新型麻醉药异丙酚静注乳剂的制备及其物理性质的测定
作者：李桂玲 苏德森 林瑞红 贾永刚 史冠君
单位：李桂玲 苏德森 沈阳药科大学药学系， 沈阳 110015；林瑞红 贾永刚 史冠君 沈阳第一制药厂， 沈阳 110023
关键词：异丙酚；静注乳剂；物理性质
沈阳药科大学学报990204 摘 要 用国产原料制备了异丙酚静注乳剂，并对其一些物理性质进行了测定.结果表明该制剂的粒度分布、pH值、渗透压等项均符合静脉注射制剂的要求.
分类号 R94
preparation and Determination of Physical Properties of
a New Anaesthetic Agent Propofol Intravenous Emulsion
, 百拇医药
Li Guiling,Su Desen,Lin Ruihong,Jia Yonggang,Shi Guanjun
Departmaent of Pharmacy，Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110015
Abstract Propofol intravenous emulsion was prepared with domestic raw materials.Several of its physical properties,such as particle size distribution,pH value,osmotic pressure,were determined,and the results indicated that all of these properties were up to the requirement of intravenous emulsion.
, 百拇医药
Key words propofol;intravenous emulsion;physical properties
异丙酚(propofol)，即2，6-二异丙基苯酚，是一种新型静脉麻醉药〔1〕.它具有起效迅速、作用时间短、苏醒迅速完全、不良反应少等优点，国内外临床应用越来越广泛.目前国内尚无制剂生产.作者采用国产的原料研制了异丙酚静注乳剂，并测定了该制剂的一些物理性质.
1 仪器与材料
791型磁力加热搅拌器(上海南汇器材厂)；JJ-2型组织捣碎匀浆机(深圳国华仪器厂)；GAULIN 15M 8TA高压乳匀机(美国)；MPV-TASPLUS型多功能图象分析仪(中科院生物物理所)；LDZ4-0.8自动平衡微型离心机(北京医用离心机厂)；722型光栅分光光度计(上海第三分析仪器厂)；pHS-2C型精密酸度计(上海雷磁仪器厂)；ZIMM-Myerson型高分子渗透压计(日本紫山科学器械制作所)；奥氏粘度计(自制)；BDL-B型表面电位粒径仪(上海市检测技术所检测仪器厂).
, 百拇医药
异丙酚(湖南化工研究院)；精制大豆油(辽宁铁岭北亚药业有限公司)；甘油(药用，大连油脂化学厂)；精制蛋黄卵磷脂(自制)；其余试剂均为分析纯.
2 方法与结果
2.1 异丙酚静注乳剂的制备
称取精制蛋黄卵磷脂适量于烧杯中，加入2.5%甘油水溶液80 mL，于磁力搅拌下使之分散，作为水相.另称取异丙酚1 g与适量精制大豆油于小烧杯中溶解，混匀后，将其在搅拌下滴入水相中，滴完后再搅拌3 min，倒入组织捣碎机中于10 000 r/min下捣碎3 min，取出，用2.5%甘油水溶液定容至100 mL.再于高压乳匀机中匀化3次，灌装于2 mL安瓶中，通氮，熔封，100℃灭菌30 min，即得.
2.2 异丙酚静注乳剂的物理性质测定
, 百拇医药
2.2.1 异丙酚静注乳剂的粒径分布测定
应用多功能图象分析仪，对异丙酚乳剂的粒径分布进行测定，结果见图1.
Fig.1 Size distribution of propofol intravenous emulsion
由测定结果可见，异内酚静注乳剂的平均粒径小于1 μm，最大粒径不超过2 μm，且粒径分布较为集中均匀，基本呈正态分布.粒径及分布都完全符合静脉注射制剂的要求〔2〕.
2.2.2 异丙酚静注乳剂的稳定性参数测定
乳剂的物理稳定性变化表现为分层、析油、破乳等现象.将乳剂在一定转速下离心一段时间，对乳剂的影响相当于自然静置较长时间对其产生的影响，因此用离心分光法〔3〕测得的稳定性参数KE可作为评价乳剂物理稳定性的一个指标.
, 百拇医药
方法：取新制备的乳剂1 mL于特制离心管中离心10 min(4 000 r/min).取离心前的乳剂及离心后的下层液各0.1 mL，分别加水稀释至5.0 mL，以水为空白，于500 nm处测定其吸收度值(乳剂离心前后测得的吸收度分别为A0，A)，计算其稳定性参数KE即离心前后吸收度A0，A的百分变化率.KE表达式为KE=〔A\-0-A)/A0×100%〕，KE值越小，乳剂越稳定.
测定了3种不同批号乳化剂所制备乳剂的KE值，每批测定3次，其乳化剂批号1、2、3的KE值分别为0.124、0.072 0、0.282.
可见，3个制剂的KE值均较小，而以第二个批号乳化剂所制备制剂KE值最小，最稳定.
, 百拇医药
2.2.3 异丙酚静注乳剂的pH值测定
注射剂的pH值要求与血液相等或接近，一般应在4～9之间.作者测定了3种不同批号乳化剂所制备乳剂的pH值，每批测5次，其乳化剂批号1、2、3的pH值分别为6.60、6.50、6.59.
上述3个制剂的pH值接近，均符合静脉注射制剂的要求.
2.2.4 异丙酚静注乳剂的渗透压测定
人体红细胞在低渗环境中易发生溶血，故注射制剂要求渗透压等于或偏高于人体血浆的渗透压.作者用渗透压平衡法测定了异丙酚乳剂的渗透压.
方法：将浸泡后的半透膜固定于渗透压计两侧不锈钢板圆孔处，将待测液注满渗透压计，关闭活塞，然后将其放入装有参比液(5.0%葡萄糖注射液)的玻璃缸中.整个体系于恒温水浴(37±1)℃中静置48 h，使充分平衡，应用读数显微镜读取并记录平衡时测试管与参比管的上液面高度，按π=287+(h-h0)dg/(133×19.3)计算待测液的渗透压.h、h0分别为参比毛细管和待测毛细管上端液面高；d为测试温度下待测液的密度；g为重力加速度；287为等渗液的毫渗数；19.3为汞的密度；133为毫米汞柱与帕斯卡换算的换算系数.
, 百拇医药
由测得的异丙酚静注乳剂(用批号2的乳化剂所做)及其稀释液(用5.0%葡萄糖注射液1∶5稀释)的渗透压值(表1)可见，无论异丙酚的原乳液还是其稀释液均为等渗或接近等渗的液体.
2.2.5 异丙酚静注乳剂的流变性测定〔4〕
流体有不同类型.多相分散系如乳剂、脂质体等一般为非牛顿流体；但当分散相的体积分数φ<5%时，体系为牛顿流体或近似牛顿流体.测定不同外压下流体的流变曲线，可确定流体类型，并能求出流体的粘滞系数η.作者在(26±1)℃测定了用3种不同批号乳化剂所制备的异丙酚静注乳剂的流变曲线及粘滞系数.根据液体流过固定体积所用时间与外压的关系式：1/t=1/η×CP=m.P(t为流体流过固定体积所用时间；η为流体粘滞系数；C为毛细管常数；P为外压；m为1/t-P回归直线斜率)，已知26℃下水的η=0.870 5 c.p.,测得毛细管常数C=0.019 05，测得不同外压P下，流体流过固定体积所用时间t,以1/t对P回归，求得流体的η值，结果见表2.上述3个制剂均为牛顿流体，其粘度均不很大，符合静脉注射制剂通针性的要求.
, 百拇医药
Tab.1 Results of osmotic pressure of various PRO preparations/n=3 Test solutions
h/mm
h0/mm
d/g.mL-1
P/mosm
Common emulsion
178.0
16.00
1.020
, 百拇医药
287.6
Diluted emulsion
10.72
16.10
1.017
287.0
Tab.2 Results of the rhogram of variors PRO preparations (26±1)℃ PRO preparations
Equations of rheogram
r
η/c.p.
, http://www.100md.com
1
1/t=0.013 86P
0.999 8
1.375
2
1/t=0.012 946P
0.999 9
1.472
3
1/t=0.012 94P
0.999 9
1.472
, 百拇医药
2.2.6 异丙酚静注乳剂的Zeta电位(ζ)测定〔5〕
微粒表面荷同性电荷时，由于同性电荷相斥，粒子间不易聚集，从而使体系趋于稳定.因此，微粒分散体系的荷电多少(以ζ电位衡量)是体系稳定性大小的一个重要指标.作者用微观电泳法测定了用3种不同批号乳化剂所制备的异丙酚乳剂的ζ电位值，并对不同比例乳化剂所制成的异丙酚乳剂ζ电位进行了比较.结果见表3.由结果可见，上述几种异丙酚乳剂的ζ电位均不高.且当乳化剂用量超过2%时，几种制剂的ζ电位均有降低趋势.Tab.3 Zeta potential(ζ)of variors PRO preparations/n=3 Batches of emulsifiers
Ratio of emulsifiers/%，W：V
1.0
2.0
, 百拇医药
3.0
4.0
1
-20.754
-20.656
-14.059
-16.192
2
-19.123
-20.622
-17.021
-16.999
3
, 百拇医药
-17.002
-19.988
-19.708
-18.209
3 讨论
a.静注乳剂平均粒径要求小于或接近1 μm，因为在人体中乳糜颗粒粒径多为1 μm.作者所制备异丙酚乳剂完全符合这一要求.
b.注射乳剂粘度(粘滞系数η)关系到制剂的通针性、稳定性等.粘度太小，粒子易聚沉，体系趋于不稳定；粘度太大，则通针性不好，注射时不方便.由实验测定结果可知：各批号乳化剂所制备异丙酚乳剂均为牛顿流体，粘度不很大，注射时通针性较好.
c.作者所制备各种异丙酚乳剂的ζ电位均不高，主要是因为无电解质存在，仅依赖油滴中异丙酚及脂肪酸的解离而荷负电，荷电量较少.当混合乳化剂用量超过2%时，几种制剂的ζ电位均有降低趋势，说明对于给定的油水体系，有一个最佳乳化剂用量，超过该用量时，乳化效果不会更好.
, 百拇医药
参考文献
1 Sebel PS.Lowdon JD.Propofol:A new intravenous anesthetic.Anesthesiology,1989,71:260～277
2 Benita S,Levy MY.Submicron emulsions as colloidal drug carriers for intravenous administration:comprehensive physicochemical characterization. J Pharm Sci,1993,82(11):1069～1079
收稿日期:1998-05-25, http://www.100md.com
单位：李桂玲 苏德森 沈阳药科大学药学系， 沈阳 110015；林瑞红 贾永刚 史冠君 沈阳第一制药厂， 沈阳 110023
关键词：异丙酚；静注乳剂；物理性质
沈阳药科大学学报990204 摘 要 用国产原料制备了异丙酚静注乳剂，并对其一些物理性质进行了测定.结果表明该制剂的粒度分布、pH值、渗透压等项均符合静脉注射制剂的要求.
分类号 R94
preparation and Determination of Physical Properties of
a New Anaesthetic Agent Propofol Intravenous Emulsion
, 百拇医药
Li Guiling,Su Desen,Lin Ruihong,Jia Yonggang,Shi Guanjun
Departmaent of Pharmacy，Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110015
Abstract Propofol intravenous emulsion was prepared with domestic raw materials.Several of its physical properties,such as particle size distribution,pH value,osmotic pressure,were determined,and the results indicated that all of these properties were up to the requirement of intravenous emulsion.
, 百拇医药
Key words propofol;intravenous emulsion;physical properties
异丙酚(propofol)，即2，6-二异丙基苯酚，是一种新型静脉麻醉药〔1〕.它具有起效迅速、作用时间短、苏醒迅速完全、不良反应少等优点，国内外临床应用越来越广泛.目前国内尚无制剂生产.作者采用国产的原料研制了异丙酚静注乳剂，并测定了该制剂的一些物理性质.
1 仪器与材料
791型磁力加热搅拌器(上海南汇器材厂)；JJ-2型组织捣碎匀浆机(深圳国华仪器厂)；GAULIN 15M 8TA高压乳匀机(美国)；MPV-TASPLUS型多功能图象分析仪(中科院生物物理所)；LDZ4-0.8自动平衡微型离心机(北京医用离心机厂)；722型光栅分光光度计(上海第三分析仪器厂)；pHS-2C型精密酸度计(上海雷磁仪器厂)；ZIMM-Myerson型高分子渗透压计(日本紫山科学器械制作所)；奥氏粘度计(自制)；BDL-B型表面电位粒径仪(上海市检测技术所检测仪器厂).
, 百拇医药
异丙酚(湖南化工研究院)；精制大豆油(辽宁铁岭北亚药业有限公司)；甘油(药用，大连油脂化学厂)；精制蛋黄卵磷脂(自制)；其余试剂均为分析纯.
2 方法与结果
2.1 异丙酚静注乳剂的制备
称取精制蛋黄卵磷脂适量于烧杯中，加入2.5%甘油水溶液80 mL，于磁力搅拌下使之分散，作为水相.另称取异丙酚1 g与适量精制大豆油于小烧杯中溶解，混匀后，将其在搅拌下滴入水相中，滴完后再搅拌3 min，倒入组织捣碎机中于10 000 r/min下捣碎3 min，取出，用2.5%甘油水溶液定容至100 mL.再于高压乳匀机中匀化3次，灌装于2 mL安瓶中，通氮，熔封，100℃灭菌30 min，即得.
2.2 异丙酚静注乳剂的物理性质测定
, 百拇医药
2.2.1 异丙酚静注乳剂的粒径分布测定
应用多功能图象分析仪，对异丙酚乳剂的粒径分布进行测定，结果见图1.
Fig.1 Size distribution of propofol intravenous emulsion
由测定结果可见，异内酚静注乳剂的平均粒径小于1 μm，最大粒径不超过2 μm，且粒径分布较为集中均匀，基本呈正态分布.粒径及分布都完全符合静脉注射制剂的要求〔2〕.
2.2.2 异丙酚静注乳剂的稳定性参数测定
乳剂的物理稳定性变化表现为分层、析油、破乳等现象.将乳剂在一定转速下离心一段时间，对乳剂的影响相当于自然静置较长时间对其产生的影响，因此用离心分光法〔3〕测得的稳定性参数KE可作为评价乳剂物理稳定性的一个指标.
, 百拇医药
方法：取新制备的乳剂1 mL于特制离心管中离心10 min(4 000 r/min).取离心前的乳剂及离心后的下层液各0.1 mL，分别加水稀释至5.0 mL，以水为空白，于500 nm处测定其吸收度值(乳剂离心前后测得的吸收度分别为A0，A)，计算其稳定性参数KE即离心前后吸收度A0，A的百分变化率.KE表达式为KE=〔A\-0-A)/A0×100%〕，KE值越小，乳剂越稳定.
测定了3种不同批号乳化剂所制备乳剂的KE值，每批测定3次，其乳化剂批号1、2、3的KE值分别为0.124、0.072 0、0.282.
可见，3个制剂的KE值均较小，而以第二个批号乳化剂所制备制剂KE值最小，最稳定.
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2.2.3 异丙酚静注乳剂的pH值测定
注射剂的pH值要求与血液相等或接近，一般应在4～9之间.作者测定了3种不同批号乳化剂所制备乳剂的pH值，每批测5次，其乳化剂批号1、2、3的pH值分别为6.60、6.50、6.59.
上述3个制剂的pH值接近，均符合静脉注射制剂的要求.
2.2.4 异丙酚静注乳剂的渗透压测定
人体红细胞在低渗环境中易发生溶血，故注射制剂要求渗透压等于或偏高于人体血浆的渗透压.作者用渗透压平衡法测定了异丙酚乳剂的渗透压.
方法：将浸泡后的半透膜固定于渗透压计两侧不锈钢板圆孔处，将待测液注满渗透压计，关闭活塞，然后将其放入装有参比液(5.0%葡萄糖注射液)的玻璃缸中.整个体系于恒温水浴(37±1)℃中静置48 h，使充分平衡，应用读数显微镜读取并记录平衡时测试管与参比管的上液面高度，按π=287+(h-h0)dg/(133×19.3)计算待测液的渗透压.h、h0分别为参比毛细管和待测毛细管上端液面高；d为测试温度下待测液的密度；g为重力加速度；287为等渗液的毫渗数；19.3为汞的密度；133为毫米汞柱与帕斯卡换算的换算系数.
, 百拇医药
由测得的异丙酚静注乳剂(用批号2的乳化剂所做)及其稀释液(用5.0%葡萄糖注射液1∶5稀释)的渗透压值(表1)可见，无论异丙酚的原乳液还是其稀释液均为等渗或接近等渗的液体.
2.2.5 异丙酚静注乳剂的流变性测定〔4〕
流体有不同类型.多相分散系如乳剂、脂质体等一般为非牛顿流体；但当分散相的体积分数φ<5%时，体系为牛顿流体或近似牛顿流体.测定不同外压下流体的流变曲线，可确定流体类型，并能求出流体的粘滞系数η.作者在(26±1)℃测定了用3种不同批号乳化剂所制备的异丙酚静注乳剂的流变曲线及粘滞系数.根据液体流过固定体积所用时间与外压的关系式：1/t=1/η×CP=m.P(t为流体流过固定体积所用时间；η为流体粘滞系数；C为毛细管常数；P为外压；m为1/t-P回归直线斜率)，已知26℃下水的η=0.870 5 c.p.,测得毛细管常数C=0.019 05，测得不同外压P下，流体流过固定体积所用时间t,以1/t对P回归，求得流体的η值，结果见表2.上述3个制剂均为牛顿流体，其粘度均不很大，符合静脉注射制剂通针性的要求.
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Tab.1 Results of osmotic pressure of various PRO preparations/n=3 Test solutions
h/mm
h0/mm
d/g.mL-1
P/mosm
Common emulsion
178.0
16.00
1.020
, 百拇医药
287.6
Diluted emulsion
10.72
16.10
1.017
287.0
Tab.2 Results of the rhogram of variors PRO preparations (26±1)℃ PRO preparations
Equations of rheogram
r
η/c.p.
, http://www.100md.com
1
1/t=0.013 86P
0.999 8
1.375
2
1/t=0.012 946P
0.999 9
1.472
3
1/t=0.012 94P
0.999 9
1.472
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2.2.6 异丙酚静注乳剂的Zeta电位(ζ)测定〔5〕
微粒表面荷同性电荷时，由于同性电荷相斥，粒子间不易聚集，从而使体系趋于稳定.因此，微粒分散体系的荷电多少(以ζ电位衡量)是体系稳定性大小的一个重要指标.作者用微观电泳法测定了用3种不同批号乳化剂所制备的异丙酚乳剂的ζ电位值，并对不同比例乳化剂所制成的异丙酚乳剂ζ电位进行了比较.结果见表3.由结果可见，上述几种异丙酚乳剂的ζ电位均不高.且当乳化剂用量超过2%时，几种制剂的ζ电位均有降低趋势.Tab.3 Zeta potential(ζ)of variors PRO preparations/n=3 Batches of emulsifiers
Ratio of emulsifiers/%，W：V
1.0
2.0
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3.0
4.0
1
-20.754
-20.656
-14.059
-16.192
2
-19.123
-20.622
-17.021
-16.999
3
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-17.002
-19.988
-19.708
-18.209
3 讨论
a.静注乳剂平均粒径要求小于或接近1 μm，因为在人体中乳糜颗粒粒径多为1 μm.作者所制备异丙酚乳剂完全符合这一要求.
b.注射乳剂粘度(粘滞系数η)关系到制剂的通针性、稳定性等.粘度太小，粒子易聚沉，体系趋于不稳定；粘度太大，则通针性不好，注射时不方便.由实验测定结果可知：各批号乳化剂所制备异丙酚乳剂均为牛顿流体，粘度不很大，注射时通针性较好.
c.作者所制备各种异丙酚乳剂的ζ电位均不高，主要是因为无电解质存在，仅依赖油滴中异丙酚及脂肪酸的解离而荷负电，荷电量较少.当混合乳化剂用量超过2%时，几种制剂的ζ电位均有降低趋势，说明对于给定的油水体系，有一个最佳乳化剂用量，超过该用量时，乳化效果不会更好.
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参考文献
1 Sebel PS.Lowdon JD.Propofol:A new intravenous anesthetic.Anesthesiology,1989,71:260～277
2 Benita S,Levy MY.Submicron emulsions as colloidal drug carriers for intravenous administration:comprehensive physicochemical characterization. J Pharm Sci,1993,82(11):1069～1079
收稿日期:1998-05-25, http://www.100md.com