝血因子的活化,凝血酶原活化后,氨基端释放出一个35KD的无活性片段F1+2,形成有活性的凝血酶。它使α链氨基酸端精氨酸16与苷氨酸17被切断,从而纤维蛋白原转化为纤维蛋白,同时释放出16个氨基酸组成的纤维蛋白肽A(FPA)和纤维蛋白肽B(FPB);同样,凝血酶可切断抗凝血酶III(ATIII)的氨基端393Arg-394Ser键,释放出ATIII碎片(ATc),凝血酶被ATIII结合形成凝血酶-抗凝血酶(TAT)复合物而灭活。在AMI患者中,上述指标均有显著改变:F1+2、FPA、TAT、ATc及FPB均显著升高[7]。Hqyashi等[8]发现,TAT与冠状动脉内血栓的重量成正相关;而又有学者发现FPA和TAT对于AMI的预后有提示作用,当FPA及TAT过高时,病人常会发生死亡。
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依赖纤溶酶的纤溶途径对于血管中纤维蛋白沉积的清除以及防止血栓形成非常重要。在纤溶系统中,t-PA和PAI(主要为PAI-1)共同调节着纤溶酶原转变为纤溶酶,而α2-抗纤溶酶(α2-AP)可与纤溶酶结合成PAP复合物而抑制纤溶。当纤溶酶作用于纤维蛋白原时,其β链断裂出Bβ 1-42,Bβ 1-42的增高可敏感地反应原发性纤溶的激活;而FDP(包括D-D)及Bβ 15-42则是交联纤维蛋白的降解产物,反映继发性纤溶系统的改变。纤溶系统的活性由t-PA和PAI的平衡情况来判断。在AMI患者血浆中,α2PI升高,PAP升高,D-D升高,t-PA及PAI均升高,说明AMI存在着纤溶激活。至于判断凝血纤溶系统的平衡状态,则需要由TAT/PAP来判断,Uenomachi认为TAT/PAP可作为临床指标以预示AMI患者是否在溶栓治疗后有再栓塞的可能性。
晚近,Lipoprotein(a)[Lp(a)]成为一个新的热点,它与纤溶酶原有高度同源性,可以与纤溶酶原竞争性与内皮细胞、血小板等处的t-PA等纤溶酶原受体结合,从而抑制纤溶,使血液处于高凝状态。Lp(a)被认为是心脑血管疾病的一个独立危险因素,它在正常人中亦有一定水平。在AMI中,其水平显著增高,使纤溶系统受抑,导致血栓形成,它可能在AMI的发病中扮演着重要的角色[9]。
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参考文献
1.Rasmanis G,Vesterqvist O,Green K,et al.Implications of the prognostic importance of exercise-induced thromboxane formation in survivors of an acute myocardial infarction.Prostaglandins,1995,49(4)∶247.
2.Yao SK,Ober JC,Krishnawani A,et al.Eudogenous nitric oxide protects against platelet aggregation and cyclic flow variations in stenosed and endothelium-injured arteroes.Circulation,1992,315∶1302.
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3.王兆钺,王三喜,阮长耿,等.体内外血小板活化时血浆11-去氢-血栓烷B2的改变及其意义.中华血液学杂志,1996,17∶456.
4.Pride P,Hauert J,Iorio A,et al.Streptokinase and rt-PA activate platelets by a different way;implications on the rethrombosis rate after the iradministration in myocardialin farction.J Lab Clin Med,1995,125(2)∶212.
5.Merer E,Kolsto AB,Prydz H.Cell biology of tissue factor,the principal initiator of blood coagulation.Thrombosis Res,1996,81(1)∶1.
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6.Kamilkura Y,Wada H,Yamada A,et al.Increased tissue factor pathway inhibit or in patients with acute myocardial infarction.Am J Hematol,1997,55(4)∶183.
7.Scharfstein JS,Abendschein DR,Eisenberg PR,et al.Usefulness of fibrinogenolytic and procoagulant markers during thrombolytic therapy in predicting clincial outcomes in acute myocardial infarction.Am J Cardial,1996,78∶503.
8.Hayashi I.Laboratory diagnosis of left artial thrombin in patients with mitral stenosis.Fukuoka Acta Media,1991,82∶550.
9.Hinda Y,Oshima S,Ogawa H,et al.Plasma lipoprotein(a) levels and fibrinolytic activity in acute myocardial infraction.Japanese Circulation Journal.1994,58∶869.
收稿:1998-02-25 修回:1998-09-07, http://www.100md.com