含国产克拉霉素的短疗程三联疗法根除幽门螺杆菌的研究
作者：江石湖 袁耀宗 刘文忠 钱立平 张顺才 夏 璐 王吉耀 林庚金
单位：200025 上海第二医科大学瑞金医院消化科(江石湖、袁耀宗、夏璐)；上海第二医科大学仁济医院消化科(刘文忠)；上海医科大学华山医院消化科(钱立平、林庚金)；上海医科大学中山医院消化科(张顺才、王吉耀)
关键词：
上海医学990220 根除幽门螺杆菌(Hp)可促进消化性溃疡的愈合、显著地降低溃疡的复发率，并使慢性活动性胃炎的炎症消退，因此目前根除Hp治疗在临床上应用日益广泛。克拉霉素(clarithromycin)是已知抗生素中对Hp作用最强的药物之一[1]，近几年来在一些新的根除Hp三联疗法中已将其作为主要药物应用[2，3]。目前国内应用的克拉霉素主要是进口的克拉霉素，价格相对较高，有必要开发国产克拉霉素。本研究用进口克拉霉素作对照，观察了含国产克拉霉素的三联疗法的抗Hp疗效。
, 百拇医药
材料和方法
一、病例选择
入选病例均经胃镜检查和胃粘膜活检Hp检测，证实为Hp感染的慢性胃炎或十二指肠溃疡。一月内未接受过抗Hp治疗，无严重脏器功能障碍，无摄入非甾体类抗炎药史。进入研究前，征得了病人的知情同意。
二、治疗方案
病人随机分成观察组和对照组，接受治疗。观察组的方案为：国产克拉霉素(杭州中美华东制药有限公司生产，批号：970801)250mg、达克普隆30mg和呋喃唑酮100mg，一日2次；对照组的方案为：进口克拉霉素(Abbott公司生产，批号：27066 TF)250mg、达克普隆30mg和呋喃唑酮100mg，一日2次。上述药物均为早、晚餐后服用，疗程7天。治疗期间不加服其它药物。疗程结束至13C-尿素呼气试验(13C-UBT)复查Hp前，除个别上腹痛者酌情给予短程抗酸药外，不给其他药物治疗。
, 百拇医药
三、胃镜检查和Hp检测
服药前3天内作胃镜检查，胃窦部取多块活检粘膜，用三种方法检测Hp。服药前后Hp阳性的临床诊断标准按照国内1997年会议标准[4]：所有病人均作尿素酶试验和组织学检测，另外再作粘膜涂片染色或PCR检测。Hp阳性的标准是尿素酶试验阳性，并有另外两项检测中的至少一项阳性。治疗结束4周后(4～6周)，统一在上海第二医科学大学附属仁济医院核医学科用13C-UBT检测Hp。该试验考核的敏感性为97.9%，特异性为100%。
四、治疗前后症状改变和治疗期间的不良反应
记录治疗前后上腹痛、上腹饱胀、嗳气、反酸、烧心、恶心等症状及其程度。观察治疗期间的不良反应和程度。
结 果
一、两组病人一般资料比较
, 百拇医药
观察组共38例，其中男16例，女21例，失访1例，平均年龄41.9(29～70)岁，内镜下诊断为十二指肠溃疡10例，慢性胃炎27例。对照组共38例，其中男19例，女17例，失访2例，平均年龄38.7(22～70)岁，内镜下诊断为十二指肠溃疡7例，慢性胃炎29例。两组病人的性别、年龄和疾病分布差异无显著性(P>0.05)。
二、Hp根除率
76例病人中，73例完成治疗并在治疗结束4周后用13C-UBT完成了Hp检测的复查。观察组和对照组的Hp根除率见表1。
表1 Hp根除率 组 别
完成观察例数
Hp根除例数
Hp根除率*
, 百拇医药
95%可信区间
观察组
37
32
86.5%
75.5%～97.5%
对照组
36
31
86.1%
74.8%～97.4%
*P>0.05
, 百拇医药 三、症状改善情况
对治疗后总的症状改善情况进行了分析。观察组中26例症状消失、9例不同程度减轻、2例无变化，总有效率为94.6%(35/37)；对照组中症状消失、改善和无变化的病人例数分别为23、11和2例，总有效率为94.4%(34/36)。治疗后症状改善的总有效率观察组和治疗组之间差异无显著性(P>0.05)。
四、治疗期间的不良反应
治疗期间的不良反应，观察组中头晕3例，恶心2例，呕吐1例，对照组中头晕2例，恶心，呕吐各1例，皮疹2例，不良反应发生率分别为16.2%(6/37)和16.6%(6/36)，两组之间不良反应发生率差异无显著性(P>0.05)。尽管有不良反应，但这些病人仍完成了治疗，治疗结束后不良反应迅速消失。讨 论
克拉霉素又名6-甲氧红霉素，属新一代大环内酯类药物，在酸性环境中相对较稳定，是已知抗生素中对Hp作用最强的药物之一。自Bazzoli等[5]首先报道用克拉霉素、质子泵抑制剂(PPI)和甲硝唑短程三联疗法根除Hp取得较好疗效以来，在新一代短程三联疗法中，已将克拉霉素作为主要抗生素应用。但进口克拉霉素价格较高，在国内难以普遍推广。国产克拉霉素的临床前和临床初步研究表明，该药抗菌强度和临床疗效与进口克拉霉素相仿，但其抗Hp作用尚未进行过系统对照研究。目前国外推荐三联疗法中的克拉霉素剂量为1 000mg/d[3]，但亦有报道[6]认为500mg/d的Hp根除率与1 000mg/d并无显著差异，低剂量可降低不良反应发生率。
, 百拇医药
随着甲硝唑的普遍应用，对其耐药的Hp菌株有快速增加的趋势[7]。呋喃唑酮有较强的抗Hp作用，且Hp对其不易产生耐药物[8]。因此用呋喃唑酮替代甲硝唑可获得更好的疗效。故本研究中以呋喃唑酮替代甲硝唑，以进口克拉霉素作对照，研究含国产克拉霉素三联疗法的抗Hp作用。
13C-UBT检测Hp具有非侵入性和高度敏感、特异的优点，目前已被国际上推荐作为检测Hp的临床“金标准”[9]。本研究系多中心研究，治疗前后检测Hp的方法均参照国内统一标准，符合临床研究要求[4]。
本研究结果表明，应用含国产克拉霉素的三联疗法(观察组)治疗一周的Hp根除率达到了86.5%，与含进口克拉霉素的三联疗法(对照组)86.1%的根除率相比，无显著差异，提示国产克拉霉素的抗Hp作用与进口克拉霉素相仿。本研究中少数病人服药期间有轻度的头晕、恶心、皮疹等不良反应。由于治疗药物中除克拉霉素外还有其它药物，因此这些不良反应并不能完全归咎于克拉霉素，呋喃唑酮亦可能与这些不良反应有关。两组间不良反应发生率无显著差异，提示国产克拉霉素的安全性与进口克拉霉素相似。
, 百拇医药
本研究中应用低剂量国产克拉霉素合并PPI、呋喃唑酮治疗一周的Hp根除率达到85%以上，病人依从性良好，值得在临床上大力推广应用。
参考文献
[1] Graham DY, Opekum AR, Klein PD. Clarithromycin for the eradication of helicobacter pylori. J Clin Gastroenterol, 1993,16:292.
[2] Van der Hulst RWM, Keller JJ, Rauws EA, et al. Treatment of Helicobacter pylori infection: a review of the world literature. Helicobacter, 1996,1:138-44.
[3] Lam SK, Talley NJ. Peport of the 1997 Asia pacific consensus conference on the management of Helicobacter pylori inferction. J Gastroenterol. Hepatol, 1998,13:1-12.
, 百拇医药
[4] 周殿元，张万岱.关于幽门螺杆菌若干问题的意见(草案).中华内科杂志，1997，36：438-439.
[5] Bazzoli F, Zagari M, Fossi S, et al. Short-term low-dose triple therapy for the eradication of Helicobacter pylori. Eur J Gastroenterol Hepatol, 1994,6:773-777.
[6] O'Connor H, Loane J, Bindel H, et al. One week triple therapyfor Helicobacter pylori: Does high-dose clarithromycin confer additional benefit? Helicobacter, 1997,2:199-205.
, 百拇医药 [7] Ling TKW, Cheng AFB, Sung JJY, et al. An increase in Helicobacter pylori strains resistant to metronidazole: a five-year study. Helicobacter, 1996,1:57-61.
[8] Marshall BJ. Treatment strategies for Helicobacter pylori infection. Gastroenterol Clin North Am, 1993,22:183-198.
[9] Bazzoli F, Zagari M, Fossi S, et al. Urea breath tests for the detection of Helicobacter pylori infection. Helicobacter, 1997,2(suppl 1):S34-S37.
(收稿：1998-07-28 修回：1998-10-05), http://www.100md.com
单位：200025 上海第二医科大学瑞金医院消化科(江石湖、袁耀宗、夏璐)；上海第二医科大学仁济医院消化科(刘文忠)；上海医科大学华山医院消化科(钱立平、林庚金)；上海医科大学中山医院消化科(张顺才、王吉耀)
关键词：
上海医学990220 根除幽门螺杆菌(Hp)可促进消化性溃疡的愈合、显著地降低溃疡的复发率，并使慢性活动性胃炎的炎症消退，因此目前根除Hp治疗在临床上应用日益广泛。克拉霉素(clarithromycin)是已知抗生素中对Hp作用最强的药物之一[1]，近几年来在一些新的根除Hp三联疗法中已将其作为主要药物应用[2，3]。目前国内应用的克拉霉素主要是进口的克拉霉素，价格相对较高，有必要开发国产克拉霉素。本研究用进口克拉霉素作对照，观察了含国产克拉霉素的三联疗法的抗Hp疗效。
, 百拇医药
材料和方法
一、病例选择
入选病例均经胃镜检查和胃粘膜活检Hp检测，证实为Hp感染的慢性胃炎或十二指肠溃疡。一月内未接受过抗Hp治疗，无严重脏器功能障碍，无摄入非甾体类抗炎药史。进入研究前，征得了病人的知情同意。
二、治疗方案
病人随机分成观察组和对照组，接受治疗。观察组的方案为：国产克拉霉素(杭州中美华东制药有限公司生产，批号：970801)250mg、达克普隆30mg和呋喃唑酮100mg，一日2次；对照组的方案为：进口克拉霉素(Abbott公司生产，批号：27066 TF)250mg、达克普隆30mg和呋喃唑酮100mg，一日2次。上述药物均为早、晚餐后服用，疗程7天。治疗期间不加服其它药物。疗程结束至13C-尿素呼气试验(13C-UBT)复查Hp前，除个别上腹痛者酌情给予短程抗酸药外，不给其他药物治疗。
, 百拇医药
三、胃镜检查和Hp检测
服药前3天内作胃镜检查，胃窦部取多块活检粘膜，用三种方法检测Hp。服药前后Hp阳性的临床诊断标准按照国内1997年会议标准[4]：所有病人均作尿素酶试验和组织学检测，另外再作粘膜涂片染色或PCR检测。Hp阳性的标准是尿素酶试验阳性，并有另外两项检测中的至少一项阳性。治疗结束4周后(4～6周)，统一在上海第二医科学大学附属仁济医院核医学科用13C-UBT检测Hp。该试验考核的敏感性为97.9%，特异性为100%。
四、治疗前后症状改变和治疗期间的不良反应
记录治疗前后上腹痛、上腹饱胀、嗳气、反酸、烧心、恶心等症状及其程度。观察治疗期间的不良反应和程度。
结 果
一、两组病人一般资料比较
, 百拇医药
观察组共38例，其中男16例，女21例，失访1例，平均年龄41.9(29～70)岁，内镜下诊断为十二指肠溃疡10例，慢性胃炎27例。对照组共38例，其中男19例，女17例，失访2例，平均年龄38.7(22～70)岁，内镜下诊断为十二指肠溃疡7例，慢性胃炎29例。两组病人的性别、年龄和疾病分布差异无显著性(P>0.05)。
二、Hp根除率
76例病人中，73例完成治疗并在治疗结束4周后用13C-UBT完成了Hp检测的复查。观察组和对照组的Hp根除率见表1。
表1 Hp根除率 组 别
完成观察例数
Hp根除例数
Hp根除率*
, 百拇医药
95%可信区间
观察组
37
32
86.5%
75.5%～97.5%
对照组
36
31
86.1%
74.8%～97.4%
*P>0.05
, 百拇医药 三、症状改善情况
对治疗后总的症状改善情况进行了分析。观察组中26例症状消失、9例不同程度减轻、2例无变化，总有效率为94.6%(35/37)；对照组中症状消失、改善和无变化的病人例数分别为23、11和2例，总有效率为94.4%(34/36)。治疗后症状改善的总有效率观察组和治疗组之间差异无显著性(P>0.05)。
四、治疗期间的不良反应
治疗期间的不良反应，观察组中头晕3例，恶心2例，呕吐1例，对照组中头晕2例，恶心，呕吐各1例，皮疹2例，不良反应发生率分别为16.2%(6/37)和16.6%(6/36)，两组之间不良反应发生率差异无显著性(P>0.05)。尽管有不良反应，但这些病人仍完成了治疗，治疗结束后不良反应迅速消失。讨 论
克拉霉素又名6-甲氧红霉素，属新一代大环内酯类药物，在酸性环境中相对较稳定，是已知抗生素中对Hp作用最强的药物之一。自Bazzoli等[5]首先报道用克拉霉素、质子泵抑制剂(PPI)和甲硝唑短程三联疗法根除Hp取得较好疗效以来，在新一代短程三联疗法中，已将克拉霉素作为主要抗生素应用。但进口克拉霉素价格较高，在国内难以普遍推广。国产克拉霉素的临床前和临床初步研究表明，该药抗菌强度和临床疗效与进口克拉霉素相仿，但其抗Hp作用尚未进行过系统对照研究。目前国外推荐三联疗法中的克拉霉素剂量为1 000mg/d[3]，但亦有报道[6]认为500mg/d的Hp根除率与1 000mg/d并无显著差异，低剂量可降低不良反应发生率。
, 百拇医药
随着甲硝唑的普遍应用，对其耐药的Hp菌株有快速增加的趋势[7]。呋喃唑酮有较强的抗Hp作用，且Hp对其不易产生耐药物[8]。因此用呋喃唑酮替代甲硝唑可获得更好的疗效。故本研究中以呋喃唑酮替代甲硝唑，以进口克拉霉素作对照，研究含国产克拉霉素三联疗法的抗Hp作用。
13C-UBT检测Hp具有非侵入性和高度敏感、特异的优点，目前已被国际上推荐作为检测Hp的临床“金标准”[9]。本研究系多中心研究，治疗前后检测Hp的方法均参照国内统一标准，符合临床研究要求[4]。
本研究结果表明，应用含国产克拉霉素的三联疗法(观察组)治疗一周的Hp根除率达到了86.5%，与含进口克拉霉素的三联疗法(对照组)86.1%的根除率相比，无显著差异，提示国产克拉霉素的抗Hp作用与进口克拉霉素相仿。本研究中少数病人服药期间有轻度的头晕、恶心、皮疹等不良反应。由于治疗药物中除克拉霉素外还有其它药物，因此这些不良反应并不能完全归咎于克拉霉素，呋喃唑酮亦可能与这些不良反应有关。两组间不良反应发生率无显著差异，提示国产克拉霉素的安全性与进口克拉霉素相似。
, 百拇医药
本研究中应用低剂量国产克拉霉素合并PPI、呋喃唑酮治疗一周的Hp根除率达到85%以上，病人依从性良好，值得在临床上大力推广应用。
参考文献
[1] Graham DY, Opekum AR, Klein PD. Clarithromycin for the eradication of helicobacter pylori. J Clin Gastroenterol, 1993,16:292.
[2] Van der Hulst RWM, Keller JJ, Rauws EA, et al. Treatment of Helicobacter pylori infection: a review of the world literature. Helicobacter, 1996,1:138-44.
[3] Lam SK, Talley NJ. Peport of the 1997 Asia pacific consensus conference on the management of Helicobacter pylori inferction. J Gastroenterol. Hepatol, 1998,13:1-12.
, 百拇医药
[4] 周殿元，张万岱.关于幽门螺杆菌若干问题的意见(草案).中华内科杂志，1997，36：438-439.
[5] Bazzoli F, Zagari M, Fossi S, et al. Short-term low-dose triple therapy for the eradication of Helicobacter pylori. Eur J Gastroenterol Hepatol, 1994,6:773-777.
[6] O'Connor H, Loane J, Bindel H, et al. One week triple therapyfor Helicobacter pylori: Does high-dose clarithromycin confer additional benefit? Helicobacter, 1997,2:199-205.
, 百拇医药 [7] Ling TKW, Cheng AFB, Sung JJY, et al. An increase in Helicobacter pylori strains resistant to metronidazole: a five-year study. Helicobacter, 1996,1:57-61.
[8] Marshall BJ. Treatment strategies for Helicobacter pylori infection. Gastroenterol Clin North Am, 1993,22:183-198.
[9] Bazzoli F, Zagari M, Fossi S, et al. Urea breath tests for the detection of Helicobacter pylori infection. Helicobacter, 1997,2(suppl 1):S34-S37.
(收稿：1998-07-28 修回：1998-10-05), http://www.100md.com