6-(4-取代-1-哌嗪乙酰胺基)-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮类化合物的合成及正性肌力作用初探1
作者：朴虎日2 全哲山 徐鸣夏 邓大为
单位：朴虎日2 全哲山 延边大学药学院，延吉 133000；徐鸣夏 邓大为 华西医科大学药学院，成都 610041
关键词：正性肌力作用；扩血管作用；强心药；二氢喹啉酮
中国药物化学杂志/990201 摘 要 设计并合成了10个6-(4-取代-1-哌嗪乙酰胺基)-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮类化合物，其结构经元素分析、红外光谱和核磁共振氢谱确证.初步药理实验表明：6-(4-苄基-1-哌嗪乙酰胺基)-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮具有较明显的正性肌力及扩血管作用.
Synthesis and Positive Inotropic Activities of 3，4-Dihydro-
, 百拇医药
6-(4-Substituted-1-Piperazinylacetamino)-2(1H)-Quinolinone Derivatives
Piao Huri,Quan Zheshan
School of Pharmacy,Yanbian University,Yanji 133000
Xu Mingxia,Deng Dawei
School of Pharmacy,West China University of Medical Science,Chengdu 610041
Abstract 10 new compounds of 3，4-dihydro-6-(4-substituted-1-piperazinylacetamino)-2(1H)-quinolinones were designed and synthesized.The structures of all the compounds have been confirmed by elemental analysis,IR and 1H-NMR.Preliminary pharmacological tests showed that 3,4-dihydro-6-(4-substituted-1-piperazinylacetamino)-2(1H)-quinolinone had a significant positive inotropic activity and angiectatic effect.
, 百拇医药
Key words positive inotropic activity;angiectatic effect;cardiotonics;dihydroquinolinone
M.Tominaga等〔1，2〕首先报道了取代喹啉酮类化合物的正性肌力作用，Vesnarinone即是从此类化合物中筛选出并在近几年上市的新型口服强心药，但仍有一些不良反应〔3〕.为了寻找正性肌力作用更强、副作用较小的药物，本文设计合成了一系列6-(4-取代-1-哌嗪乙酰胺基)-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮类化合物，并初步测定了它们的正性肌力活性.
1 合成路线
以苯胺为起始原料，经酰化、环合、硝化及氢化还原得6-氨基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(Ⅰ).化合物(Ⅰ)用氯乙酰氯酰化得化合物(Ⅱ)，再与哌嗪反应得化合物(Ⅲ).目标化合物(Ⅳ)由(Ⅱ)与单取代哌嗪(Ⅴ)反应或(Ⅲ)与一系列卤代化合物反应而制得.其合成路线见图1.
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Fig.1 Route of synthesis
化合物(Ⅳ1～Ⅳ10)的结构均经红外光谱、核磁共振谱及元素分析得以确证，其合成采用了两种不同的方法，化合物(Ⅳ2～Ⅳ10)是将中间体(Ⅲ)用不同酰氯酰化而制得.此法便于合成系列衍生物，但制备中间体(Ⅲ)的反应收率很低(20.8%)，有待于进一步提高.化合物(Ⅳ1)的制备则改用了中间体(Ⅱ)与单取代哌嗪(Ⅴ)反应的方法，化合物(Ⅴ)按文献〔5〕方法可方便地制得.
2 合成实验
熔点用毛细管法测定，温度未校正.红外光谱仪为FTIR-8101型，KBr压片法.核磁共振仪为JEOL FX-90Q型，TMS为内标.元素分析仪为Carbalo-1106型.
2.1 6-氨基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(Ⅰ)的制备
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按文献〔4〕合成，收率为58.6%(以苯胺计)，mp 175～177℃.
2.2 6-氯乙酰胺基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(Ⅱ)的制备
将8.0 g(0.05 mol)6-氨基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮和4.0 mL(0.05 mol)氯乙酰氯溶于50 mL环己烷中，搅拌下回流反应6 h.冷却，过滤，少量95%乙醇洗，水洗，干燥，得白色固体11.2 g，收率为95.8%，mp 223～225℃.元素分析C11H11N2O2Cl，理论值(%)：C 55.35，H 4.65，N 11.74；实测值(%)：C 55.31，H 4.62，N 11.69.IR(KBr)
cm-1：3503～2900，1681，1660，1633，1510.1H-NMR(CDCl3)δ：1.28(s,1H，—NH—)，2.54～3.15(m,5H，—NH—，—CH2CH2—)，4.25(s,2H,—CH2—)，7.24～7.56(m,3H，Ar—H).
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2.3 6-(1-哌嗪乙酰胺基)-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(Ⅲ)的制备
将29.32 g(0.151 mol)水合哌嗪溶于150 mL甲苯中，加热回流，用分水器分去水，冷却，搅拌下加入4.0 g(16.80 mmol)6-氯乙酰胺基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(Ⅱ)，于80℃反应3 h.加入150 mL水，搅拌5 min，过滤，滤液冷却，过滤，水洗，干燥，得白色固体1.0 g，收率为20.8%，mp 194～196℃.元素分析C15H20N4O2，理论值(%)：C 62.48，H 6.99，N 19.43；实测值(%)：C 62.42，H 6.89，N 19.61.IR(KBr) cm-1：3471～3422，1692，1648，1562，1509.1H-NMR(CDCl3)δ：2.32～3.52(m,12H,—CH2CH2—)，4.16(s,2H， N —CH2—)，6.76～7.44(m,3H,Ar—H)，9.90(br,1H，—NH—)，10.04(s,1H，—NH—)，10.72(s,1H,—NH—).
, 百拇医药
2.4 1-(4-甲基苯磺酰基)哌嗪(Ⅴ)的制备
将6.80 g(0.035 mol)水合哌嗪溶于50 mL冰醋酸中，冰浴冷却，搅拌下滴加溶于20 mL冰醋酸中的5.72 g(0.030 mol)对甲基苯磺酰氯，于室温放置2 h.用12 mol.L-1氢氧化钠调pH 12，冷却，过滤，氯仿萃取，无水硫酸镁干燥，蒸去氯仿，残留物用甲醇重结晶，得白色固体5.8 g，收率为81%，mp 100～102℃.IR(KBr) cm-1：3443，1626.1H-NMR(CDCl3)δ：1.72(s,1H，—NH—)，2.42(s,3H，—CH3)，2.55～3.35(m,8H，—CH2CH2—)，7.27～7.67(m,4H，Ar—H).
, 百拇医药
2.5 6-[4-(4-甲基苯磺酰基)-1-哌嗪乙酰胺基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(Ⅳ1)的合成
将1.0 g(4.2 mmol)化合物(Ⅱ)，1.2 g(4.9 mmol)化合物(Ⅴ)及0.5 g甲醇钠溶于50 mL甲醇中，搅拌，回流，TLC跟踪至化合物(Ⅲ)基本反应完全.蒸去溶剂，加入氯仿，用饱和氯化钠及水洗，无水硫酸镁干燥，蒸去氯仿，残留物用甲醇重结晶，得白色固体1.1 g，收率为60.4%，mp 267～268℃.元素分析及波谱数据见表1和表2.
2.6 6-[4-乙基-1-哌嗪乙酰胺基)-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(Ⅳ10)的合成
将0.60 g(2.08 mmol)化合物(Ⅲ)和0.3 mL三乙胺溶于30 mL二氯甲烷中，搅拌，于室温滴加溶解于10 mL二氯甲烷中的0.14 g(2.10 mmol)氯乙烷，反应2 h.将反应液倾入水中，分取有机层，水层用氯仿萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂，残留物经硅胶柱层析，以氯仿-甲醇(v∶v=9∶1)洗脱，得产物(Ⅳ10)0.49 g,收率为75.0 %，mp 232～233℃.
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化合物(Ⅳ2～Ⅳ9)按类似方法制得，其理化常数、元素分析及波谱数据见表1和表2.
Tab.1 Physical properties and spectral data of compounds(Ⅳ1～Ⅳ10) Compd.
R
mp/℃
Yield/%
IR(KBr)/cm-1
Elemental analysis/%
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C,H,N Calc(Found)
Ⅳ1
p-CH\-3C6H4SO2—
267～268
60.4
3444，1676，1534，1512
59.71
5.92
12.66
(59.64
5.91
, 百拇医药
12.46)
Ⅳ2
C6H5CH2—
230～231
56.0
3312，1687，1676，1604
69.81
6.93
14.80
(69.84
6.92
, http://www.100md.com
14.72)
Ⅳ3
CH3CO—
162～163
68.0
3384,1683,1673,1624
61.80
6.71
16.96
(61.79
6.70
16.87)
, 百拇医药
Ⅳ4
CH3OCO—
261～263
42.8
3290，1697，1676，1623
58.94
6.40
16.18
(58.92
6.39
15.96)
Ⅳ5
, 百拇医药
ClCH2CO—
215～217
65.8
3280，1675，1661，1647
55.96
5.80
15.36
(55.91
5.78
15.18)
Ⅳ6
(C\-6H\-5)2CH—
, 百拇医药
248～249
60.4
3338，1679，1532，1503
73.98
6.65
12.32
(73.96
6.64
12.27)
Ⅳ7
CH2CHCH2 —
, 百拇医药 204～207
59.5
3424，1686，1674，1623
65.83
7.37
17.06
(65.82
7.32
16.97)
Ⅳ8
C\-6H\-5COCH\-2—
219～221
, http://www.100md.com
67.5
3414，1676，1623，1603
67.96
6.45
13.78
(67.93
6.42
13.58)
Ⅳ9
CH3COCH2—
202～203
, 百拇医药 62.1
3319，1708，1675，1623
62.58
7.29
16.22
(62.59
7.30
16.29)
Ⅳ10
CH3CH2—
232～233
75.0
, 百拇医药
3442，1685，1675，1623
64.53
7.65
17.71
(64.51
7.63
17.59)
Tab.2 1H-NMR data of compounds(Ⅳ1～Ⅳ10) Compd.
1H-NMR(CDCl3)δ
Ⅳ1
, 百拇医药
2.44(s,3H，Ar—CH3)，2.60～3.18(m,14H，> N —CH2—，—CH2CH2—)，6.62～7.72(m,7H，Ar—H)，8.20(br,1H，—CONH—)，8.65(br,1H，—CONH—)
Ⅳ2
2.06～3.02(m,12H，—CH2CH2—)，3.15(s,2H，>N —CH2—CO—)，3.58(s,2H，Ar—CH2— N<)，6.74～7.60(m,8H，Ar—H),9.10(s,1H，—CONH—)，9.16(s,1H,—CONH—)
Ⅳ3
2.54～3.06(m,12H，—CH2CH2—)，3.54(s,3H，CH3—CO)，6.75～7.56(m,3H，Ar—H)，8.22(s,1H，—CONH—)，9.13(s,1H，—CONH—)
, http://www.100md.com
Ⅳ4
2.34～3.48(m,12H,—CH2CH2—),3.15(s,2H，—CH2—)，3.62(s,3H,CH3—O—)，6.71～7.42(m,3H，Ar—H)，9.57(s,1H,—CONH—)，9.97(s,1H，—CONH—)
Ⅳ5
2.34～3.60(m,12H，—CH2CH2—)，3.17(s,2H，> N —CH2—CO—)，4.37(s,2H,ClCH2CO—)，6.72～7.44(m,3H，Ar—H)，9.58(s,1H，—CONH—)，9.98(s,1H，—CONH—)
, http://www.100md.com Ⅳ6
2.20～3.32(m,12H，—CH2CH2—)，3.09(s,2H，—CH2—)，4.28(s,1H，Ar—CH2— N<)，6.71～7.38(m,13H，Ar—H)，9.47(s,1H，—CONH—)，9.97(s,1H，—CONH—)
(to be continued)
Continued Tab.2 Compd.
1H-NMR(CDCl3)δ
Ⅳ7
2.52～3.10(m,14H, C —CH2—，—CH2CH2—)，3.12(s,2H，> N —CH2—CO—)，5.08～6.12(m,3H，— CH2 CH—)，6.74～7.58(m,3H，Ar—H)，9.02(s,1H，—CONH—)，9.08(s,1H，—CONH—)
, 百拇医药
Ⅳ8
2.58～3.10(m,12H,—CH2CH2—)，3.18(s,2H,—CH2—)，3.88(s,2H,ArCO—CH2— N<)，6.72～8.08(m,8H，Ar—H)，8.40(s,1H，—CONH—)，9.08(s,1H，—CONH—)
Ⅳ9
2.18(s,3H，CH3—CO—)，2.42～3.10(m,12H，—CH2CH2—)，3.18(s,2H，—CO—CH2— N<)，3.32(s,2H，>N —CH2—CO—)，6.77～7.58(m,3H，Ar—H)，9.02(s,1H，—CONH—)，9.44(s,1H，—CONH—)
, 百拇医药
Ⅳ10
1.12(t,3H,CH3CH2—)，2.32～2.97(m,14H,—CH2CH2—，>N —CH2—)，6.74～7.55(m,3H，Ar—H)，9.02(s,1H，—CONH—)，9.32(s,1H，—CONH—)
3 药理试验
部分目标化合物的生物活性试验采用离体豚鼠心脏与主动脉，主要观察心肌收缩力、扩血管作用及心率.以0.5%二甲亚砜溶液作溶剂，调制成10 μmol/L和100 μmol/L溶液供用.豚鼠系英国短毛种，按文献〔6〕制备离体主动脉标本，并按离体血管段溶剂法测定扩血管作用.按文献〔7〕制备离体心房标本，将制备好的标本两端各系一线，一端固定于装有自制铂金丝电极的L型玻钩上，另一端连接MS-2B型二道生理仪位移换能器，置于盛有含95%O2+5%CO2混合气Kreb-Henselet(K-H)营养液(恒温，30±1℃)的浴槽内，使之保持一定张力，平衡1 h.分别加入各试验化合物(每次换化合物后，用K-H液冲洗3次，再平衡)，观察化合物所致心房收缩幅度和心率变化，并用二甲亚砜为空白溶剂对照进行比较，所得实验结果见表3.
, 百拇医药
试验结果表明：化合物(Ⅳ2)，(Ⅳ3)和(Ⅳ7)均显示强心和扩血管作用，对心率影响甚微.其中化合物(Ⅳ2)的强心、扩血管作用最强，且不影响心搏频率.有关化合物(Ⅳ2)衍生物的合成与生物活性试验正在进行.由于溶解度问题，化合物(Ⅳ1)，(Ⅳ6)和(Ⅳ10)尚未做活性试验.Tab.3 Biological activities of 3，4-dihydro-6-(4-substituted-1-piperazinylacetamino)-2(1H)-quinolinonederivatives on the isolated guinea pig hearts and aortas Compd.
Conctn./μmol·L-1
Cardiac contractility/%
, 百拇医药
Heart rate/%
Angiectatic effect/%
left atrium
right atrium
Ⅳ2
10
11.4±10.3
13.5±6.9
-0.2±8.0
-100±0
100
, http://www.100md.com 53.2±20.9
64.4±61.6
-4.6±13.1
——
Ⅳ3
10
17.7±17.7
14.6±15.1
4.1±7.4
-74±30
100
31.6±29.9
, http://www.100md.com
28.0±29.1
1.9±3.9
-93±9
Ⅳ4
10
1.6±8.7
-5.3±10.5
0.03±13.3
-48±30
100
10.3±19.7
15.4±38.6
, 百拇医药
-5.1±11.8
-87±23
Ⅳ5
10
-2.5±6.8
-9.6±3.5
0
-1±1
100
-6.8±14.4
21.2±4.7
-4.1±7.8
, 百拇医药
-35±22
Ⅳ7
10
5.6±21.5
0.1±12.2
-5.8±5.5
-14±10
100
43.1±24.7
4.7±22.8
-10.3±2.3
-60±41
, 百拇医药
Ⅳ8
10
4.6±9.5
-0.6±9.2
-5.3±6.0
-86±12
100
12.7±20.5
11.3±19.2
-17.0±11.0
-95±7
Ⅳ9
, http://www.100md.com
10
-3.7±6.4
-23.9±18.2
-16.4±17.3
-37±33.0
100
-10.4±10.0
-8.6±25.1
-13.5±13.2
-100±0
致谢：生物活性实验由中国医学科学院药物研究所范礼理、袁国清和滕健等同志完成.
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1吉林省科委资助课题 No.953546
参 考 文 献
1.Tominaga M,Yo E,Ogawa H,et al.Studies on positive inotropic agents I.Synthesis of 3，4-dihydro-6-[4-(3，4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-2(1H)-quinolinone and related compounds.Chem Pharm Bull,1984，32(6)：2100～2109
2.Tominaga M，Yo E,Ogawa H,et al.Studies on positive inotropic agents Ⅱ.Synthesis of (4-substituted-1-piperazinylcarbonyl)-2-(1H)-quinolinone derivatives.Chem Pharm Bull,1986，34(2)：682～693
, http://www.100md.com
3.Feldman AM.Pharmacologic properties and clinical evaluation of the new inotropic agent OPC-8212(vesnarinone).Cardiovasc Drug Rev,1993，11(1)：1～11
4.邓大为.新型正性肌力药Piperanometozine及其衍生物的合成研究：[硕士论文].成都：华西医科大学，1988
5.廖新成.1-苯甲酰基哌嗪的制备.中国医药工业杂志(信息版)，1993,(1)：21
6.徐叔云,卞如濂，陈修主编.药理实验方法学.第2版.北京：人民卫生出版社，1991.984～986
7.徐叔云,卞如濂，陈修主编.药理实验方法学.第2版.北京：人民卫生出版社，1991.866～871
收稿日期:1999-01-13, 百拇医药(朴虎日2 全哲山 徐鸣夏 邓大为)
单位：朴虎日2 全哲山 延边大学药学院，延吉 133000；徐鸣夏 邓大为 华西医科大学药学院，成都 610041
关键词：正性肌力作用；扩血管作用；强心药；二氢喹啉酮
中国药物化学杂志/990201 摘 要 设计并合成了10个6-(4-取代-1-哌嗪乙酰胺基)-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮类化合物，其结构经元素分析、红外光谱和核磁共振氢谱确证.初步药理实验表明：6-(4-苄基-1-哌嗪乙酰胺基)-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮具有较明显的正性肌力及扩血管作用.
Synthesis and Positive Inotropic Activities of 3，4-Dihydro-
, 百拇医药
6-(4-Substituted-1-Piperazinylacetamino)-2(1H)-Quinolinone Derivatives
Piao Huri,Quan Zheshan
School of Pharmacy,Yanbian University,Yanji 133000
Xu Mingxia,Deng Dawei
School of Pharmacy,West China University of Medical Science,Chengdu 610041
Abstract 10 new compounds of 3，4-dihydro-6-(4-substituted-1-piperazinylacetamino)-2(1H)-quinolinones were designed and synthesized.The structures of all the compounds have been confirmed by elemental analysis,IR and 1H-NMR.Preliminary pharmacological tests showed that 3,4-dihydro-6-(4-substituted-1-piperazinylacetamino)-2(1H)-quinolinone had a significant positive inotropic activity and angiectatic effect.
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Key words positive inotropic activity;angiectatic effect;cardiotonics;dihydroquinolinone
M.Tominaga等〔1，2〕首先报道了取代喹啉酮类化合物的正性肌力作用，Vesnarinone即是从此类化合物中筛选出并在近几年上市的新型口服强心药，但仍有一些不良反应〔3〕.为了寻找正性肌力作用更强、副作用较小的药物，本文设计合成了一系列6-(4-取代-1-哌嗪乙酰胺基)-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮类化合物，并初步测定了它们的正性肌力活性.
1 合成路线
以苯胺为起始原料，经酰化、环合、硝化及氢化还原得6-氨基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(Ⅰ).化合物(Ⅰ)用氯乙酰氯酰化得化合物(Ⅱ)，再与哌嗪反应得化合物(Ⅲ).目标化合物(Ⅳ)由(Ⅱ)与单取代哌嗪(Ⅴ)反应或(Ⅲ)与一系列卤代化合物反应而制得.其合成路线见图1.
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Fig.1 Route of synthesis
化合物(Ⅳ1～Ⅳ10)的结构均经红外光谱、核磁共振谱及元素分析得以确证，其合成采用了两种不同的方法，化合物(Ⅳ2～Ⅳ10)是将中间体(Ⅲ)用不同酰氯酰化而制得.此法便于合成系列衍生物，但制备中间体(Ⅲ)的反应收率很低(20.8%)，有待于进一步提高.化合物(Ⅳ1)的制备则改用了中间体(Ⅱ)与单取代哌嗪(Ⅴ)反应的方法，化合物(Ⅴ)按文献〔5〕方法可方便地制得.
2 合成实验
熔点用毛细管法测定，温度未校正.红外光谱仪为FTIR-8101型，KBr压片法.核磁共振仪为JEOL FX-90Q型，TMS为内标.元素分析仪为Carbalo-1106型.
2.1 6-氨基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(Ⅰ)的制备
, http://www.100md.com
按文献〔4〕合成，收率为58.6%(以苯胺计)，mp 175～177℃.
2.2 6-氯乙酰胺基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(Ⅱ)的制备
将8.0 g(0.05 mol)6-氨基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮和4.0 mL(0.05 mol)氯乙酰氯溶于50 mL环己烷中，搅拌下回流反应6 h.冷却，过滤，少量95%乙醇洗，水洗，干燥，得白色固体11.2 g，收率为95.8%，mp 223～225℃.元素分析C11H11N2O2Cl，理论值(%)：C 55.35，H 4.65，N 11.74；实测值(%)：C 55.31，H 4.62，N 11.69.IR(KBr)
cm-1：3503～2900，1681，1660，1633，1510.1H-NMR(CDCl3)δ：1.28(s,1H，—NH—)，2.54～3.15(m,5H，—NH—，—CH2CH2—)，4.25(s,2H,—CH2—)，7.24～7.56(m,3H，Ar—H)., http://www.100md.com
2.3 6-(1-哌嗪乙酰胺基)-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(Ⅲ)的制备
将29.32 g(0.151 mol)水合哌嗪溶于150 mL甲苯中，加热回流，用分水器分去水，冷却，搅拌下加入4.0 g(16.80 mmol)6-氯乙酰胺基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(Ⅱ)，于80℃反应3 h.加入150 mL水，搅拌5 min，过滤，滤液冷却，过滤，水洗，干燥，得白色固体1.0 g，收率为20.8%，mp 194～196℃.元素分析C15H20N4O2，理论值(%)：C 62.48，H 6.99，N 19.43；实测值(%)：C 62.42，H 6.89，N 19.61.IR(KBr)
cm-1：3471～3422，1692，1648，1562，1509.1H-NMR(CDCl3)δ：2.32～3.52(m,12H,—CH2CH2—)，4.16(s,2H， N —CH2—)，6.76～7.44(m,3H,Ar—H)，9.90(br,1H，—NH—)，10.04(s,1H，—NH—)，10.72(s,1H,—NH—)., 百拇医药
2.4 1-(4-甲基苯磺酰基)哌嗪(Ⅴ)的制备
将6.80 g(0.035 mol)水合哌嗪溶于50 mL冰醋酸中，冰浴冷却，搅拌下滴加溶于20 mL冰醋酸中的5.72 g(0.030 mol)对甲基苯磺酰氯，于室温放置2 h.用12 mol.L-1氢氧化钠调pH 12，冷却，过滤，氯仿萃取，无水硫酸镁干燥，蒸去氯仿，残留物用甲醇重结晶，得白色固体5.8 g，收率为81%，mp 100～102℃.IR(KBr)
cm-1：3443，1626.1H-NMR(CDCl3)δ：1.72(s,1H，—NH—)，2.42(s,3H，—CH3)，2.55～3.35(m,8H，—CH2CH2—)，7.27～7.67(m,4H，Ar—H)., 百拇医药
2.5 6-[4-(4-甲基苯磺酰基)-1-哌嗪乙酰胺基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(Ⅳ1)的合成
将1.0 g(4.2 mmol)化合物(Ⅱ)，1.2 g(4.9 mmol)化合物(Ⅴ)及0.5 g甲醇钠溶于50 mL甲醇中，搅拌，回流，TLC跟踪至化合物(Ⅲ)基本反应完全.蒸去溶剂，加入氯仿，用饱和氯化钠及水洗，无水硫酸镁干燥，蒸去氯仿，残留物用甲醇重结晶，得白色固体1.1 g，收率为60.4%，mp 267～268℃.元素分析及波谱数据见表1和表2.
2.6 6-[4-乙基-1-哌嗪乙酰胺基)-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(Ⅳ10)的合成
将0.60 g(2.08 mmol)化合物(Ⅲ)和0.3 mL三乙胺溶于30 mL二氯甲烷中，搅拌，于室温滴加溶解于10 mL二氯甲烷中的0.14 g(2.10 mmol)氯乙烷，反应2 h.将反应液倾入水中，分取有机层，水层用氯仿萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂，残留物经硅胶柱层析，以氯仿-甲醇(v∶v=9∶1)洗脱，得产物(Ⅳ10)0.49 g,收率为75.0 %，mp 232～233℃.
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化合物(Ⅳ2～Ⅳ9)按类似方法制得，其理化常数、元素分析及波谱数据见表1和表2.
Tab.1 Physical properties and spectral data of compounds(Ⅳ1～Ⅳ10) Compd.
R
mp/℃
Yield/%
IR(KBr)
/cm-1Elemental analysis/%
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C,H,N Calc(Found)
Ⅳ1
p-CH\-3C6H4SO2—
267～268
60.4
3444，1676，1534，1512
59.71
5.92
12.66
(59.64
5.91
, 百拇医药
12.46)
Ⅳ2
C6H5CH2—
230～231
56.0
3312，1687，1676，1604
69.81
6.93
14.80
(69.84
6.92
, http://www.100md.com
14.72)
Ⅳ3
CH3CO—
162～163
68.0
3384,1683,1673,1624
61.80
6.71
16.96
(61.79
6.70
16.87)
, 百拇医药
Ⅳ4
CH3OCO—
261～263
42.8
3290，1697，1676，1623
58.94
6.40
16.18
(58.92
6.39
15.96)
Ⅳ5
, 百拇医药
ClCH2CO—
215～217
65.8
3280，1675，1661，1647
55.96
5.80
15.36
(55.91
5.78
15.18)
Ⅳ6
(C\-6H\-5)2CH—
, 百拇医药
248～249
60.4
3338，1679，1532，1503
73.98
6.65
12.32
(73.96
6.64
12.27)
Ⅳ7
CH2CHCH2 —
, 百拇医药 204～207
59.5
3424，1686，1674，1623
65.83
7.37
17.06
(65.82
7.32
16.97)
Ⅳ8
C\-6H\-5COCH\-2—
219～221
, http://www.100md.com
67.5
3414，1676，1623，1603
67.96
6.45
13.78
(67.93
6.42
13.58)
Ⅳ9
CH3COCH2—
202～203
, 百拇医药 62.1
3319，1708，1675，1623
62.58
7.29
16.22
(62.59
7.30
16.29)
Ⅳ10
CH3CH2—
232～233
75.0
, 百拇医药
3442，1685，1675，1623
64.53
7.65
17.71
(64.51
7.63
17.59)
Tab.2 1H-NMR data of compounds(Ⅳ1～Ⅳ10) Compd.
1H-NMR(CDCl3)δ
Ⅳ1
, 百拇医药
2.44(s,3H，Ar—CH3)，2.60～3.18(m,14H，> N —CH2—，—CH2CH2—)，6.62～7.72(m,7H，Ar—H)，8.20(br,1H，—CONH—)，8.65(br,1H，—CONH—)
Ⅳ2
2.06～3.02(m,12H，—CH2CH2—)，3.15(s,2H，>N —CH2—CO—)，3.58(s,2H，Ar—CH2— N<)，6.74～7.60(m,8H，Ar—H),9.10(s,1H，—CONH—)，9.16(s,1H,—CONH—)
Ⅳ3
2.54～3.06(m,12H，—CH2CH2—)，3.54(s,3H，CH3—CO)，6.75～7.56(m,3H，Ar—H)，8.22(s,1H，—CONH—)，9.13(s,1H，—CONH—)
, http://www.100md.com
Ⅳ4
2.34～3.48(m,12H,—CH2CH2—),3.15(s,2H，—CH2—)，3.62(s,3H,CH3—O—)，6.71～7.42(m,3H，Ar—H)，9.57(s,1H,—CONH—)，9.97(s,1H，—CONH—)
Ⅳ5
2.34～3.60(m,12H，—CH2CH2—)，3.17(s,2H，> N —CH2—CO—)，4.37(s,2H,ClCH2CO—)，6.72～7.44(m,3H，Ar—H)，9.58(s,1H，—CONH—)，9.98(s,1H，—CONH—)
, http://www.100md.com Ⅳ6
2.20～3.32(m,12H，—CH2CH2—)，3.09(s,2H，—CH2—)，4.28(s,1H，Ar—CH2— N<)，6.71～7.38(m,13H，Ar—H)，9.47(s,1H，—CONH—)，9.97(s,1H，—CONH—)
(to be continued)
Continued Tab.2 Compd.
1H-NMR(CDCl3)δ
Ⅳ7
2.52～3.10(m,14H, C —CH2—，—CH2CH2—)，3.12(s,2H，> N —CH2—CO—)，5.08～6.12(m,3H，— CH2 CH—)，6.74～7.58(m,3H，Ar—H)，9.02(s,1H，—CONH—)，9.08(s,1H，—CONH—)
, 百拇医药
Ⅳ8
2.58～3.10(m,12H,—CH2CH2—)，3.18(s,2H,—CH2—)，3.88(s,2H,ArCO—CH2— N<)，6.72～8.08(m,8H，Ar—H)，8.40(s,1H，—CONH—)，9.08(s,1H，—CONH—)
Ⅳ9
2.18(s,3H，CH3—CO—)，2.42～3.10(m,12H，—CH2CH2—)，3.18(s,2H，—CO—CH2— N<)，3.32(s,2H，>N —CH2—CO—)，6.77～7.58(m,3H，Ar—H)，9.02(s,1H，—CONH—)，9.44(s,1H，—CONH—)
, 百拇医药
Ⅳ10
1.12(t,3H,CH3CH2—)，2.32～2.97(m,14H,—CH2CH2—，>N —CH2—)，6.74～7.55(m,3H，Ar—H)，9.02(s,1H，—CONH—)，9.32(s,1H，—CONH—)
3 药理试验
部分目标化合物的生物活性试验采用离体豚鼠心脏与主动脉，主要观察心肌收缩力、扩血管作用及心率.以0.5%二甲亚砜溶液作溶剂，调制成10 μmol/L和100 μmol/L溶液供用.豚鼠系英国短毛种，按文献〔6〕制备离体主动脉标本，并按离体血管段溶剂法测定扩血管作用.按文献〔7〕制备离体心房标本，将制备好的标本两端各系一线，一端固定于装有自制铂金丝电极的L型玻钩上，另一端连接MS-2B型二道生理仪位移换能器，置于盛有含95%O2+5%CO2混合气Kreb-Henselet(K-H)营养液(恒温，30±1℃)的浴槽内，使之保持一定张力，平衡1 h.分别加入各试验化合物(每次换化合物后，用K-H液冲洗3次，再平衡)，观察化合物所致心房收缩幅度和心率变化，并用二甲亚砜为空白溶剂对照进行比较，所得实验结果见表3.
, 百拇医药
试验结果表明：化合物(Ⅳ2)，(Ⅳ3)和(Ⅳ7)均显示强心和扩血管作用，对心率影响甚微.其中化合物(Ⅳ2)的强心、扩血管作用最强，且不影响心搏频率.有关化合物(Ⅳ2)衍生物的合成与生物活性试验正在进行.由于溶解度问题，化合物(Ⅳ1)，(Ⅳ6)和(Ⅳ10)尚未做活性试验.Tab.3 Biological activities of 3，4-dihydro-6-(4-substituted-1-piperazinylacetamino)-2(1H)-quinolinonederivatives on the isolated guinea pig hearts and aortas Compd.
Conctn./μmol·L-1
Cardiac contractility/%
, 百拇医药
Heart rate/%
Angiectatic effect/%
left atrium
right atrium
Ⅳ2
10
11.4±10.3
13.5±6.9
-0.2±8.0
-100±0
100
, http://www.100md.com 53.2±20.9
64.4±61.6
-4.6±13.1
——
Ⅳ3
10
17.7±17.7
14.6±15.1
4.1±7.4
-74±30
100
31.6±29.9
, http://www.100md.com
28.0±29.1
1.9±3.9
-93±9
Ⅳ4
10
1.6±8.7
-5.3±10.5
0.03±13.3
-48±30
100
10.3±19.7
15.4±38.6
, 百拇医药
-5.1±11.8
-87±23
Ⅳ5
10
-2.5±6.8
-9.6±3.5
0
-1±1
100
-6.8±14.4
21.2±4.7
-4.1±7.8
, 百拇医药
-35±22
Ⅳ7
10
5.6±21.5
0.1±12.2
-5.8±5.5
-14±10
100
43.1±24.7
4.7±22.8
-10.3±2.3
-60±41
, 百拇医药
Ⅳ8
10
4.6±9.5
-0.6±9.2
-5.3±6.0
-86±12
100
12.7±20.5
11.3±19.2
-17.0±11.0
-95±7
Ⅳ9
, http://www.100md.com
10
-3.7±6.4
-23.9±18.2
-16.4±17.3
-37±33.0
100
-10.4±10.0
-8.6±25.1
-13.5±13.2
-100±0
致谢：生物活性实验由中国医学科学院药物研究所范礼理、袁国清和滕健等同志完成.
, http://www.100md.com
1吉林省科委资助课题 No.953546
参 考 文 献
1.Tominaga M,Yo E,Ogawa H,et al.Studies on positive inotropic agents I.Synthesis of 3，4-dihydro-6-[4-(3，4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-2(1H)-quinolinone and related compounds.Chem Pharm Bull,1984，32(6)：2100～2109
2.Tominaga M，Yo E,Ogawa H,et al.Studies on positive inotropic agents Ⅱ.Synthesis of (4-substituted-1-piperazinylcarbonyl)-2-(1H)-quinolinone derivatives.Chem Pharm Bull,1986，34(2)：682～693
, http://www.100md.com
3.Feldman AM.Pharmacologic properties and clinical evaluation of the new inotropic agent OPC-8212(vesnarinone).Cardiovasc Drug Rev,1993，11(1)：1～11
4.邓大为.新型正性肌力药Piperanometozine及其衍生物的合成研究：[硕士论文].成都：华西医科大学，1988
5.廖新成.1-苯甲酰基哌嗪的制备.中国医药工业杂志(信息版)，1993,(1)：21
6.徐叔云,卞如濂，陈修主编.药理实验方法学.第2版.北京：人民卫生出版社，1991.984～986
7.徐叔云,卞如濂，陈修主编.药理实验方法学.第2版.北京：人民卫生出版社，1991.866～871
收稿日期:1999-01-13, 百拇医药(朴虎日2 全哲山 徐鸣夏 邓大为)