TRAb在Graves眼病发病与治疗中作用探讨
作者：安振梅 李双庆 刘朝仁
单位：华西医科大学附属第一医院内分泌科(成都610041)
关键词：Graves眼病；促甲状腺受体抗体；发病机制；治疗
华西医学WEST CHINA MEDICAL JOURNAL1999年 第14卷 第2期 Vol 摘要：本文观察了Graves病、Graves病并Graves眼病，眼型Graves病三组共160例病人TRAb阳性率及GO治疗前后TRAb滴度变化，结果显示三组TRAb阳性率无统计学差异(P>0.05)，GO病人血中TRAb滴度越高，免疫抑制剂治疗效果越好，提示TRAb是判断治疗效果的指标之一。
[中图分类号]R771.3；R581.1 [文献标识码]B
[文章编号]1002-0179(1999)02-0172-02
, 百拇医药
Significance of TRAB in Pathogenesis and Treatment of Graves's Ophthalmopathy
AN Zhen-mi，LI Shuang-qing，LIU Chao-ren
Graves眼病(Graves ophthalmopathy，GO)目前认为是一种自身免疫性疾病，常与Graves病(Graves disease，GD)并存，促甲状腺激素受体抗体(Thyro tropin receptor antibody，TRAb)在80%～90%GD患者中为阳性。这表明TRAb在GD的发病中具有重要意义，但对其在GO的发病及治疗中的意义的研究较少，且意见不一，本文对此问题进行了探讨，现将资料报道如下：
1 对象和方法
1.1 对象 为我院1996.9～1998.8门诊及住院病人共160例，按照有无突眼及甲亢分为三组：①单纯GD组：均为初发病人，共109例(男30例，女79例)，年龄18～68岁之间，病程3周～半年不等，根据临床表现及甲状腺功能检查确立诊断。②GO组：GO的诊断及分级采用1979年美国甲状腺协会制定的诊断标准，根据是否合并甲亢又分为两个亚组：(1)GO并GD组：共39例(男28例，女11例)年龄22～68岁，眼病病史3+月～10月。(2)GO无GD组，共12例(男8例，女4例)年龄23～66岁，病史半月～6月。
, 百拇医药
表1.各组病人TRAb阳性率比较
GD无GO
GD并GO
GO无GD
TRAb阴性者
41
11
5
TRAb阳性者
68
28
7
TRAb阳性率
, 百拇医药
62%
71.8%
58.3%
注：三组之间及每2组之间比较P均>0.05，无统计学意义。
2 方法
2.1 TRAb测定 放免法，试剂盒购自Diasorin公司，TRAb>20μ/L为阳性，甲功测定采用放免法，试剂盒购自中国原子能研究所。
2.2 观察了10例(单纯GO无GD8例，GO并GD2例)进行正规治疗的GO病人治疗效果及治疗前后TRAb滴度变化，治疗方案参见有关文献〔1〕。治疗四周为一疗程，根据治疗后较治疗前临床表现(自发性眼球后疼痛、眼球活动性疼痛、眼睑充血、眼睑水肿、结膜充血、球结膜水肿、肉阜水肿、眼球突出、眼球活动障碍等)积分减少的情况判断疗效。显效：积分减少≥4分，有效：积分减少1～3分，积分未减少为无效。
, http://www.100md.com
3 统计方法 ①计数资料采用卡方检验(行列表)。②治疗前后TRAb下降幅度用百分率表示。
4 结果表2. 10例GO病人治疗效果与TRAb水平、Werners'分级关系
编号
诊断
性别
年龄
Werners'分级
疗效
TRAb
治疗前TRAb
下降率(%)
, 百拇医药
治疗前
治疗后
1
GO
女
29
IV
显效
42.1±1.23
18.27±0.89
56.7%
2
GO
, 百拇医药
男
46
IV
显效
49.88±1.71
16.32±0.102
67.3%
3
GO
女
38
IV
显效
, 百拇医药
83.2±2.47
26.7±0.98
68%
4
GO
女
55
IV
有
30.17±1.07
5.99±0.23
80.1%
5
, 百拇医药
GO并GD
男
61
IV
有
29.04±1.39
4.86±0.43
83.3%
6
GO并GD
男
40
IV
, 百拇医药
有
44.62±1.07
18.6±0.99
58.3%
7
GO
男
55
III
有
26.52±1.05
14.43±0.96
45.2%
, 百拇医药
8
GO
男
58
V
无
6.70±0.41
5.60±0.33
16.4%
9
GO
女
44
, http://www.100md.com
IV
无
13.04±1.05
8.47±1.02
35%
10
GO
男
60
VI
无
22.38±1.18
18.90±1.04
, http://www.100md.com
15.6%
5 讨论
Graves眼病(GO)与Graves病(GD)存在着较密切的联系，约2/3的GD与GO在两年内同时或相继出现，据统计90%的GO患者合并有GD〔2〕。研究已证实，TRAb在GD的发生、发展中起重要作用，但与GO的关系尚存在争议。有学者发现〔3，4〕某些GD病人在131I放疗后，随着LATS(即TSAb)转阳，几无例外地发展为眼病，且LATS阳性率直接与甲亢、眼病、胫前皮肤病变三种表现数量相关，仅有一项表现者，LATS阳性率为47%，如同时有眼病，阳性率为62%，三者同时存在则LATS阳性率增至89%。在GO的发病过程中人眼球后成纤维细胞(human retro-ocular fibroblasts，HROFb)的增生活跃起重要作用，由于其受到免疫刺激后合成了吸水性较强的氨基多糖(Glycosaminoglycan， GAG)增多及有大量浸润的淋巴细胞，造成眼眶压增高，眼眶周组织水肿，眼球突出，眼外肌活动障碍等临床表现〔5〕，在探讨GD与GO在病因上的联系时，有学者认为TSH受体可能是甲状腺——眼眶组织的共同抗原，GD病人体内TRAb升高，在刺激甲状腺细胞产生甲状腺激素的同时，也可刺激HROFb合成GAG，但TRAb与眼眶上面的TSH受体结合的亲和性较低〔6〕。Pinchera等〔7〕还发现TSH及刺激性TRAb(即TSAb)均以剂量依赖方式增强HROFb产生cAMP。Bahn等则用PCR技术证实HROFb上有TSH受体mRNA存在〔8〕，这些文献均支持TRAb在GO的发病中有一定作用，但也有一些学者持反对意见，他们的实验并未发现GO与TRAb之间有任何关系。
, 百拇医药
我们从本文观察的一组资料中，得到了以下启示：
①眼部炎性症状如眼睑及结膜充血、水肿等症状显著者治疗效果好；GO病史短者效好而病史较长者对治疗反应差，提示GO应极早治疗。
②TRAb与GO病情严重程度(werner's分级)不相关；
③三组及任何两组TRAb阳性率之间比较均无显著差异(P>0.05)，这与文献〔9〕报道一致，说明除TRAb外还有其他因素参与GO的发生、发展。
④治疗前TRAb滴度较高者，疗效较好，且治疗后TRAb也显著下降，这与文献报道相符合〔10〕。该文献中Moris等观察了9例使用甲基强的松龙冲击治疗的GO病人，发现治疗前TARb活性与治疗后眼部指征的改善情况呈正相关(γ=0.86，P<0.01)，其中一例TARb阴性者无效，提示TARb可作为判断GO治疗效果的一项指标。
, 百拇医药
6 参考文献
1 魏松全，童南伟，罗清礼等：地塞米松及氨甲喋呤静脉冲击治疗Grave’s眼病的疗效观察。华西医大学报，1996;27(3)：306-9。
2 Jacobson DH， Gorman CA.Endocrine ophthalmopathy： Current ideas concering etiology pathogenesis and treatment. Endocr Rev 1984;5：200.
3 Lipman LM，Green DE，Snyder NJ，et al.Relationship of long-acting thy roid stimulator to the clinical features and course of Graves' disease.Am J Med 1967;43：486-498.
, 百拇医药
4 Criss JP，Pleshakov V，Rosenblum AL，et al.Studies on the pathogenesis of the ophthal mopathy of Graves disease.J Clin Endocrinol 1967;27：582-93.
5 Bahn RS.The fibroblast is the target cell in the connective tissue manifestations of disease.Int-Arch-Allergy-immunol 1995;106(3)：213-8.
6 Perros P，Kendall-Taylor P：TSH-binding Sites are present in orbital connective tissue，are recognized by IgG from patients with thyroid-associated opnthal mopathy.Thyroid 1992;2(suppl 1)：534.
, 百拇医药
7 Pinchera A，Bartalena L，Marcocci C，et al. Humoral immunity in endocrine ophthalmopathy.Acta Endocrinol (copenh) 1989;121(suppl 2)：112-116.
8 Bahn RS，Dutton CM，Natt N，et al.Thyrotropin receptor expression in Grave’s orbital adipose/connective tissues：potential cell to antigen in Graves' ophthalmopathy.J of Clinical Endocrinology and Metabolism 1998;83(3)：998-1002.
9 Bech K.Thyroid antibodies in endocrine ophthalmopathy.A review Acta endocrine (ccopenh) 121〔Suppl 2〕：117-122.
10 Moris S，Yoshikawa N.Thyroidal stimulating antibody in sera of Graves' ophthalmopathy patients as a possible marker for predicting the efficacy of methylprednisolone pulse therapy Endocr.J 1995;42(3)：441-448.
(收稿日期：1998-12-06), 百拇医药
单位：华西医科大学附属第一医院内分泌科(成都610041)
关键词：Graves眼病；促甲状腺受体抗体；发病机制；治疗
华西医学WEST CHINA MEDICAL JOURNAL1999年 第14卷 第2期 Vol 摘要：本文观察了Graves病、Graves病并Graves眼病，眼型Graves病三组共160例病人TRAb阳性率及GO治疗前后TRAb滴度变化，结果显示三组TRAb阳性率无统计学差异(P>0.05)，GO病人血中TRAb滴度越高，免疫抑制剂治疗效果越好，提示TRAb是判断治疗效果的指标之一。
[中图分类号]R771.3；R581.1 [文献标识码]B
[文章编号]1002-0179(1999)02-0172-02
, 百拇医药
Significance of TRAB in Pathogenesis and Treatment of Graves's Ophthalmopathy
AN Zhen-mi，LI Shuang-qing，LIU Chao-ren
Graves眼病(Graves ophthalmopathy，GO)目前认为是一种自身免疫性疾病，常与Graves病(Graves disease，GD)并存，促甲状腺激素受体抗体(Thyro tropin receptor antibody，TRAb)在80%～90%GD患者中为阳性。这表明TRAb在GD的发病中具有重要意义，但对其在GO的发病及治疗中的意义的研究较少，且意见不一，本文对此问题进行了探讨，现将资料报道如下：
1 对象和方法
1.1 对象 为我院1996.9～1998.8门诊及住院病人共160例，按照有无突眼及甲亢分为三组：①单纯GD组：均为初发病人，共109例(男30例，女79例)，年龄18～68岁之间，病程3周～半年不等，根据临床表现及甲状腺功能检查确立诊断。②GO组：GO的诊断及分级采用1979年美国甲状腺协会制定的诊断标准，根据是否合并甲亢又分为两个亚组：(1)GO并GD组：共39例(男28例，女11例)年龄22～68岁，眼病病史3+月～10月。(2)GO无GD组，共12例(男8例，女4例)年龄23～66岁，病史半月～6月。
, 百拇医药
表1.各组病人TRAb阳性率比较
GD无GO
GD并GO
GO无GD
TRAb阴性者
41
11
5
TRAb阳性者
68
28
7
TRAb阳性率
, 百拇医药
62%
71.8%
58.3%
注：三组之间及每2组之间比较P均>0.05，无统计学意义。
2 方法
2.1 TRAb测定 放免法，试剂盒购自Diasorin公司，TRAb>20μ/L为阳性，甲功测定采用放免法，试剂盒购自中国原子能研究所。
2.2 观察了10例(单纯GO无GD8例，GO并GD2例)进行正规治疗的GO病人治疗效果及治疗前后TRAb滴度变化，治疗方案参见有关文献〔1〕。治疗四周为一疗程，根据治疗后较治疗前临床表现(自发性眼球后疼痛、眼球活动性疼痛、眼睑充血、眼睑水肿、结膜充血、球结膜水肿、肉阜水肿、眼球突出、眼球活动障碍等)积分减少的情况判断疗效。显效：积分减少≥4分，有效：积分减少1～3分，积分未减少为无效。
, http://www.100md.com
3 统计方法 ①计数资料采用卡方检验(行列表)。②治疗前后TRAb下降幅度用百分率表示。
4 结果表2. 10例GO病人治疗效果与TRAb水平、Werners'分级关系
编号
诊断
性别
年龄
Werners'分级
疗效
TRAb
治疗前TRAb
下降率(%)
, 百拇医药
治疗前
治疗后
1
GO
女
29
IV
显效
42.1±1.23
18.27±0.89
56.7%
2
GO
, 百拇医药
男
46
IV
显效
49.88±1.71
16.32±0.102
67.3%
3
GO
女
38
IV
显效
, 百拇医药
83.2±2.47
26.7±0.98
68%
4
GO
女
55
IV
有
30.17±1.07
5.99±0.23
80.1%
5
, 百拇医药
GO并GD
男
61
IV
有
29.04±1.39
4.86±0.43
83.3%
6
GO并GD
男
40
IV
, 百拇医药
有
44.62±1.07
18.6±0.99
58.3%
7
GO
男
55
III
有
26.52±1.05
14.43±0.96
45.2%
, 百拇医药
8
GO
男
58
V
无
6.70±0.41
5.60±0.33
16.4%
9
GO
女
44
, http://www.100md.com
IV
无
13.04±1.05
8.47±1.02
35%
10
GO
男
60
VI
无
22.38±1.18
18.90±1.04
, http://www.100md.com
15.6%
5 讨论
Graves眼病(GO)与Graves病(GD)存在着较密切的联系，约2/3的GD与GO在两年内同时或相继出现，据统计90%的GO患者合并有GD〔2〕。研究已证实，TRAb在GD的发生、发展中起重要作用，但与GO的关系尚存在争议。有学者发现〔3，4〕某些GD病人在131I放疗后，随着LATS(即TSAb)转阳，几无例外地发展为眼病，且LATS阳性率直接与甲亢、眼病、胫前皮肤病变三种表现数量相关，仅有一项表现者，LATS阳性率为47%，如同时有眼病，阳性率为62%，三者同时存在则LATS阳性率增至89%。在GO的发病过程中人眼球后成纤维细胞(human retro-ocular fibroblasts，HROFb)的增生活跃起重要作用，由于其受到免疫刺激后合成了吸水性较强的氨基多糖(Glycosaminoglycan， GAG)增多及有大量浸润的淋巴细胞，造成眼眶压增高，眼眶周组织水肿，眼球突出，眼外肌活动障碍等临床表现〔5〕，在探讨GD与GO在病因上的联系时，有学者认为TSH受体可能是甲状腺——眼眶组织的共同抗原，GD病人体内TRAb升高，在刺激甲状腺细胞产生甲状腺激素的同时，也可刺激HROFb合成GAG，但TRAb与眼眶上面的TSH受体结合的亲和性较低〔6〕。Pinchera等〔7〕还发现TSH及刺激性TRAb(即TSAb)均以剂量依赖方式增强HROFb产生cAMP。Bahn等则用PCR技术证实HROFb上有TSH受体mRNA存在〔8〕，这些文献均支持TRAb在GO的发病中有一定作用，但也有一些学者持反对意见，他们的实验并未发现GO与TRAb之间有任何关系。
, 百拇医药
我们从本文观察的一组资料中，得到了以下启示：
①眼部炎性症状如眼睑及结膜充血、水肿等症状显著者治疗效果好；GO病史短者效好而病史较长者对治疗反应差，提示GO应极早治疗。
②TRAb与GO病情严重程度(werner's分级)不相关；
③三组及任何两组TRAb阳性率之间比较均无显著差异(P>0.05)，这与文献〔9〕报道一致，说明除TRAb外还有其他因素参与GO的发生、发展。
④治疗前TRAb滴度较高者，疗效较好，且治疗后TRAb也显著下降，这与文献报道相符合〔10〕。该文献中Moris等观察了9例使用甲基强的松龙冲击治疗的GO病人，发现治疗前TARb活性与治疗后眼部指征的改善情况呈正相关(γ=0.86，P<0.01)，其中一例TARb阴性者无效，提示TARb可作为判断GO治疗效果的一项指标。
, 百拇医药
6 参考文献
1 魏松全，童南伟，罗清礼等：地塞米松及氨甲喋呤静脉冲击治疗Grave’s眼病的疗效观察。华西医大学报，1996;27(3)：306-9。
2 Jacobson DH， Gorman CA.Endocrine ophthalmopathy： Current ideas concering etiology pathogenesis and treatment. Endocr Rev 1984;5：200.
3 Lipman LM，Green DE，Snyder NJ，et al.Relationship of long-acting thy roid stimulator to the clinical features and course of Graves' disease.Am J Med 1967;43：486-498.
, 百拇医药
4 Criss JP，Pleshakov V，Rosenblum AL，et al.Studies on the pathogenesis of the ophthal mopathy of Graves disease.J Clin Endocrinol 1967;27：582-93.
5 Bahn RS.The fibroblast is the target cell in the connective tissue manifestations of disease.Int-Arch-Allergy-immunol 1995;106(3)：213-8.
6 Perros P，Kendall-Taylor P：TSH-binding Sites are present in orbital connective tissue，are recognized by IgG from patients with thyroid-associated opnthal mopathy.Thyroid 1992;2(suppl 1)：534.
, 百拇医药
7 Pinchera A，Bartalena L，Marcocci C，et al. Humoral immunity in endocrine ophthalmopathy.Acta Endocrinol (copenh) 1989;121(suppl 2)：112-116.
8 Bahn RS，Dutton CM，Natt N，et al.Thyrotropin receptor expression in Grave’s orbital adipose/connective tissues：potential cell to antigen in Graves' ophthalmopathy.J of Clinical Endocrinology and Metabolism 1998;83(3)：998-1002.
9 Bech K.Thyroid antibodies in endocrine ophthalmopathy.A review Acta endocrine (ccopenh) 121〔Suppl 2〕：117-122.
10 Moris S，Yoshikawa N.Thyroidal stimulating antibody in sera of Graves' ophthalmopathy patients as a possible marker for predicting the efficacy of methylprednisolone pulse therapy Endocr.J 1995;42(3)：441-448.
(收稿日期：1998-12-06), 百拇医药