肺癌患者血浆GST-π水平测定及其临床意义
作者：戴广海 石廷章 李春海
单位：戴广海 石廷章：解放军总医院肿瘤内科，北京 100853；李春海：军事医学科学院，北京 100850
关键词：肺癌；GST-π；放射免疫法；化疗；手术
肺癌患者血浆GST 摘要 目的：探讨肺癌患者手术和化疗前后血浆GST-π水平的变化。方法：应用RIA方法对 32 例手术和 26 例化疗的肺癌患者进行动态检测。结果：无论手术还是化疗前后患者血浆GST-π水平均明显高于正常对照组。手术后患者血浆GST-π水平明显低于手术前，但其与术前患者的病理类型、组织分化和TNM分期等无明显相关。化疗前、后血浆GST-π水平无显著差异，化疗疗效与疗前血浆GST-π水平存在相关性，有效组疗前血浆GST-π水平明显低于无效组。结论：血浆GST-π水平与肿瘤负荷密切相关，对于监测手术效果可能有一定的帮助；另外血浆GST-π水平与肺癌化疗疗效密切相关。
, http://www.100md.com
中国图书资料分类法分类号 R 734.2
Clinical significance of acid glutathione S-tranceferase in patients with lung cancer
Dai Guanghai, Shi Tingzhang, Li Chunhai (Department of Medical Oncology, General Hospital of PLA, Beijing 100853)
Abstract Objective:To study the clinical significance on plasma glutathione S-tranceferase (GST-π) level in patients with lung cancer.Methods:The plasma levels of GST-π were measured by RIA in 58 lung cancer patients and 139 healthy adults served as control.Results:The plasma GST-π levels elevated above a cut off value of 13.35μg/L in 43 of the 58 patients (mean± 1.96 standard deviations in 139 healthy control subjects). Plasma levels of GST-π reduced greatly after operation. But no correlations were noted among GST-π level, pathological type, histological differentiation and TNM stage (P>0.05). And there were no significant differences for pre- or post-chemotherapy. The mean pretreatment GST-π level was significantly lower in patients with a partial responce to chemotherapy than those with no response.Conclusion:The plasma GST-π level may be a valuable tumor marker and may help to avaluate operation effect for lung cancer. Interestingly, pre-treatment plams GST-π level seems to be a useful indicator for predicting therapeutic response to combination chemotherapy regiments including platinum compound in lung cancer.
, 百拇医药
Key words lung cancer; GST-π; RIA; chemotherapy; operation
谷胱甘肽S-转移酶(GSTs)是一组多功能药物代谢Ⅱ相酶，能对外来异物及化疗药物进行解毒。GSTs根据等电点不同分为α类(碱性)、μ类(中性)、和π类(酸性)。它们都是由分子量 22～28ku 的亚单位组成的二聚体，不同类型的GSTs同工酶对不同的抗癌药物有一定的特异性作用。GST-π是肿瘤细胞系和肿瘤组织中最常见的同工酶，研究表明，GST-π的高表达可能是肺癌抗药性的标志之一〔1〕。为探讨血浆GST-π和肺癌患者肿瘤负荷以及化疗疗效之间的关系，我们采用RIA方法对 32 例手术和 26 例化疗的肺癌患者血浆GST-π进行动态检测，结果如下。
1 对象和方法
1.1 对象
, http://www.100md.com 1.1.1 手术病例 我院胸外科自 1995 年 3 月至 10 月收治的肺癌手术患者 32 例，其中男性 22 例，女性 10 例，年龄 32～68 岁，平均年龄 54 岁。病理类型包括腺癌 15 例，鳞癌 11 例，腺鳞癌 4 例，大细胞肺癌(LCLC)及小细胞肺癌(SCLC)各1例。
1.1.2 化疗病例 我科自 1995 年 3 月至 12 月收治的肺癌化疗患者 26 例，其中男性 22 例，女性 4 例，年龄 50～72 岁，平均年龄 58 岁。病理包括腺癌 14 例，鳞癌 10 例，SCLC 2 例，所有病例均有可评价疗效的肿瘤指标。化疗均为以顺铂为主的方案，疗效评价标准按 WHO 标准评定，分为CR(完全缓解)、PR(部分缓解)、SD(稳定)、和PD(进展)。
1.1.3 正常对照组 健康献血员 139 例。
1.2 血样的采集和处理〔2〕 用事先硅化试管，预冷，留取血样本前加 100μl 抗凝剂，清晨抽取空腹静脉血 2 ml，混匀后立即放 4 ℃ 冰箱； 2 h 内在4 ℃ 下离心，3 000 r/min，30min，吸取上清分装后置于 -20 ℃ 保存。手术前、手术后 12～14 d；化疗前、化疗后各采血 1 次。
, 百拇医药
1.3 血浆GST-π放射免疫测定方法见参考文献〔2〕。
1.4 统计处理 配对t检验，成组t检验，方差分析和χ2检验。
2 结果
2.1 正常值 139 例健康献血员血浆GST-π浓度范围为 1.67～16.1μg/L,
±s为 (7.06±3.21)μg/L。正态性检验所有数据符合正态分布。 95% 的正常值上界为 13.3μg/L。
2.2 手术前后血浆GST-π水平比较及与正常对照之间比较 从表 1 中可以看出，手术前和手术后血浆GST-π水平均高于正常对照组，并且手术后患者血浆GST-π水平明显下降，提示血浆GST-π水平可以反映肿瘤负荷的情况。
, http://www.100md.com
表1 手术前后血浆GST-π水平(ρ/μg.L-1)
组 别
n
±s
阳性率%(n)
P
正常对照
139
7.06±3.21
3.60(5)
, http://www.100md.com
手术前
32
25.72±3.19
71.83(23)
<0.01*
手术后
32
17.59±1.95
46.88(15)
<0.01*
*与正常对照相比，手术前后比较配对t检验P<0.01
, 百拇医药 2.3 不同病理特征患者血浆GST-π水平之间比较 表 2 显示不同病理类型、分期以及分化肺癌患者之间血浆GST-π水平无显著相关性。
表2 不同病理特征患者血浆GST-π水平(ρ/μg.L-1)
组 别
n
±s
阳性率%(n)
P
病理类型
腺癌
, http://www.100md.com
15
23.07±3.39
73.33(11)
鳞癌
11
32.95±7.58
72.73(8)
>0.05
其它*
6
19.10±7.43
66.67(4)
, 百拇医药
病理分期
Ⅰ
4
17.79±2.30
75.00(3)
Ⅱ
11
37.65±7.44
72.72(8)
Ⅲ
15
20.41±2.67
66.67(10)
, http://www.100md.com
>0.05
Ⅳ
2
15.97±2.35
100.00(2)
组织分化
低分化
14
30.49±6.09
78.57(11)
中分化
6
26.06±6.70
, 百拇医药
83.33(5)
>0.05
高分化
12
20.16±3.19
58.33(7)
* 包括腺鳞癌 4 例，SCLC 1 例，大细胞肺癌 1 例
2.4 化疗前后之间及正常对照之间比较 化疗前后血浆GST-π水平均明显高于正常对照组，但疗前和疗后之间差异无显著意义(表 3)。
表3 化疗前后血浆GST-π水平(ρ/μg.L-1)
, 百拇医药
组 别
n
±s
阳性率%(n)
P
正常对照
139
7.06±3.21
3.60(5)
化疗前
26
21.86±2.78
, 百拇医药
76.92(20)
<0.01*
化疗后
26
20.46±2.25
61.54(16)
<0.01*
* 与正常对照相比较；化疗前后比较配对t检验，t＝0.69，P<0.01
2.5 化疗前后血浆GST-π水平下降与化疗疗效之间的关系 化疗疗效与化疗过程中GST-π变化无明显的关系(表 4)。
表4 化疗前后血浆GST-π变化与疗效的关系
, 百拇医药
疗效
n
升高
下降
P
有效(CR/PR)
7
4
3
无效(SD/PD)
19
7
12
, http://www.100md.com >0.05
2.6 化疗疗效与疗前GST-π水平之间的关系 表 5 表明，疗前血浆GST-π水平低者化疗疗效理想，而疗前水平高者化疗效果差。 表5 化疗疗效与疗前GST-π变化与疗效的关系(ρ/μg.L-1)
疗效
n
±s
t
P
有效(CR/PR)
7
, 百拇医药
14.13±1.56
无效(SD/PD)
19
26.26±3.31
2.16
<0.05
3 讨论
3.1 血浆GST-π水平可以作为肺癌肿瘤标志之一 肺癌组织GST-π的研究已经取得了很大的进展，目前认为GST-π是肺癌肿瘤标志之一，与肺癌耐药有密切相关〔3〕；但对于血浆GST-π水平测定在肺癌治疗意义中的研究相对较少。本研究针对手术和化疗与血浆GST-π水平的关系进行探讨。结果表明 32 例手术患者中 23 例术前血浆GST-π水平升高，占 71.9%；化疗的 26 例患者有 20 例升高，占 76.9%；合计 58 例肺癌患者中有 43 例治疗前血浆GST-π水平升高，占 74.1%，因此血浆GST-π水平的检测可以作为肺癌的肿瘤标志之一。
, 百拇医药
本实验结果还表明：手术后患者血浆GST-π水平明显下降，32 例中 26 例GST-π水平术后明显下降；有 6 例患者血浆GST-π水平升高，但其中有 4 例为在正常范围内升高，2 例明显升高者均为Ⅲb患者，手术未彻底切除。因此，血浆GST-π水平与肿瘤负荷明显相关；监测血浆GST-π水平可以作为判断手术效果和是否有肿瘤残留的重要指标。
另外本实验结果表明术前血浆GST-π水平与病理类型、组织分化和TNM分期之间无明显差异。
3.2 血浆GST-π水平测定在肺癌化疗中的意义 发掘、筛选出敏感可靠的肿瘤标志对肺癌化疗过程中前瞻性判断化疗疗效以及合理选择化疗药物都是非常重要的。既然血浆GST-π水平可以作为肺癌肿瘤标志之一，那么它和肿瘤耐药是否有关呢?许多研究报告GST-π与铂类化疗药耐药密切相关〔4〕。目前认为顺铂耐药的机制包括：①细胞或核内药物浓度的降低；②某些解毒酶活性增强，如GST-π等；③DNA损伤修复增强。而三种机制中GST-π活性增强是至关重要的〔5～7〕。本研究结果表明，化疗前后患者血浆GST-π水平无明显变化，化疗中血浆GST-π水平变化与化疗疗效也无明显的关系；但化疗疗效与疗前血浆GST-π水平有明显相关性，有效组 7 例患者疗前血浆GST-π平均水平为 (14.13±1.56)μg/L，而无效组 19 例患者疗前平均水平为 (26.26±3.31)μg/L，明显高于有效组(P<0.01)。上述结果说明化疗前血浆GST-π水平低者化疗疗效好于疗前水平高者，提示血浆GST-π水平与肺癌耐药有明显的相关性，本组患者所用化疗方案均为以顺铂为主的化疗方案，说明化疗前血浆GST-π水平对于顺铂为主的化疗方案可能与化疗疗效有密切的关系，这和文献报告是一致的〔4〕。因此动态监测血浆GST-π水平对于判断肺癌化疗疗效和合理选择化疗药物具有重大的意义。
, http://www.100md.com
参考文献
[1]Tsuchida S, Satok. Glutathione transferases and cancer. Crit Rev Biochem Mol Biol, 1992,27(4,5):337
[2]李新萍，万 军，李春海.酸性谷胱甘肽S-转移酶放射免疫分析.中华核医学杂志，1994，14(4)：208
[3]Cole SPC, Downes HF, Shelagh EL et al. Alterations in glutathione and glutathione-related enzymes in a multidrug resistant small cell lung cancer cell line. Mol Pharmacol, 1990,37:192
[4]Hide T,kuwabara M, Ariyoshi Y et al. Serum glutathione stransferase-π level as a tumor marker for non-small cell lung cancer. Cancer, 1994,73:1377
, 百拇医药
[5]Pendyala L, Creaven R, Perez R et al. Intracellular glutathione and cytotoxicity of platinum complexes. Cancer Chemother Pharmacol, 1995,36:271
[6]Lee WP, Lee CL, Lin HC. Glutathione S-transferase and glutathione peroxidase are essential in the early stage of Adriamycin resistance before P-glycoprotein over expression in HOB1 lymphoma cells. Cancer Chemother Pharmacol, 1996, 38:45
[7]Andrews PA, Howell SB. Cellular pharmacology of cisplatin Pre-spectives on mechanisms of acquired resistance. Cancer Cell, 1990,2:35
(1998—09—20收稿，1998—11—10修回), 百拇医药
单位：戴广海 石廷章：解放军总医院肿瘤内科，北京 100853；李春海：军事医学科学院，北京 100850
关键词：肺癌；GST-π；放射免疫法；化疗；手术
肺癌患者血浆GST 摘要 目的：探讨肺癌患者手术和化疗前后血浆GST-π水平的变化。方法：应用RIA方法对 32 例手术和 26 例化疗的肺癌患者进行动态检测。结果：无论手术还是化疗前后患者血浆GST-π水平均明显高于正常对照组。手术后患者血浆GST-π水平明显低于手术前，但其与术前患者的病理类型、组织分化和TNM分期等无明显相关。化疗前、后血浆GST-π水平无显著差异，化疗疗效与疗前血浆GST-π水平存在相关性，有效组疗前血浆GST-π水平明显低于无效组。结论：血浆GST-π水平与肿瘤负荷密切相关，对于监测手术效果可能有一定的帮助；另外血浆GST-π水平与肺癌化疗疗效密切相关。
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中国图书资料分类法分类号 R 734.2
Clinical significance of acid glutathione S-tranceferase in patients with lung cancer
Dai Guanghai, Shi Tingzhang, Li Chunhai (Department of Medical Oncology, General Hospital of PLA, Beijing 100853)
Abstract Objective:To study the clinical significance on plasma glutathione S-tranceferase (GST-π) level in patients with lung cancer.Methods:The plasma levels of GST-π were measured by RIA in 58 lung cancer patients and 139 healthy adults served as control.Results:The plasma GST-π levels elevated above a cut off value of 13.35μg/L in 43 of the 58 patients (mean± 1.96 standard deviations in 139 healthy control subjects). Plasma levels of GST-π reduced greatly after operation. But no correlations were noted among GST-π level, pathological type, histological differentiation and TNM stage (P>0.05). And there were no significant differences for pre- or post-chemotherapy. The mean pretreatment GST-π level was significantly lower in patients with a partial responce to chemotherapy than those with no response.Conclusion:The plasma GST-π level may be a valuable tumor marker and may help to avaluate operation effect for lung cancer. Interestingly, pre-treatment plams GST-π level seems to be a useful indicator for predicting therapeutic response to combination chemotherapy regiments including platinum compound in lung cancer.
, 百拇医药
Key words lung cancer; GST-π; RIA; chemotherapy; operation
谷胱甘肽S-转移酶(GSTs)是一组多功能药物代谢Ⅱ相酶，能对外来异物及化疗药物进行解毒。GSTs根据等电点不同分为α类(碱性)、μ类(中性)、和π类(酸性)。它们都是由分子量 22～28ku 的亚单位组成的二聚体，不同类型的GSTs同工酶对不同的抗癌药物有一定的特异性作用。GST-π是肿瘤细胞系和肿瘤组织中最常见的同工酶，研究表明，GST-π的高表达可能是肺癌抗药性的标志之一〔1〕。为探讨血浆GST-π和肺癌患者肿瘤负荷以及化疗疗效之间的关系，我们采用RIA方法对 32 例手术和 26 例化疗的肺癌患者血浆GST-π进行动态检测，结果如下。
1 对象和方法
1.1 对象
, http://www.100md.com 1.1.1 手术病例 我院胸外科自 1995 年 3 月至 10 月收治的肺癌手术患者 32 例，其中男性 22 例，女性 10 例，年龄 32～68 岁，平均年龄 54 岁。病理类型包括腺癌 15 例，鳞癌 11 例，腺鳞癌 4 例，大细胞肺癌(LCLC)及小细胞肺癌(SCLC)各1例。
1.1.2 化疗病例 我科自 1995 年 3 月至 12 月收治的肺癌化疗患者 26 例，其中男性 22 例，女性 4 例，年龄 50～72 岁，平均年龄 58 岁。病理包括腺癌 14 例，鳞癌 10 例，SCLC 2 例，所有病例均有可评价疗效的肿瘤指标。化疗均为以顺铂为主的方案，疗效评价标准按 WHO 标准评定，分为CR(完全缓解)、PR(部分缓解)、SD(稳定)、和PD(进展)。
1.1.3 正常对照组 健康献血员 139 例。
1.2 血样的采集和处理〔2〕 用事先硅化试管，预冷，留取血样本前加 100μl 抗凝剂，清晨抽取空腹静脉血 2 ml，混匀后立即放 4 ℃ 冰箱； 2 h 内在4 ℃ 下离心，3 000 r/min，30min，吸取上清分装后置于 -20 ℃ 保存。手术前、手术后 12～14 d；化疗前、化疗后各采血 1 次。
, 百拇医药
1.3 血浆GST-π放射免疫测定方法见参考文献〔2〕。
1.4 统计处理 配对t检验，成组t检验，方差分析和χ2检验。
2 结果
2.1 正常值 139 例健康献血员血浆GST-π浓度范围为 1.67～16.1μg/L,
±s为 (7.06±3.21)μg/L。正态性检验所有数据符合正态分布。 95% 的正常值上界为 13.3μg/L。2.2 手术前后血浆GST-π水平比较及与正常对照之间比较 从表 1 中可以看出，手术前和手术后血浆GST-π水平均高于正常对照组，并且手术后患者血浆GST-π水平明显下降，提示血浆GST-π水平可以反映肿瘤负荷的情况。
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表1 手术前后血浆GST-π水平(ρ/μg.L-1)
组 别
n
±s阳性率%(n)
P
正常对照
139
7.06±3.21
3.60(5)
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手术前
32
25.72±3.19
71.83(23)
<0.01*
手术后
32
17.59±1.95
46.88(15)
<0.01*
*与正常对照相比，手术前后比较配对t检验P<0.01
, 百拇医药 2.3 不同病理特征患者血浆GST-π水平之间比较 表 2 显示不同病理类型、分期以及分化肺癌患者之间血浆GST-π水平无显著相关性。
表2 不同病理特征患者血浆GST-π水平(ρ/μg.L-1)
组 别
n
±s阳性率%(n)
P
病理类型
腺癌
, http://www.100md.com
15
23.07±3.39
73.33(11)
鳞癌
11
32.95±7.58
72.73(8)
>0.05
其它*
6
19.10±7.43
66.67(4)
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病理分期
Ⅰ
4
17.79±2.30
75.00(3)
Ⅱ
11
37.65±7.44
72.72(8)
Ⅲ
15
20.41±2.67
66.67(10)
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>0.05
Ⅳ
2
15.97±2.35
100.00(2)
组织分化
低分化
14
30.49±6.09
78.57(11)
中分化
6
26.06±6.70
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83.33(5)
>0.05
高分化
12
20.16±3.19
58.33(7)
* 包括腺鳞癌 4 例，SCLC 1 例，大细胞肺癌 1 例
2.4 化疗前后之间及正常对照之间比较 化疗前后血浆GST-π水平均明显高于正常对照组，但疗前和疗后之间差异无显著意义(表 3)。
表3 化疗前后血浆GST-π水平(ρ/μg.L-1)
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组 别
n
±s阳性率%(n)
P
正常对照
139
7.06±3.21
3.60(5)
化疗前
26
21.86±2.78
, 百拇医药
76.92(20)
<0.01*
化疗后
26
20.46±2.25
61.54(16)
<0.01*
* 与正常对照相比较；化疗前后比较配对t检验，t＝0.69，P<0.01
2.5 化疗前后血浆GST-π水平下降与化疗疗效之间的关系 化疗疗效与化疗过程中GST-π变化无明显的关系(表 4)。
表4 化疗前后血浆GST-π变化与疗效的关系
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疗效
n
升高
下降
P
有效(CR/PR)
7
4
3
无效(SD/PD)
19
7
12
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2.6 化疗疗效与疗前GST-π水平之间的关系 表 5 表明，疗前血浆GST-π水平低者化疗疗效理想，而疗前水平高者化疗效果差。 表5 化疗疗效与疗前GST-π变化与疗效的关系(ρ/μg.L-1)
疗效
n
±st
P
有效(CR/PR)
7
, 百拇医药
14.13±1.56
无效(SD/PD)
19
26.26±3.31
2.16
<0.05
3 讨论
3.1 血浆GST-π水平可以作为肺癌肿瘤标志之一 肺癌组织GST-π的研究已经取得了很大的进展，目前认为GST-π是肺癌肿瘤标志之一，与肺癌耐药有密切相关〔3〕；但对于血浆GST-π水平测定在肺癌治疗意义中的研究相对较少。本研究针对手术和化疗与血浆GST-π水平的关系进行探讨。结果表明 32 例手术患者中 23 例术前血浆GST-π水平升高，占 71.9%；化疗的 26 例患者有 20 例升高，占 76.9%；合计 58 例肺癌患者中有 43 例治疗前血浆GST-π水平升高，占 74.1%，因此血浆GST-π水平的检测可以作为肺癌的肿瘤标志之一。
, 百拇医药
本实验结果还表明：手术后患者血浆GST-π水平明显下降，32 例中 26 例GST-π水平术后明显下降；有 6 例患者血浆GST-π水平升高，但其中有 4 例为在正常范围内升高，2 例明显升高者均为Ⅲb患者，手术未彻底切除。因此，血浆GST-π水平与肿瘤负荷明显相关；监测血浆GST-π水平可以作为判断手术效果和是否有肿瘤残留的重要指标。
另外本实验结果表明术前血浆GST-π水平与病理类型、组织分化和TNM分期之间无明显差异。
3.2 血浆GST-π水平测定在肺癌化疗中的意义 发掘、筛选出敏感可靠的肿瘤标志对肺癌化疗过程中前瞻性判断化疗疗效以及合理选择化疗药物都是非常重要的。既然血浆GST-π水平可以作为肺癌肿瘤标志之一，那么它和肿瘤耐药是否有关呢?许多研究报告GST-π与铂类化疗药耐药密切相关〔4〕。目前认为顺铂耐药的机制包括：①细胞或核内药物浓度的降低；②某些解毒酶活性增强，如GST-π等；③DNA损伤修复增强。而三种机制中GST-π活性增强是至关重要的〔5～7〕。本研究结果表明，化疗前后患者血浆GST-π水平无明显变化，化疗中血浆GST-π水平变化与化疗疗效也无明显的关系；但化疗疗效与疗前血浆GST-π水平有明显相关性，有效组 7 例患者疗前血浆GST-π平均水平为 (14.13±1.56)μg/L，而无效组 19 例患者疗前平均水平为 (26.26±3.31)μg/L，明显高于有效组(P<0.01)。上述结果说明化疗前血浆GST-π水平低者化疗疗效好于疗前水平高者，提示血浆GST-π水平与肺癌耐药有明显的相关性，本组患者所用化疗方案均为以顺铂为主的化疗方案，说明化疗前血浆GST-π水平对于顺铂为主的化疗方案可能与化疗疗效有密切的关系，这和文献报告是一致的〔4〕。因此动态监测血浆GST-π水平对于判断肺癌化疗疗效和合理选择化疗药物具有重大的意义。
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参考文献
[1]Tsuchida S, Satok. Glutathione transferases and cancer. Crit Rev Biochem Mol Biol, 1992,27(4,5):337
[2]李新萍，万 军，李春海.酸性谷胱甘肽S-转移酶放射免疫分析.中华核医学杂志，1994，14(4)：208
[3]Cole SPC, Downes HF, Shelagh EL et al. Alterations in glutathione and glutathione-related enzymes in a multidrug resistant small cell lung cancer cell line. Mol Pharmacol, 1990,37:192
[4]Hide T,kuwabara M, Ariyoshi Y et al. Serum glutathione stransferase-π level as a tumor marker for non-small cell lung cancer. Cancer, 1994,73:1377
, 百拇医药
[5]Pendyala L, Creaven R, Perez R et al. Intracellular glutathione and cytotoxicity of platinum complexes. Cancer Chemother Pharmacol, 1995,36:271
[6]Lee WP, Lee CL, Lin HC. Glutathione S-transferase and glutathione peroxidase are essential in the early stage of Adriamycin resistance before P-glycoprotein over expression in HOB1 lymphoma cells. Cancer Chemother Pharmacol, 1996, 38:45
[7]Andrews PA, Howell SB. Cellular pharmacology of cisplatin Pre-spectives on mechanisms of acquired resistance. Cancer Cell, 1990,2:35
(1998—09—20收稿，1998—11—10修回), 百拇医药