缺血性脑卒中治疗新进展
作者：牛建一 张 蕊
单位：潍坊市益都中心医院神经科(山东省青州市262500)
关键词：脑血管意外；治疗学；综述
齐鲁医学杂志/990261 中国图书馆分类法分类号 R743.3
近几年来，各国的神经病学家非常重视缺血性脑卒中治疗的研究，随着缺血性脑卒中损伤机制研究的不断深入，全新的治疗模式正在逐步形成，不同作用机制的治疗脑缺血药物，正在动物模型上证实能限制脑梗死的范围。本文就近年来缺血性脑卒中急性期治疗研究的进展综述如下。
1 治疗原则
有关急性脑卒中的防治原则，世界各地正逐步达成共识，目前已有几个不同的组织正在开发的合理的指导性治疗原则已用于整个欧洲〔1〕。①大力加强脑卒中是“急症中的急症”的普及教育，提高人们对分秒必争和正确救治急性缺血性脑卒中的紧迫感和责任感。②制订出正规的书面防治方案，并明确提出有关急性缺血性脑卒中各阶段中的治疗原则、决策和具体措施。③鼓励和支持有条件的医院和临床中心，积极组织和大力开展医务人员针对急症的短期专题培训，并在临床实践中采用和示范积极的、新的和有效的救治方案和措施，以不断提高其救治技能、信心和责任感。通过临床的实践验证，如将急性缺血性脑卒中的“治疗时间窗”缩短至2h以内〔2〕，并迅速作出反应和采取积极的医疗手段，确能显著提高疗效，减少脑卒中后并发症的发生，缩短住院日和降低医疗费用。
, http://www.100md.com
2 恢复脑灌注
缺血后治疗的成功与否，取决于能否及时(发病后数小时内)建立再灌注。溶栓疗法是目前由美国食品和药物管理局(FDA)批准的唯一治疗急性脑梗死的方法，国内外都在开展这一研究，最常用的溶栓剂包括组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)、链激酶和尿激酶。使用溶栓疗法必须遵循严格的条件，否则将导致严重后果〔3〕。最近，欧洲和美国的两个研究组采用重组组织型纤溶酶原激活物(rt-PA)进行溶栓治疗，对象为发病后3～6h内，有中、重度神经功能缺损症状，CT检查无异常或仅有轻度改变的缺血性脑卒中病人，结果表明，治疗组与对照组比较30d病死率及脑出血发生率差异无显著性，治疗组神经功能恢复快于对照组，90d神经功能评分亦优于对照组。报告强调早期治疗及病人选择对减少脑出血并发症有重要意义〔4，5〕。今后随着无创性血管成像技术的发展，溶栓治疗的选择性将大大提高，治疗对象主要是发病时存在阻塞性血栓栓塞者，溶栓药物的使用也将局限于血管阻塞部位。Tsai等〔6〕认为，动脉内注射rt-PA使阻塞血栓机械性破裂，血管再通，适用于大脑中动脉主干及基底动脉阻塞，静脉使用rt-PA则适用于颅内动脉周围支阻塞。
, 百拇医药
颈动脉内膜切除术在预防和治疗颈动脉区脑缺血或脑卒中病人中的作用已被欧洲颈动脉手术试验得到证实，研究表明，轻度颈动脉狭窄的病人(腔隙缩减小于30%)进行颈动脉内膜切除术是不利的，而对减轻严重颈动脉狭窄(腔隙缩减大于70%)病人的脑缺血症状有肯定作用〔7〕。对无症状的严重颈动脉狭窄病人也能预防卒中发生。目前，一种新的血管成形术，如经皮颅外颈动脉、椎动脉扩张同时安放支架以保持血管通畅等正在临床试行，疗效有待进一步评价。
3 神经保护剂的应用
神经细胞保护治疗的目的在于减轻缺血后的细胞损害，延迟神经细胞死亡，以争取时间恢复脑灌注，延长治疗时间窗，神经细胞保护剂目前正处在不同的研究、试验阶段，尚未发现对脑缺血有确切保护的药物制剂〔8〕。近年来，研究人员提出了脑缺血后组织损伤的兴奋性毒性、梗死周围除极、炎症、程序性细胞死亡(PCD)等机制，开发中的神经保护剂分别在因脑缺血所致一系列生化改变的不同阶段而发挥疗效，如电压敏感性钙通道拮抗剂尼莫地平等；非竟争性NMDA受体拮抗剂美沙芬(dxlro methorphan)等；竟争性NMDA拮抗剂selfotel；GABA受体激动剂氯美噻唑及细胞凋亡抑制剂放线菌酮等。最新的研究热点集中在兴奋性氨基酸受体阻断剂(NPS1506)、自由基清除剂(carboxyfullerene)、一氧化氮合酶抑制剂(dexan abiinol和miconazol)等方面。中性粒细胞浸润在脑缺血再灌注损伤中的作用逐渐受到人们的关注，目前无论是动物模型还是临床试验均支持炎性反应参与缺血性脑损伤。抗炎治疗可使脑梗死的治疗时间窗变宽，赢得进一步治疗的时机〔9〕，但针对白细胞因素的干预措施并非总是有效。Hartl等〔10〕总结了抗白细胞治疗的大量文献，包括局灶脑缺血、全脑缺血、持续缺血和再灌注等情况，得出的结果不一致，但可以认为白细胞在中度脑缺血及再灌注时可造成继发性脑损伤。因此，白细胞造成的继发性脑损伤为脑梗死的治疗提供了“第二时间窗”的可能性〔11〕。
, 百拇医药
4 阿司匹林和其他抗凝剂的应用
阿司匹林有抗血小板凝集的作用，正被广泛用于缺血性脑卒中及短暂性脑缺血发作(TIA)治疗和预防。临床试验表明，每100例服用阿司匹林的病人中,死亡或生活不能独立的病人例数较未服用阿司匹林的病人少14例，同时，服用阿司匹林能显著减少缺血性脑卒中的复发率，但不增加颅内出血的发生率〔12〕。因此，IST研究结果显示，缺血性脑卒中病人早期使用阿司匹林能改善预后、减少复发，且不增加颅内出血的发生率。阿司匹林的最佳治疗剂量各家报道不一，每日为30～1 200mg不等。
近几年来，抗凝治疗重新引起人们的重视。心房纤颤(房颤)病人脑卒中的发病率较高，65岁以上的脑梗死病人中的近1/3由房颤引起。随机药物试验结果证实，房颤病人使用华法林类抗凝药能有效预防脑卒中的发生。阿司匹林亦有预防作用，但弱于华法林。目前，低分子肝素已逐步取代普通肝素，两者抗血栓形成的效果相似，但前者较少引起血小板减少，而且使用方便，且无需监测血浆凝血因子Ⅱ时间，对脑梗死病人的深静脉血栓形成及肺栓塞亦有预防作用。
, 百拇医药
参考文献
1 The European Ad Hoc Consensus. European strategies for early intervention in stroke: a report of an Ad Hoc Consensus Group meeting. Cerebrovascular Diseases， 1996, 6:315
2 Bratina P, Greenberg L, Paster W, et al. Current emergency department of stroke in Houston, Texas. Stroke, 1995, 26:409
3 高宗恩, 郭玉璞. 脑梗塞溶栓治疗伴发颅内出血的危险. 中华神经科杂志, 1997, 30:309
4 Hacke W, Kaste M, Fieschic, et al. Intravenous thrombosis with recombinant tissue plasminogen activator for acute hemisphoeic stroke. TAMA, 1995, 274:1017
, 百拇医药
5 The National Institute of Neurological Disorders and Stroke Rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. N Engl J Med, 1995, 333:1581
6 Tsai FY, Berberian B, Matovich V, et al. Percutaneous trans luminal angioplasty adjunct to thrombosis for acute middle cerebral artery rethrombosis. AJNR， 1994, 15:1823
7 Peter S. What questions can large, simple trials answer? Cerebrovase Dis, 1998, 8 (Suppl 2):30
, 百拇医药
8 Onal MZ, Fisher M. Thrombolytic and cytoprotective therapies for acute ischemic events. Stroke, 1997，28:1314
9 Wang X, Yue TL, Young PR, et al. Expression of interlenkin-6 , c-fos, and zif268 mRNAs in rat ischemic corter. J Cereb Blood Flow Metab, 1995,15:166
10 Hartl R, Schurer L, Schmid-Schonbein GW, et al. Experiment alant: leukocyte in terventions in cerebral ischemia. J Cereb Blood Flow Metab, 1996, 16:1108
, 百拇医药
11 Siesjo BK, Siesjo P. Mechanisms of secondary brain injury. Eur J Anaesthesiol, 1996, 13:247
12 International Stroke Trial Collaborative Group. The international stroke trial (IST): a randomised trial of aspirin, subcutaneous heparin, both or neither among 19 435 patient with acute ischemic stroke. The Lancet, 1997,349:1569
(1998-12-29收稿 1999-04-17修回), 百拇医药
单位：潍坊市益都中心医院神经科(山东省青州市262500)
关键词：脑血管意外；治疗学；综述
齐鲁医学杂志/990261 中国图书馆分类法分类号 R743.3
近几年来，各国的神经病学家非常重视缺血性脑卒中治疗的研究，随着缺血性脑卒中损伤机制研究的不断深入，全新的治疗模式正在逐步形成，不同作用机制的治疗脑缺血药物，正在动物模型上证实能限制脑梗死的范围。本文就近年来缺血性脑卒中急性期治疗研究的进展综述如下。
1 治疗原则
有关急性脑卒中的防治原则，世界各地正逐步达成共识，目前已有几个不同的组织正在开发的合理的指导性治疗原则已用于整个欧洲〔1〕。①大力加强脑卒中是“急症中的急症”的普及教育，提高人们对分秒必争和正确救治急性缺血性脑卒中的紧迫感和责任感。②制订出正规的书面防治方案，并明确提出有关急性缺血性脑卒中各阶段中的治疗原则、决策和具体措施。③鼓励和支持有条件的医院和临床中心，积极组织和大力开展医务人员针对急症的短期专题培训，并在临床实践中采用和示范积极的、新的和有效的救治方案和措施，以不断提高其救治技能、信心和责任感。通过临床的实践验证，如将急性缺血性脑卒中的“治疗时间窗”缩短至2h以内〔2〕，并迅速作出反应和采取积极的医疗手段，确能显著提高疗效，减少脑卒中后并发症的发生，缩短住院日和降低医疗费用。
, http://www.100md.com
2 恢复脑灌注
缺血后治疗的成功与否，取决于能否及时(发病后数小时内)建立再灌注。溶栓疗法是目前由美国食品和药物管理局(FDA)批准的唯一治疗急性脑梗死的方法，国内外都在开展这一研究，最常用的溶栓剂包括组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)、链激酶和尿激酶。使用溶栓疗法必须遵循严格的条件，否则将导致严重后果〔3〕。最近，欧洲和美国的两个研究组采用重组组织型纤溶酶原激活物(rt-PA)进行溶栓治疗，对象为发病后3～6h内，有中、重度神经功能缺损症状，CT检查无异常或仅有轻度改变的缺血性脑卒中病人，结果表明，治疗组与对照组比较30d病死率及脑出血发生率差异无显著性，治疗组神经功能恢复快于对照组，90d神经功能评分亦优于对照组。报告强调早期治疗及病人选择对减少脑出血并发症有重要意义〔4，5〕。今后随着无创性血管成像技术的发展，溶栓治疗的选择性将大大提高，治疗对象主要是发病时存在阻塞性血栓栓塞者，溶栓药物的使用也将局限于血管阻塞部位。Tsai等〔6〕认为，动脉内注射rt-PA使阻塞血栓机械性破裂，血管再通，适用于大脑中动脉主干及基底动脉阻塞，静脉使用rt-PA则适用于颅内动脉周围支阻塞。
, 百拇医药
颈动脉内膜切除术在预防和治疗颈动脉区脑缺血或脑卒中病人中的作用已被欧洲颈动脉手术试验得到证实，研究表明，轻度颈动脉狭窄的病人(腔隙缩减小于30%)进行颈动脉内膜切除术是不利的，而对减轻严重颈动脉狭窄(腔隙缩减大于70%)病人的脑缺血症状有肯定作用〔7〕。对无症状的严重颈动脉狭窄病人也能预防卒中发生。目前，一种新的血管成形术，如经皮颅外颈动脉、椎动脉扩张同时安放支架以保持血管通畅等正在临床试行，疗效有待进一步评价。
3 神经保护剂的应用
神经细胞保护治疗的目的在于减轻缺血后的细胞损害，延迟神经细胞死亡，以争取时间恢复脑灌注，延长治疗时间窗，神经细胞保护剂目前正处在不同的研究、试验阶段，尚未发现对脑缺血有确切保护的药物制剂〔8〕。近年来，研究人员提出了脑缺血后组织损伤的兴奋性毒性、梗死周围除极、炎症、程序性细胞死亡(PCD)等机制，开发中的神经保护剂分别在因脑缺血所致一系列生化改变的不同阶段而发挥疗效，如电压敏感性钙通道拮抗剂尼莫地平等；非竟争性NMDA受体拮抗剂美沙芬(dxlro methorphan)等；竟争性NMDA拮抗剂selfotel；GABA受体激动剂氯美噻唑及细胞凋亡抑制剂放线菌酮等。最新的研究热点集中在兴奋性氨基酸受体阻断剂(NPS1506)、自由基清除剂(carboxyfullerene)、一氧化氮合酶抑制剂(dexan abiinol和miconazol)等方面。中性粒细胞浸润在脑缺血再灌注损伤中的作用逐渐受到人们的关注，目前无论是动物模型还是临床试验均支持炎性反应参与缺血性脑损伤。抗炎治疗可使脑梗死的治疗时间窗变宽，赢得进一步治疗的时机〔9〕，但针对白细胞因素的干预措施并非总是有效。Hartl等〔10〕总结了抗白细胞治疗的大量文献，包括局灶脑缺血、全脑缺血、持续缺血和再灌注等情况，得出的结果不一致，但可以认为白细胞在中度脑缺血及再灌注时可造成继发性脑损伤。因此，白细胞造成的继发性脑损伤为脑梗死的治疗提供了“第二时间窗”的可能性〔11〕。
, 百拇医药
4 阿司匹林和其他抗凝剂的应用
阿司匹林有抗血小板凝集的作用，正被广泛用于缺血性脑卒中及短暂性脑缺血发作(TIA)治疗和预防。临床试验表明，每100例服用阿司匹林的病人中,死亡或生活不能独立的病人例数较未服用阿司匹林的病人少14例，同时，服用阿司匹林能显著减少缺血性脑卒中的复发率，但不增加颅内出血的发生率〔12〕。因此，IST研究结果显示，缺血性脑卒中病人早期使用阿司匹林能改善预后、减少复发，且不增加颅内出血的发生率。阿司匹林的最佳治疗剂量各家报道不一，每日为30～1 200mg不等。
近几年来，抗凝治疗重新引起人们的重视。心房纤颤(房颤)病人脑卒中的发病率较高，65岁以上的脑梗死病人中的近1/3由房颤引起。随机药物试验结果证实，房颤病人使用华法林类抗凝药能有效预防脑卒中的发生。阿司匹林亦有预防作用，但弱于华法林。目前，低分子肝素已逐步取代普通肝素，两者抗血栓形成的效果相似，但前者较少引起血小板减少，而且使用方便，且无需监测血浆凝血因子Ⅱ时间，对脑梗死病人的深静脉血栓形成及肺栓塞亦有预防作用。
, 百拇医药
参考文献
1 The European Ad Hoc Consensus. European strategies for early intervention in stroke: a report of an Ad Hoc Consensus Group meeting. Cerebrovascular Diseases， 1996, 6:315
2 Bratina P, Greenberg L, Paster W, et al. Current emergency department of stroke in Houston, Texas. Stroke, 1995, 26:409
3 高宗恩, 郭玉璞. 脑梗塞溶栓治疗伴发颅内出血的危险. 中华神经科杂志, 1997, 30:309
4 Hacke W, Kaste M, Fieschic, et al. Intravenous thrombosis with recombinant tissue plasminogen activator for acute hemisphoeic stroke. TAMA, 1995, 274:1017
, 百拇医药
5 The National Institute of Neurological Disorders and Stroke Rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. N Engl J Med, 1995, 333:1581
6 Tsai FY, Berberian B, Matovich V, et al. Percutaneous trans luminal angioplasty adjunct to thrombosis for acute middle cerebral artery rethrombosis. AJNR， 1994, 15:1823
7 Peter S. What questions can large, simple trials answer? Cerebrovase Dis, 1998, 8 (Suppl 2):30
, 百拇医药
8 Onal MZ, Fisher M. Thrombolytic and cytoprotective therapies for acute ischemic events. Stroke, 1997，28:1314
9 Wang X, Yue TL, Young PR, et al. Expression of interlenkin-6 , c-fos, and zif268 mRNAs in rat ischemic corter. J Cereb Blood Flow Metab, 1995,15:166
10 Hartl R, Schurer L, Schmid-Schonbein GW, et al. Experiment alant: leukocyte in terventions in cerebral ischemia. J Cereb Blood Flow Metab, 1996, 16:1108
, 百拇医药
11 Siesjo BK, Siesjo P. Mechanisms of secondary brain injury. Eur J Anaesthesiol, 1996, 13:247
12 International Stroke Trial Collaborative Group. The international stroke trial (IST): a randomised trial of aspirin, subcutaneous heparin, both or neither among 19 435 patient with acute ischemic stroke. The Lancet, 1997,349:1569
(1998-12-29收稿 1999-04-17修回), 百拇医药