病毒性心脏病心肌能量代谢变化
作者：陈建斌
单位：重庆医科大学附属第一医院心内科
关键词：
重庆医学990241陈建斌 综述 饶帮复 审校
病毒性心脏病(VHD)是指与病毒感染有关的心脏病，包括病毒性心肌炎(VMC)及部分扩张型心肌病(DCM)。其预后与组织学改变的好转或加重并无相关性，而与心脏功能状况关系密切[1]。本文就VHD能量代谢变化的研究加以综述。
心肌正常能量代谢
心肌富含线粒体，线粒体是心肌的产能中枢，其内膜和嵴膜上含有大量呼吸链电子传递及氧化磷酸化的酶系。心肌产生的ATP约70%用于收缩蛋白的相互作用，以维持心肌的舒缩功能；约20%用于离子及其它物质的主动转运；约10%用于蛋白质的生物合成，以保证细胞的修复能力及结构的完整性。正常心肌能量代谢过程分为能量产生、能量转运和贮存及能量利用三个阶段。能量代谢障碍既可发生于上述一个或二个、或同时三个环节。能量代谢障碍既可作为心肌病变的因、亦可作为心肌病变的果，一旦能量代谢障碍、都将加重心肌病变[2]。
, 百拇医药
VHD能量生成障碍
Waldenstron等发现VMC小鼠在病程第5天，心肌组织能量贮存及腺苷酸含量下降[3]。VMC小鼠在7天至9月，心肌中包括琥珀酸脱氢酶在内的多种酶活性下降或缺失[4]。有研究表明，DCM患者心肌耗氧峰值降低，线粒体呼吸链复合物Ⅰ+Ⅱ和Ⅱ+Ⅲ活力下降，磷酸肌酸与高能磷酸盐ee值下降[5，6]。
线粒体内外膜均由富含不饱和脂肪酸的磷脂双分子层构成，在VHD发病过程中，往往首当其中。①病毒复制，消耗大量ATP和O2，胞内pH下降；②氧自由基致膜脂质过氧化损伤；③炎性细胞及细胞因子直接攻击；④抗磷脂抗体及线粒体膜其它抗原决定簇抗体；⑤膜磷脂缺失；⑥线粒体DNA突变及冠状微循环痉挛等[7～10]。这些因素均可导致线粒体膜呼吸链电子传递酶和氧化磷酸化酶系微环境改变、膜流动性下降、结构破坏、酶数量减少，ATP生成下降。
, 百拇医药
VHD能量转运障碍
关于VHD心肌转量转运的研究是近年的一个热点。线粒体产生的ATP需经腺苷酸转移酶(ANT)的转运才能进入胞浆，供其它功能所需。ANT是位于线粒体内膜的一种疏水性蛋白质，心肌ANT具有明显器官和构象特异性[11]。
Schulze等[12]用心肌ANT免疫豚鼠，实验结果：多数豚鼠体内产生了抗ANT抗体；免疫鼠胞浆——线粒体ATP磷酸化电位下降，结合有抗ANT抗体的线粒体转运腺苷酸能力下降；免疫鼠平均动脉压、心输出量、心脏额外作功能力均明显低于未免疫鼠。DCM患者血清抗ANT抗体检出率为52.4%～94.4%，且抗体效价与左室EF呈负相关，正常人及其他心脏病患者均为阴性，提示抗ANT抗体在DCM患者检出率高，特异性强[13～14]。Schultheiss等[15]检测29例VMC患者血清抗ANT抗体，24例阳性；并随访9例患者，其中抗体效价持续升高者发展成DCM，而4例效价逐渐降低者病情稳定。动物实验亦表明，部分VMC小鼠也产生抗ANT抗体，阳性鼠心功能明显降低[16]。Schwimmbeck等[17]研究表明心肌ANT的第28～35位氨基酸序列与柯萨奇B3病毒壳蛋白质第1220～1227位氨基酸序列相同，提示心肌ANT成为自身抗原的原因是由于宿主和感染的病毒间存在区域性相同的抗原决定簇，可通过“分子模拟”而产生抗ANT抗体。
, 百拇医药
VHD心肌能量利用障碍
贮存于ATP高能磷酸键的能量需经ATP酶(ATPase)水解才能释放出来，这就要求有充足的、具有高效能的ATPase存在。多起研究均表明，DCM患者心肌总ATPase，线粒体ATPase，肌浆网Ca2+-ATPase及膜Na+-K+-ATPase活力降低，且与心功能下降正相关[18～20]。XU等[21]发现，.OH可直接攻击Ca2+-ATPase上ATP结合位点，抑制该酶活性；如预先在酶ATP结合位点上结合上ATP，.OH的抑制作用即减弱；若心肌ATP含量下降，其抑制作用则加强。
能量代谢障碍对VHD的影响
综上所述，在VHD发病过程中，心肌细胞在能量产生，能量转送及能量利用等三个环节均存在不同程度障碍。能量代谢障碍对VHD可产生多种不利的影响。①直接影响心肌的舒缩功能，导致心功能下降；②妨碍离子的主动转运，导致胞浆Ca2+超载，Na+和水潴留，影响心肌舒缩功能，造成线粒体酶空间位置改变，酶活性降低；③蛋白质合成减少，细胞修复和再生能力减弱。
, 百拇医药
基于上述原因，要重视VHD的节能措施。ACEI和β受体阻滞剂能改善DCM心衰的预后，其机理之一即与减轻心脏负荷、降低心肌能量消耗有关。迄今，对VHD能量代谢研究仍存在一些等待解决的问题，需进一步澄清。①VHD心肌能量代谢变化与病情相关程度如何?②外源性ATP能否有利于VHD预后，减少VMC后DCM的发生?心肌利用外源性ATP的程度如何?多大有效剂量才能保证心肌功能所需?③人工合成的能吸附血清抗ANT抗体的多肽在治疗VHD的应用前景如何[22]等。
参考文献
1 Forster A.Follow-up of patients with biopsy proven myocarditis and normal left ventricular fumction.Ewr Heart J,1998,10(64):318
2 何瑞荣主编.心血管生理学.人民卫生出版社，1987年1月
, 百拇医药
3 Waldenstro .. m A,Fohlman J,Ilbo .. ck NG,et al.Coxsackie B3 myocarditis induces a clecrease in energy charge and accumulation of hyaluronan in the mouse heart.Eur J Clin Invest,1993,23(5)277
4 杨英珍主编.病毒性心肌炎.上海医科大学出版社，1991年7月
5 Brock SAJ,Veldhuisen DJ,Graeff PA,et al.Comparison between New York Heart Association classification and peak oxygen consumption in the assessment of fumctional status and prognosis in patients with mild to moderate chronic congestive heart failure secondary to either ischemic or idiopathic dilated cardiomyopathy.Am J Cardiol,1992,70(3):359-363
, 百拇医药
6 Maurer I, Iierz S.Myocardial respiratory chain enzyme activties in idiopathic dilated cardiomyopathy,and comparison with those in atherosclerotic coronary artery disease and valvular aortic stenosis.Am J Cardiol,1993,72(4):428-433
7 Hiao ka Y,Kishimoto C,Takada H,et al.Role of oxygen derived free radicals in the pathogenesis of coxsackie virus B3 myocarditis in mice.Cardio Vasc Res,1993,27(6):957-961
8 Ansari AA,Wang YC,Damer DJ,et al.Abnormal expression of histo compatibilyty and mitochondrial cmtigens by Cardiac tissue from patients with myocarditis and dilated cardio myopathy.Am J Pathol,1991,139(2):337-354
, 百拇医药
9 Robinson NC, Spcificity and binding affinity of phospholipids to the high-attinity cardiolipin sities of beef heart cytochrome C oxidase.Biochemistry,1982,21(1):184-186
10 Hattor K,Ogawa T,Kondo T,et al.Cardiomyopathy with mitochondrial DNA mutations.Am Heart J,1991,122(3):866-868
11 Schultheiss HP,Klingenberg M.Immunochemical Chracterization of the adenine nucleotide translocater:organ and conformation specificity.Eur J Biochem,1984:143(3):599-605
, 百拇医药
12 Schulze K,Beckes BF,Schultheiss HP.Antibodies to the ADP/ATP Carrier Pentrate into myocardial cells and disturb energy metabolism in vivo.Circ Res,1989,64(1):179-183
13 Schultheiss HP,Bolte HD.Immnological analysis of autoantibodies against the adenine nucleotide translocator in dilated cardiomyopathy.J Moll Ceu Cardiol,1985,17(3):603-617
14 瘳总华,涂源淑,李淑莉,等.扩张型心肌病抗心肌线粒体ADP/ATP载体自身抗体的研究.中华心血管病杂志,1994,22(1)：43-45
, http://www.100md.com
15 Schultheiss HP,Schwimmbeck P.Autoantibodies to the adenine nucleotide translocator(ANT)in myocarditis.Circulation,1986,74(1):142-144
16 Witzenbichler B,Christman C,Schulze K,et al.Disterbance of the myocardial energy metabolism in A.SW/Snj mice after viral infection (Coxsackie viral B3).J Am Coll Cardiol,1991,17(2):264-A
17 Schwimmbeck PL,Schultheiss HP,Strauer BE,et al.Sharing of cmtigenic determants between coxsackie B3 virus and autoantigens in viral myocarditis and dilated cardiomyopathy.JACC,1989,13(2):253A
, 百拇医药
18 Peters TJ,Wells G,Oakley CM,et al.Enzymic analysis of endiomyocardial biopsy speciemens from patients with cardiomyopathies.Br Heart J,1977,39:1333-1335
19 Unverferth DV,Lee SW,Wallick EJ.Human myocardial adenosine triphosphate activitise in health and heart failure.Am Heart J,1988,115(1pt1):139-143
20 Ingwall J S.Is Cordiac failure a consequence of decrease energy reserve?Circulation,1993,87[Suppl ⅤⅡⅠ]：ⅤⅡ-58-ⅤⅡ-62
, 百拇医药
21 Xu KY,Zweier JL,Becker LC.Hydroxyl radical innibits sarcoplasmic reticulum Ca2+-ATPase function by direct attack on the ATP binding site.Circ Res,1997,80(1):76-81
22 Schwimmbeck PL,Bland NK,Schultheiss HP,et al.The possille value of synthtic peptides in the diagnosis and therapy of myocarditis and dilated cardiomyopathy.Eur Heart J,1991,12(D):76-80, 百拇医药
单位：重庆医科大学附属第一医院心内科
关键词：
重庆医学990241陈建斌 综述 饶帮复 审校
病毒性心脏病(VHD)是指与病毒感染有关的心脏病，包括病毒性心肌炎(VMC)及部分扩张型心肌病(DCM)。其预后与组织学改变的好转或加重并无相关性，而与心脏功能状况关系密切[1]。本文就VHD能量代谢变化的研究加以综述。
心肌正常能量代谢
心肌富含线粒体，线粒体是心肌的产能中枢，其内膜和嵴膜上含有大量呼吸链电子传递及氧化磷酸化的酶系。心肌产生的ATP约70%用于收缩蛋白的相互作用，以维持心肌的舒缩功能；约20%用于离子及其它物质的主动转运；约10%用于蛋白质的生物合成，以保证细胞的修复能力及结构的完整性。正常心肌能量代谢过程分为能量产生、能量转运和贮存及能量利用三个阶段。能量代谢障碍既可发生于上述一个或二个、或同时三个环节。能量代谢障碍既可作为心肌病变的因、亦可作为心肌病变的果，一旦能量代谢障碍、都将加重心肌病变[2]。
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VHD能量生成障碍
Waldenstron等发现VMC小鼠在病程第5天，心肌组织能量贮存及腺苷酸含量下降[3]。VMC小鼠在7天至9月，心肌中包括琥珀酸脱氢酶在内的多种酶活性下降或缺失[4]。有研究表明，DCM患者心肌耗氧峰值降低，线粒体呼吸链复合物Ⅰ+Ⅱ和Ⅱ+Ⅲ活力下降，磷酸肌酸与高能磷酸盐ee值下降[5，6]。
线粒体内外膜均由富含不饱和脂肪酸的磷脂双分子层构成，在VHD发病过程中，往往首当其中。①病毒复制，消耗大量ATP和O2，胞内pH下降；②氧自由基致膜脂质过氧化损伤；③炎性细胞及细胞因子直接攻击；④抗磷脂抗体及线粒体膜其它抗原决定簇抗体；⑤膜磷脂缺失；⑥线粒体DNA突变及冠状微循环痉挛等[7～10]。这些因素均可导致线粒体膜呼吸链电子传递酶和氧化磷酸化酶系微环境改变、膜流动性下降、结构破坏、酶数量减少，ATP生成下降。
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VHD能量转运障碍
关于VHD心肌转量转运的研究是近年的一个热点。线粒体产生的ATP需经腺苷酸转移酶(ANT)的转运才能进入胞浆，供其它功能所需。ANT是位于线粒体内膜的一种疏水性蛋白质，心肌ANT具有明显器官和构象特异性[11]。
Schulze等[12]用心肌ANT免疫豚鼠，实验结果：多数豚鼠体内产生了抗ANT抗体；免疫鼠胞浆——线粒体ATP磷酸化电位下降，结合有抗ANT抗体的线粒体转运腺苷酸能力下降；免疫鼠平均动脉压、心输出量、心脏额外作功能力均明显低于未免疫鼠。DCM患者血清抗ANT抗体检出率为52.4%～94.4%，且抗体效价与左室EF呈负相关，正常人及其他心脏病患者均为阴性，提示抗ANT抗体在DCM患者检出率高，特异性强[13～14]。Schultheiss等[15]检测29例VMC患者血清抗ANT抗体，24例阳性；并随访9例患者，其中抗体效价持续升高者发展成DCM，而4例效价逐渐降低者病情稳定。动物实验亦表明，部分VMC小鼠也产生抗ANT抗体，阳性鼠心功能明显降低[16]。Schwimmbeck等[17]研究表明心肌ANT的第28～35位氨基酸序列与柯萨奇B3病毒壳蛋白质第1220～1227位氨基酸序列相同，提示心肌ANT成为自身抗原的原因是由于宿主和感染的病毒间存在区域性相同的抗原决定簇，可通过“分子模拟”而产生抗ANT抗体。
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VHD心肌能量利用障碍
贮存于ATP高能磷酸键的能量需经ATP酶(ATPase)水解才能释放出来，这就要求有充足的、具有高效能的ATPase存在。多起研究均表明，DCM患者心肌总ATPase，线粒体ATPase，肌浆网Ca2+-ATPase及膜Na+-K+-ATPase活力降低，且与心功能下降正相关[18～20]。XU等[21]发现，.OH可直接攻击Ca2+-ATPase上ATP结合位点，抑制该酶活性；如预先在酶ATP结合位点上结合上ATP，.OH的抑制作用即减弱；若心肌ATP含量下降，其抑制作用则加强。
能量代谢障碍对VHD的影响
综上所述，在VHD发病过程中，心肌细胞在能量产生，能量转送及能量利用等三个环节均存在不同程度障碍。能量代谢障碍对VHD可产生多种不利的影响。①直接影响心肌的舒缩功能，导致心功能下降；②妨碍离子的主动转运，导致胞浆Ca2+超载，Na+和水潴留，影响心肌舒缩功能，造成线粒体酶空间位置改变，酶活性降低；③蛋白质合成减少，细胞修复和再生能力减弱。
, 百拇医药
基于上述原因，要重视VHD的节能措施。ACEI和β受体阻滞剂能改善DCM心衰的预后，其机理之一即与减轻心脏负荷、降低心肌能量消耗有关。迄今，对VHD能量代谢研究仍存在一些等待解决的问题，需进一步澄清。①VHD心肌能量代谢变化与病情相关程度如何?②外源性ATP能否有利于VHD预后，减少VMC后DCM的发生?心肌利用外源性ATP的程度如何?多大有效剂量才能保证心肌功能所需?③人工合成的能吸附血清抗ANT抗体的多肽在治疗VHD的应用前景如何[22]等。
参考文献
1 Forster A.Follow-up of patients with biopsy proven myocarditis and normal left ventricular fumction.Ewr Heart J,1998,10(64):318
2 何瑞荣主编.心血管生理学.人民卫生出版社，1987年1月
, 百拇医药
3 Waldenstro .. m A,Fohlman J,Ilbo .. ck NG,et al.Coxsackie B3 myocarditis induces a clecrease in energy charge and accumulation of hyaluronan in the mouse heart.Eur J Clin Invest,1993,23(5)277
4 杨英珍主编.病毒性心肌炎.上海医科大学出版社，1991年7月
5 Brock SAJ,Veldhuisen DJ,Graeff PA,et al.Comparison between New York Heart Association classification and peak oxygen consumption in the assessment of fumctional status and prognosis in patients with mild to moderate chronic congestive heart failure secondary to either ischemic or idiopathic dilated cardiomyopathy.Am J Cardiol,1992,70(3):359-363
, 百拇医药
6 Maurer I, Iierz S.Myocardial respiratory chain enzyme activties in idiopathic dilated cardiomyopathy,and comparison with those in atherosclerotic coronary artery disease and valvular aortic stenosis.Am J Cardiol,1993,72(4):428-433
7 Hiao ka Y,Kishimoto C,Takada H,et al.Role of oxygen derived free radicals in the pathogenesis of coxsackie virus B3 myocarditis in mice.Cardio Vasc Res,1993,27(6):957-961
8 Ansari AA,Wang YC,Damer DJ,et al.Abnormal expression of histo compatibilyty and mitochondrial cmtigens by Cardiac tissue from patients with myocarditis and dilated cardio myopathy.Am J Pathol,1991,139(2):337-354
, 百拇医药
9 Robinson NC, Spcificity and binding affinity of phospholipids to the high-attinity cardiolipin sities of beef heart cytochrome C oxidase.Biochemistry,1982,21(1):184-186
10 Hattor K,Ogawa T,Kondo T,et al.Cardiomyopathy with mitochondrial DNA mutations.Am Heart J,1991,122(3):866-868
11 Schultheiss HP,Klingenberg M.Immunochemical Chracterization of the adenine nucleotide translocater:organ and conformation specificity.Eur J Biochem,1984:143(3):599-605
, 百拇医药
12 Schulze K,Beckes BF,Schultheiss HP.Antibodies to the ADP/ATP Carrier Pentrate into myocardial cells and disturb energy metabolism in vivo.Circ Res,1989,64(1):179-183
13 Schultheiss HP,Bolte HD.Immnological analysis of autoantibodies against the adenine nucleotide translocator in dilated cardiomyopathy.J Moll Ceu Cardiol,1985,17(3):603-617
14 瘳总华,涂源淑,李淑莉,等.扩张型心肌病抗心肌线粒体ADP/ATP载体自身抗体的研究.中华心血管病杂志,1994,22(1)：43-45
, http://www.100md.com
15 Schultheiss HP,Schwimmbeck P.Autoantibodies to the adenine nucleotide translocator(ANT)in myocarditis.Circulation,1986,74(1):142-144
16 Witzenbichler B,Christman C,Schulze K,et al.Disterbance of the myocardial energy metabolism in A.SW/Snj mice after viral infection (Coxsackie viral B3).J Am Coll Cardiol,1991,17(2):264-A
17 Schwimmbeck PL,Schultheiss HP,Strauer BE,et al.Sharing of cmtigenic determants between coxsackie B3 virus and autoantigens in viral myocarditis and dilated cardiomyopathy.JACC,1989,13(2):253A
, 百拇医药
18 Peters TJ,Wells G,Oakley CM,et al.Enzymic analysis of endiomyocardial biopsy speciemens from patients with cardiomyopathies.Br Heart J,1977,39:1333-1335
19 Unverferth DV,Lee SW,Wallick EJ.Human myocardial adenosine triphosphate activitise in health and heart failure.Am Heart J,1988,115(1pt1):139-143
20 Ingwall J S.Is Cordiac failure a consequence of decrease energy reserve?Circulation,1993,87[Suppl ⅤⅡⅠ]：ⅤⅡ-58-ⅤⅡ-62
, 百拇医药
21 Xu KY,Zweier JL,Becker LC.Hydroxyl radical innibits sarcoplasmic reticulum Ca2+-ATPase function by direct attack on the ATP binding site.Circ Res,1997,80(1):76-81
22 Schwimmbeck PL,Bland NK,Schultheiss HP,et al.The possille value of synthtic peptides in the diagnosis and therapy of myocarditis and dilated cardiomyopathy.Eur Heart J,1991,12(D):76-80, 百拇医药