严重充血性心力衰竭患者血清脂蛋白(a)的变化
作者：徐腾达 赵水平
单位：
关键词：充血性心力衰竭；脂蛋白(a)；白细胞介素6
中国循环杂志990211 摘要 目的:探讨严重充血性心力衰竭(心衰)时血清脂蛋白(a)[Lp(a)]改变及其与细胞因子间的关系。方法:用酶联免疫吸附法测定137例心脏疾病患者(无心衰组65例,严重充血性心衰组72例)血清Lp(a)、白细胞介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子-α浓度。结果:严重充血性心衰组患者血清Lp(a)、IL-6和肿瘤坏死因子-α浓度明显升高(P均<0.01),偏相关分析(校正总胆固醇、肾功能等混杂因素)显示Lp(a)与IL-6呈明显正相关(r=0.71,P<0.001),与肿瘤坏死因子-α呈弱相关(r=0.29,P<0.01)。结论:结果提示Lp(a)可能作为一种急性时相蛋白参与充血性心衰的病理生理过程,其血清浓度的增高可能与IL-6刺激肝脏合成Lp(a)增加有关。
, http://www.100md.com
Elevated Serum Levels of Lipoprotein(a) in Severe Congestive Heart Faillure
Xu Tengda**,Zhao Shuiping.
Department of Cardiology,The Second Affiliated Hospital,Hunan Medical University,Changsha (410011),Hunan
Abstract Objective:To study the potential role of lipoprotein(a) [Lp(a)] in severe congestive heart failure.Methods:The serum levels of Lp(a),Interleukin-6(IL-6) and Tumor necrosis factor-a (TNF-a) were measured by enzyme linked immunoadsorbent assay(ELISA) in 137 patients with various heart diseases grouped as ‘non-heart failure’(n＝65),‘severe congestive heart failure’(n＝72).Results:Serum levels of Lp(a) were significantly elevated in patients with ‘severe congestive heart failure’ (245.8±25.2 g/L,
±s) as compared with the patients with ‘non-heart failure’(142.1±23.1 g/L).In addition,IL-6 was related to Lp(a) significantly (r＝0.71,p<0.001) after controlling the covariates (age,gender,renal function and total cholesterol),the relationship between Lp(a) and TNF-a was weak but significantly (r=0.29,p<0.01).Conclusion:These findings indicated that high levels of Lp(a) may play an important role in the pathogenesis of congestive heart failure.The elevation of Lp(a) in patients with severe heart failure maybe induced by IL-6.
, http://www.100md.com
Key words Congestive heart failure;Lipoprotein (a);Interleukin-6
近年来研究表明,脂蛋白(a)[Lipoprotein(a),Lp(a)]是由肝脏合成的一种重要急性时相蛋白,在肿瘤、急性心肌梗塞、外科手术及病原体感染患者中表达均明显增加[1～3]。充血性心力衰竭(心衰)是一复杂的临床综合征,神经内分泌、免疫系统处于激活状态,肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6(Interleukin-6,IL-6)等应激蛋白在充血性心衰时明显增加。本研究通过测定充血性心衰患者血清Lp(a)、IL-6、肿瘤坏死因子-α浓度,了解充血性心衰时血清Lp(a)变化及其与细胞因子间的关系,探讨Lp(a)在充血性心衰发病中的作用。
1 对象与方法
研究对象:本研究137例受试者,均为1997年10月至1998年2月我院心内科住院患者,男性78例,女性59例。平均年龄51±13(14～80)岁。其中风湿性心脏病31例,高血压性心脏病27例,缺血性心肌病34例,扩张型心肌病或心肌炎25例,余20例为单纯性高血压、心律失常及先天性心脏病患者。据纽约心脏协会心功能分级将受试者分为:①无心衰组,心功能Ⅰ级心脏病患者,共65例;②严重充血性心衰组,心功能Ⅲ～Ⅳ级心脏病患者,共72例。如合并有急性或慢性感染和炎症性疾病、糖尿病、肿瘤、胶原性疾病、近1个月内有急性心肌梗塞、不稳定性心绞痛史及使用影响免疫活性的药物(如糖皮质激素)的患者均未纳入本研究中。两组患者年龄、性别和疾病构成比无明显差异。
, http://www.100md.com
检测方法:入院后第2天清晨空腹取肘静脉血4 ml,3 000 r/min离心10分钟,取上层血清,置-30℃保存待测。血清Lp(a)测定(试剂盒由福建太阳生物技术公司提供)和血清IL-6测定(试剂盒由深圳晶美公司提供)用酶联免疫吸附法。血清肿瘤坏死因子-α测定,采用固相酶放大敏感免疫法(EASIA),操作参照试剂盒(Medgenix Diagnostics SA,Belgium)说明进行。
统计学方法:数据以±s或±
表示,主要检测指标均进行正态性检验,对偏态分布资料,对数转换后达近似正态分布,再进行t检验。P<0.05为有显著统计学意义。
2 结果
, 百拇医药
血清生化指标改变:两组间白蛋白、总胆固醇、甘油三酯、载脂蛋白B水平无明显差异。与无心衰组比,严重充血性心衰组血清尿素氮、尿酸明显增高(P均<0.05),血清Lp(a)、C-反应蛋白也明显增高(P均<0.01,附表)。血清Lp(a)与尿素氮(r=0.12,P=0.58)、尿酸(r=0.14,P=0.50)无明显相关性。
附表 两组患者血清生化指标比较(±s) 组别
例数
白蛋白
(g/L)
尿素氮
(mmol/L)
, http://www.100md.com 尿酸
(μmol/L)
甘油三酯
(mmol/L)
总胆固醇
(mmol/L)
载脂蛋白B
(g/L)
脂蛋白(a)
(mg/L)
C-反应蛋白
(g/L)
无心力衰竭组
, http://www.100md.com
65
41.90±6.26
6.48±3.31
350.41±109.82
1.41±0.64
4.50±0.95
0.96±0.23
142.14±23.12
4.57±2.06
严重充血性心力衰竭组
72
, http://www.100md.com
40.48±4.57
7.60±4.36**
414.89±142.60*
1.49±0.88
4.55±1.05
0.99±0.26
245.78±25.23**
16.44±3.39**
注:与无心力衰竭组比较 *P<0.05 **P<0.01。比较两组间C-反应蛋白差异用秩和检验(Wilcoxon法)。其中血清脂蛋白(a)、C-反应蛋白以±表示
, 百拇医药
细胞因子与Lp(a):本研究结果显示严重充血性心衰组患者血清IL-6水平显著高于无心衰组(±,8.83±0.95 ng/L,4.09±0.50 ng/L,P<0.01),肿瘤坏死因子-α在严重充血性心衰组也较无心衰组明显增高(±,13.36±0.87 ng/L,5.88±0.56 ng/L,P<0.001)。
在校正血清总胆固醇、载脂蛋白B、甘油三酯和肾功能等混杂因素后,偏相关分析显示血清IL-6与Lp(a)仍有明显的相关性(r=0.71,P<0.001,附图),肿瘤坏死因子-α与Lp(a)呈弱相关(r=0.29,P<0.01)。
, http://www.100md.com
附图 血清白细胞胞介素-6与血清脂蛋白(a)间相关
性分析(图为两变量对数转换后结果)
3 讨论
本实验结果显示血清Lp(a)浓度在严重充血性心衰时明显增高。近年来研究发现Lp(a)是敏感的急性时相蛋白[1～3]。Lp(a)含有一独特的结构即载脂蛋白(a),载脂蛋白(a)在肝脏内合成,是一高度糖化的亲水蛋白。在感染、急性心肌梗塞及外科手术后患者血清Lp(a)均可一过性增高。Kinlay等[4]认为在急性心肌梗塞时高水平的Lp(a)可能是血管组织损伤的标志,不推荐作为评价急性心肌梗塞危险因素的指标。本研究结果提示心功能可能影响冠心病患者Lp(a)水平,因此用Lp(a)作为评价冠心病危险因素的指标必须慎重。
充血性心衰时肾血流减少肾功能受损,肾小球滤过率、肌酐清除率下降,而研究发现慢性肾脏疾病时常伴有血清Lp(a)浓度升高[5],因此我们推测在严重充血性心衰时血清Lp(a)浓度的升高与肾功能的改变有关。本研究虽观察到严重充血性心衰时存在轻度的氮质血症,与Lp(a)有相同的变化趋势,但两者无明显的相关性。
, 百拇医药
近年来一些研究表明IL-6是肝脏合成急性时相蛋白的主要介质[6]。在载脂蛋白(a)启动子中存在IL-6反应子,提示IL-6可刺激肝脏载脂蛋白(a)信使核糖核酸(mRNA)的转录,从而促进Lp(a)合成。充血性心衰时体循环及门脉系统IL-6浓度增加[7],为IL-6通过刺激肝脏促进Lp(a)合成提供条件。本研究校正肾功能、血总胆固醇等混杂因素后,偏相关分析结果显示血清IL-6与Lp(a)呈明显正相关,提示严重充血性心衰时IL-6表达增加可能是Lp(a)水平增高的重要原因。Lp(a)与肿瘤坏死因子-α呈弱相关,而肿瘤坏死因子-α可促进单核巨噬细胞表达IL-6,推测肿瘤坏死因子-α可通过IL-6间接影响Lp(a)的产生,此外肿瘤坏死因子-α本身也是一种重要的肝脏急性时相蛋白合成介质。
严重充血性心衰时血清Lp(a)增加的意义目前尚不清楚,有文献报道,血浆中脂蛋白能与内毒素结合,使内毒素活性降低,刺激单核细胞和(或)巨噬细胞分泌肿瘤坏死因子-α、IL-6能力显著降低。有研究发现充血性心衰时循环内毒素水平增高[8],提示充血性心衰时Lp(a)可能参与减弱内毒素毒性作用及参与细胞因子的负反馈调节。
, 百拇医药
本研究结果表明,严重充血性心衰时血清Lp(a)、IL-6和肿瘤坏死因子-α水平明显增加,且Lp(a)与IL-6呈明显的正相关,提示Lp(a)作为急性时相蛋白参与充血性心衰的病理生理过程,血清Lp(a)浓度的增加可能与IL-6刺激肝脏合成Lp(a)增加有关。
参考文献
1 Kawade M,Maeda S,Abe A,et al.Alternations in plasma Lp(a) lipoprotein [Lp(a)] and acute phase proteins after surgical operation.Clin Chem,1984,30:941.
2 张丽霞,野寿太郎,山本匡介.脂蛋白(a)是最敏感的急性时相蛋白.中华医学检验杂志,1997,20:167—168.
3 Min W K,Lee JO,Huh JW.Relation between lipoprotein (a) concentrations in patients with acute-phase response and risk analysis for coronary heart disease.Clin Chem,1997,43:1991—1995.
, 百拇医药
4 Kinlay S,Dobson J,Heller RF,et al.Risk of primary and recurrent acute myocardial infarction from lipoprotein (a) in men and women.J Am Coll Cardiol,1996,28:870—875.
5 Kronenberg F,Utermann G,Dieplinger H.Lipoprotein (a) in renal disease.Am J Kindey Dis,1996,27:1—25.
6 Tilg H,Dinarello CA,Mier JW.IL-6 and APPs:Anti-inflammatory and immunosuppressive mediators.Immunol Today,1997,18:428—432.
7 Lommi J,Pulkki K,Koskinen P,et al.Haemodynamic,neuroendocrine and metabolic correlates of circulating cytokine concentrations in congestive heart failure.Eur Heart J,1997,18:1620—1625.
8 Niebaner J,Kemp M,Domingnez M,et al.Acute peripheral edema in patients with chronic heart failure is associated with endotoxemia and immune activation.J Am Coll Cardiol,1998,31(s):155A.
(收稿：1998-07-11 修回：1999-01-17), 百拇医药
单位：
关键词：充血性心力衰竭；脂蛋白(a)；白细胞介素6
中国循环杂志990211 摘要 目的:探讨严重充血性心力衰竭(心衰)时血清脂蛋白(a)[Lp(a)]改变及其与细胞因子间的关系。方法:用酶联免疫吸附法测定137例心脏疾病患者(无心衰组65例,严重充血性心衰组72例)血清Lp(a)、白细胞介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子-α浓度。结果:严重充血性心衰组患者血清Lp(a)、IL-6和肿瘤坏死因子-α浓度明显升高(P均<0.01),偏相关分析(校正总胆固醇、肾功能等混杂因素)显示Lp(a)与IL-6呈明显正相关(r=0.71,P<0.001),与肿瘤坏死因子-α呈弱相关(r=0.29,P<0.01)。结论:结果提示Lp(a)可能作为一种急性时相蛋白参与充血性心衰的病理生理过程,其血清浓度的增高可能与IL-6刺激肝脏合成Lp(a)增加有关。
, http://www.100md.com
Elevated Serum Levels of Lipoprotein(a) in Severe Congestive Heart Faillure
Xu Tengda**,Zhao Shuiping.
Department of Cardiology,The Second Affiliated Hospital,Hunan Medical University,Changsha (410011),Hunan
Abstract Objective:To study the potential role of lipoprotein(a) [Lp(a)] in severe congestive heart failure.Methods:The serum levels of Lp(a),Interleukin-6(IL-6) and Tumor necrosis factor-a (TNF-a) were measured by enzyme linked immunoadsorbent assay(ELISA) in 137 patients with various heart diseases grouped as ‘non-heart failure’(n＝65),‘severe congestive heart failure’(n＝72).Results:Serum levels of Lp(a) were significantly elevated in patients with ‘severe congestive heart failure’ (245.8±25.2 g/L,
±s) as compared with the patients with ‘non-heart failure’(142.1±23.1 g/L).In addition,IL-6 was related to Lp(a) significantly (r＝0.71,p<0.001) after controlling the covariates (age,gender,renal function and total cholesterol),the relationship between Lp(a) and TNF-a was weak but significantly (r=0.29,p<0.01).Conclusion:These findings indicated that high levels of Lp(a) may play an important role in the pathogenesis of congestive heart failure.The elevation of Lp(a) in patients with severe heart failure maybe induced by IL-6., http://www.100md.com
Key words Congestive heart failure;Lipoprotein (a);Interleukin-6
近年来研究表明,脂蛋白(a)[Lipoprotein(a),Lp(a)]是由肝脏合成的一种重要急性时相蛋白,在肿瘤、急性心肌梗塞、外科手术及病原体感染患者中表达均明显增加[1～3]。充血性心力衰竭(心衰)是一复杂的临床综合征,神经内分泌、免疫系统处于激活状态,肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6(Interleukin-6,IL-6)等应激蛋白在充血性心衰时明显增加。本研究通过测定充血性心衰患者血清Lp(a)、IL-6、肿瘤坏死因子-α浓度,了解充血性心衰时血清Lp(a)变化及其与细胞因子间的关系,探讨Lp(a)在充血性心衰发病中的作用。
1 对象与方法
研究对象:本研究137例受试者,均为1997年10月至1998年2月我院心内科住院患者,男性78例,女性59例。平均年龄51±13(14～80)岁。其中风湿性心脏病31例,高血压性心脏病27例,缺血性心肌病34例,扩张型心肌病或心肌炎25例,余20例为单纯性高血压、心律失常及先天性心脏病患者。据纽约心脏协会心功能分级将受试者分为:①无心衰组,心功能Ⅰ级心脏病患者,共65例;②严重充血性心衰组,心功能Ⅲ～Ⅳ级心脏病患者,共72例。如合并有急性或慢性感染和炎症性疾病、糖尿病、肿瘤、胶原性疾病、近1个月内有急性心肌梗塞、不稳定性心绞痛史及使用影响免疫活性的药物(如糖皮质激素)的患者均未纳入本研究中。两组患者年龄、性别和疾病构成比无明显差异。
, http://www.100md.com
检测方法:入院后第2天清晨空腹取肘静脉血4 ml,3 000 r/min离心10分钟,取上层血清,置-30℃保存待测。血清Lp(a)测定(试剂盒由福建太阳生物技术公司提供)和血清IL-6测定(试剂盒由深圳晶美公司提供)用酶联免疫吸附法。血清肿瘤坏死因子-α测定,采用固相酶放大敏感免疫法(EASIA),操作参照试剂盒(Medgenix Diagnostics SA,Belgium)说明进行。
统计学方法:数据以
±s或±表示,主要检测指标均进行正态性检验,对偏态分布资料,对数转换后达近似正态分布,再进行t检验。P<0.05为有显著统计学意义。2 结果
, 百拇医药
血清生化指标改变:两组间白蛋白、总胆固醇、甘油三酯、载脂蛋白B水平无明显差异。与无心衰组比,严重充血性心衰组血清尿素氮、尿酸明显增高(P均<0.05),血清Lp(a)、C-反应蛋白也明显增高(P均<0.01,附表)。血清Lp(a)与尿素氮(r=0.12,P=0.58)、尿酸(r=0.14,P=0.50)无明显相关性。
附表 两组患者血清生化指标比较(
±s) 组别例数
白蛋白
(g/L)
尿素氮
(mmol/L)
, http://www.100md.com 尿酸
(μmol/L)
甘油三酯
(mmol/L)
总胆固醇
(mmol/L)
载脂蛋白B
(g/L)
脂蛋白(a)
(mg/L)
C-反应蛋白
(g/L)
无心力衰竭组
, http://www.100md.com
65
41.90±6.26
6.48±3.31
350.41±109.82
1.41±0.64
4.50±0.95
0.96±0.23
142.14±23.12
4.57±2.06
严重充血性心力衰竭组
72
, http://www.100md.com
40.48±4.57
7.60±4.36**
414.89±142.60*
1.49±0.88
4.55±1.05
0.99±0.26
245.78±25.23**
16.44±3.39**
注:与无心力衰竭组比较 *P<0.05 **P<0.01。比较两组间C-反应蛋白差异用秩和检验(Wilcoxon法)。其中血清脂蛋白(a)、C-反应蛋白以
±表示, 百拇医药
细胞因子与Lp(a):本研究结果显示严重充血性心衰组患者血清IL-6水平显著高于无心衰组(
±,8.83±0.95 ng/L,4.09±0.50 ng/L,P<0.01),肿瘤坏死因子-α在严重充血性心衰组也较无心衰组明显增高(±,13.36±0.87 ng/L,5.88±0.56 ng/L,P<0.001)。在校正血清总胆固醇、载脂蛋白B、甘油三酯和肾功能等混杂因素后,偏相关分析显示血清IL-6与Lp(a)仍有明显的相关性(r=0.71,P<0.001,附图),肿瘤坏死因子-α与Lp(a)呈弱相关(r=0.29,P<0.01)。
, http://www.100md.com
附图 血清白细胞胞介素-6与血清脂蛋白(a)间相关
性分析(图为两变量对数转换后结果)
3 讨论
本实验结果显示血清Lp(a)浓度在严重充血性心衰时明显增高。近年来研究发现Lp(a)是敏感的急性时相蛋白[1～3]。Lp(a)含有一独特的结构即载脂蛋白(a),载脂蛋白(a)在肝脏内合成,是一高度糖化的亲水蛋白。在感染、急性心肌梗塞及外科手术后患者血清Lp(a)均可一过性增高。Kinlay等[4]认为在急性心肌梗塞时高水平的Lp(a)可能是血管组织损伤的标志,不推荐作为评价急性心肌梗塞危险因素的指标。本研究结果提示心功能可能影响冠心病患者Lp(a)水平,因此用Lp(a)作为评价冠心病危险因素的指标必须慎重。
充血性心衰时肾血流减少肾功能受损,肾小球滤过率、肌酐清除率下降,而研究发现慢性肾脏疾病时常伴有血清Lp(a)浓度升高[5],因此我们推测在严重充血性心衰时血清Lp(a)浓度的升高与肾功能的改变有关。本研究虽观察到严重充血性心衰时存在轻度的氮质血症,与Lp(a)有相同的变化趋势,但两者无明显的相关性。
, 百拇医药
近年来一些研究表明IL-6是肝脏合成急性时相蛋白的主要介质[6]。在载脂蛋白(a)启动子中存在IL-6反应子,提示IL-6可刺激肝脏载脂蛋白(a)信使核糖核酸(mRNA)的转录,从而促进Lp(a)合成。充血性心衰时体循环及门脉系统IL-6浓度增加[7],为IL-6通过刺激肝脏促进Lp(a)合成提供条件。本研究校正肾功能、血总胆固醇等混杂因素后,偏相关分析结果显示血清IL-6与Lp(a)呈明显正相关,提示严重充血性心衰时IL-6表达增加可能是Lp(a)水平增高的重要原因。Lp(a)与肿瘤坏死因子-α呈弱相关,而肿瘤坏死因子-α可促进单核巨噬细胞表达IL-6,推测肿瘤坏死因子-α可通过IL-6间接影响Lp(a)的产生,此外肿瘤坏死因子-α本身也是一种重要的肝脏急性时相蛋白合成介质。
严重充血性心衰时血清Lp(a)增加的意义目前尚不清楚,有文献报道,血浆中脂蛋白能与内毒素结合,使内毒素活性降低,刺激单核细胞和(或)巨噬细胞分泌肿瘤坏死因子-α、IL-6能力显著降低。有研究发现充血性心衰时循环内毒素水平增高[8],提示充血性心衰时Lp(a)可能参与减弱内毒素毒性作用及参与细胞因子的负反馈调节。
, 百拇医药
本研究结果表明,严重充血性心衰时血清Lp(a)、IL-6和肿瘤坏死因子-α水平明显增加,且Lp(a)与IL-6呈明显的正相关,提示Lp(a)作为急性时相蛋白参与充血性心衰的病理生理过程,血清Lp(a)浓度的增加可能与IL-6刺激肝脏合成Lp(a)增加有关。
参考文献
1 Kawade M,Maeda S,Abe A,et al.Alternations in plasma Lp(a) lipoprotein [Lp(a)] and acute phase proteins after surgical operation.Clin Chem,1984,30:941.
2 张丽霞,野寿太郎,山本匡介.脂蛋白(a)是最敏感的急性时相蛋白.中华医学检验杂志,1997,20:167—168.
3 Min W K,Lee JO,Huh JW.Relation between lipoprotein (a) concentrations in patients with acute-phase response and risk analysis for coronary heart disease.Clin Chem,1997,43:1991—1995.
, 百拇医药
4 Kinlay S,Dobson J,Heller RF,et al.Risk of primary and recurrent acute myocardial infarction from lipoprotein (a) in men and women.J Am Coll Cardiol,1996,28:870—875.
5 Kronenberg F,Utermann G,Dieplinger H.Lipoprotein (a) in renal disease.Am J Kindey Dis,1996,27:1—25.
6 Tilg H,Dinarello CA,Mier JW.IL-6 and APPs:Anti-inflammatory and immunosuppressive mediators.Immunol Today,1997,18:428—432.
7 Lommi J,Pulkki K,Koskinen P,et al.Haemodynamic,neuroendocrine and metabolic correlates of circulating cytokine concentrations in congestive heart failure.Eur Heart J,1997,18:1620—1625.
8 Niebaner J,Kemp M,Domingnez M,et al.Acute peripheral edema in patients with chronic heart failure is associated with endotoxemia and immune activation.J Am Coll Cardiol,1998,31(s):155A.
(收稿：1998-07-11 修回：1999-01-17), 百拇医药