鼻咽癌放射治疗后长期生存病人的记忆力减退与脑损伤相关性的研究
作者：欧广飞 蔡伟明
单位：100021 北京，中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院放射治疗科
关键词：鼻咽肿瘤；放射疗法；脑损伤；记忆力测定
中华放射肿瘤学杂志990204
【摘要】 目的 研究放射治疗后鼻咽癌患者记忆力下降与脑损伤之间关系，探索记忆力检测作为放射性脑损伤早期发现方法的可行性。方法 测定了24例放射治疗后长期生存的鼻咽癌患者的记忆力指数，同时进行脑的影像学观察来研究记忆力下降与脑形态损伤之间的相关性，并设30例正常人作为对照。结果 全组病人记忆商较正常人明显减退，其中指向记忆、联想学习和图像自由回忆3个分项的得分下降最明显。记忆力的减退程度与脑损伤影像学表现的严重程度成正比：24例病人中记忆商 >80分的15例病人CT或MRI检查均未发现脑萎缩和脑软化； 65～80分的5例病人中2例脑萎缩；<65分的4例均发生了脑软化。另外，记忆力减退随放射治疗后生存时间的延长而加重，相关系数为-0.72 (P<0.001)。结论 放射治疗后长期生存的鼻咽癌患者记忆力下降与放射性脑损伤程度成正比，初步提示放射治疗后进行记忆力动态评测有助于早期发现鼻咽癌病人的放射性脑损伤。
, 百拇医药
Relationship of memory loss and brain injury in the long-term survivors of
nasopharyngeal carcinoma after radiotherapy.
OU Guangfei, CAI Weiming.
Department of Radiation Oncology, Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences, Peking Union Medical College, Beijing 100021
【Abstract】 Objective To design a new useful tool for early detection of serious brain injury in long-term survivors of nasopharyngeal carcinoma after radiotherapy. Methods Memory test was used in 24 long-term survivors after irradiation for nasopharyngeal carcinoma, while CT scan (or MRI) of brain was used to detect morphological brain injury. Thirty normal people were matched as control. The relationship between memory loss and brain injury was analyzed. Results The memory loss was significant in the patients, especially the performance of directional memory, association tests, as well as picture memory. No brain atrophy or necrosis was found in cases whose memory quotient (MQ) was higher than 80; brain atrophy was observed in 2 of 5 patients whose MQ was 80～65; and brain necrosis was found in all 4 patients whose MQ was lower than 65. The severity of memory loss was in direct proportion to the survival time after radiotherapy with a relative coefficient of -0.72 (P<0.001). Conclusions Memory test is a valuable tool to early detect and diagnose serious brain injury such as brain atrophy and necrosis in long-term survivors of nasopharyngeal carcinoma after radiotherapy.
, 百拇医药
【Key words】 Nasopharyngeal neoplasms/radiotherapy;Brain injury;Memory test
放射性脑损伤(如脑萎缩和脑软化)是鼻咽癌放射治疗后严重的晚期并发症[1]。研究其早期临床征象和指标对及时发现、诊断、治疗这些并发症，提高患者的生存质量具有重要意义。头颈部肿瘤放射治疗后记忆力减退的程度与放射治疗引起的脑损伤成正比，一般明显的记忆力减退都早于脑实质形态损伤的发生[2]。本研究拟通过观察鼻咽癌放射治疗后长期生存患者的记忆力变化和脑损伤出现的频率及严重程度，了解记忆力减退与鼻咽癌放射治疗后脑损伤之间的相关关系，从而探索记忆力测定作为放射性脑损伤早期发现指标的可能性。
1 材料与方法
1.1 分组：分观察组和对照组。观察组为我院1964～1992年治疗的24例鼻咽癌病人，存活时间均在5年以上(包括5年)，其中1例放射治疗前CT证实颅底受侵。24例病人中男性17例，女性7例；年龄35～72岁，平均52.8岁；文化程度从文盲到大学；生存时间5～24年，平均9.1年。所有病人都接受过放射治疗，照射部位包括颈部和鼻咽部，鼻咽部照射用耳前野或面颈联合野，剂量60～82Gy，平均66.3Gy。颅底受侵的1例病人鼻咽部照射野上界在颅底线上1.5～2cm，其余病人上界在颅底线水平。通过照射野部位的剂量重建可以看到所有病人的颞叶均有部分受到照射，剂量与鼻咽部相同。到进行记忆力测定时均未见鼻咽癌复发和转移。对照组由30例年龄、文化程度和性别比例均与观察组相仿的正常人组成。
, 百拇医药
1.2 方法：观察组和对照组均使用中国科学院心理研究所编制的《临床记忆力量表(甲套)》进行记忆力测定，操作程序按量表指导书进行[3]。记忆力的检查包括指向记忆、联想学习、图像自由回忆、无意义图形再认和人像特点回忆5个方面。计分包括原始分(五项测验的原始得分之和)、量表分(原始分对应的量表分)、记忆商(量表分经过年龄标化的记忆力标准得分)、各分项量表分(五分项原始分对应的量表标准分)和各分项年龄量表分(五分项量表分经过年龄标化后的得分)。测验结果同正常中国人记忆力标准值进行对比，以评价记忆力变化。用于对照的正常中国人的记忆力标准值均经年龄和文化水平的标化和校正。所有病人均同时做脑CT或MRI检查，记录有否脑萎缩和脑软化等形态变化。脑萎缩和脑软化影像诊断标准：脑萎缩为脑实质沟回变少、变宽，脑室扩大，脑实质与颅骨间距变宽等；脑软化为脑实质出现低密度区，除外脑肿瘤。
1.3 统计方法：数据统计用SPSS for WINDOWS 6.0版软件完成。各组间比较用t检验，记忆力下降与治疗后生存时间的相关性检验用直线回归法。
, 百拇医药
2 结果
2.1 对照组的各项指标与标准值比较差异均无显著意义(P>0.05)。
2.2 观察组的原始分、量表分、记忆商比对照组均明显下降，差异有极显著意义，见表1。
表1 正常及鼻咽癌病人原始分、量表分及记忆商比较(分数) 组别
例数
原始分
量表分
记忆商
对照组
30
73.77±5.06
, 百拇医药
98.13±5.53
99.87±5.63
观察组
24
56.90±4.82
75.13±20.48
84.54±20.15
t值
12.74
5.44
3.68
P值
, 百拇医药
<0.0001
<0.0001
0.0002
各分项量表分比对照组也明显下降，见表2。
指向记忆、联想学习和图像自由回忆3项经年龄标化后仍有极显著意义，见表3。
表2 正常及鼻咽癌病人各分项量表分比较(分数) 组别
例数
指向
记忆
联想
学习
, 百拇医药
图像
回忆
图像
再认
人像
回忆
对照组
30
20.43±2.60
22.00±2.13
21.43±2.92
16.97±1.97
17.97±1.97
, 百拇医药
观察组
24
12.63±5.22
17.79±5.59
15.00±5.56
14.83±5.00
15.08±5.48
t值
6.81
3.55
5.22
2.01
, http://www.100md.com
2.50
P值
<0.0001
0.0004
<0.0001
0.0363
0.0096
表3 正常及鼻咽癌病人各分项年龄量表分比较(分数) 组别
例数
指向
记忆
联想
, 百拇医药
学习
图像
回忆
图像
再认
人像
回忆
对照组
30
20.00±5.52
23.10±2.38
21.67±2.81
16.77±2.4
, 百拇医药
18.10±2.12
观察组
24
12.91±5.73
18.33±5.73
15.40±5.88
14.96±4.87
16.38±6.18
t值
4.68
3.89
4.89
, 百拇医药
1.70
1.33
P值
<0.0001
0.0001
<0.0001
0.08
0.16
2.3 记忆力下降与脑损伤的形态变化正相关。24例病人中，记忆商>80分的15例病人无1例CT或MRI显示脑萎缩和脑软化；65～80分的5例中有2例脑萎缩，无1例脑软化；<65分的4例均发生了脑软化，软化病灶均位于颞叶，1例位于左侧，其余3例两侧均可见软化灶。4例脑软化病人中2例伴有脑萎缩。
, 百拇医药
2.4 观察组的记忆力下降程度与治疗后生存时间成正比，见表4和图1。
表4 鼻咽癌病人记忆力下降与治疗后生存时间的相关性 项目
相关系数(r)
t值
P值
原始分
-0.68
-2.74
0.012
量表分
-0.68
-4.38
, 百拇医药
0.001
记忆商
-0.72
-4.92
0.001
分项量表分
指向
-0.62
-3.70
0.001
联想
-0.52
-2.88
, http://www.100md.com
0.009
图像
-0.53
-2.95
0.007
再认
-0.36
-1.81
0.084
人像
-0.53
-2.93
0.008
, http://www.100md.com
分项年龄量表分
指向
-0.65
-3.97
0.001
联想
-0.56
-3.13
0.005
图像
-0.47
-2.47
0.020
, http://www.100md.com
再认
-0.34
-1.72
0.100
人像
-0.52
-2.89
0.009
图1 鼻咽癌病人记忆商与治疗后的生存时间的相关性
3 讨论
放射性脑损伤是鼻咽癌放射治疗后常见的并发症， 其中放射性脑萎缩和脑软化坏死能严重的影响患者的生存质量。目前临床上诊断放射性脑损伤的主要手段是CT和MRI(见文献[4])，但都要在损伤晚期出现脑萎缩和脑软化等形态变化后才能发现，缺乏早期发现和早期诊断的方法。Brouwers等[5]和Copland等[6]报道儿童脑放射治疗后，记忆力下降是最早出现的脑损伤后功能变化的指标，且发生在智力减退、脑萎缩和脑软化坏死等变化之前，并与脑损伤的程度成比例。其他因颅内肿瘤而行脑放射治疗病人的记忆力研究也支持上述结论[7]。颅外肿瘤尤其是鼻咽癌病人目前虽有Parkin等[8]放射治疗后记忆力减退的个案报道，但还罕见有放射治疗后脑损伤与记忆力减退关系的研究。本研究发现放射治疗后长期生存的鼻咽癌病人记忆力测定的原始分、量表分和记忆商较正常对照组均有明显下降。进一步分析可见各分项记忆均有不同程度的下降，其中指向记忆、联想学习和图像自由回忆经年龄标化后统计学上仍有极显著意义。记忆力减退程度与放射治疗后脑形态损伤的程度成正比：记忆商≥80分的15例病人无1例CT或MRI显示脑萎缩和脑软化；65～80分的5例病人中有2例脑萎缩，无1例脑软化；<65分的4例均发生了脑软化，其中2例伴有脑萎缩。另外，被测定的各项指标的下降程度随照射后的生存时间延长而加重，相关系数为-0.72 (P<0.001)。从以上结果不难看到鼻咽癌病人放射治疗后记忆力下降有3个特点：首先，不同类型记忆力下降的程度与受到照射的脑组织部位有关；其次，记忆力下降与脑损伤的程度成正比；第三，记忆力下降程度随放射治疗后的生存时间延长而加重。这些结果提示对鼻咽癌病人在放射治疗后进行记忆力的动态评测有助于早期发现和诊断严重的放射性脑损伤(如脑萎缩和脑软化坏死)；初步支持有可能将记忆力监测发展为一种放射性脑损伤的早期发现指标。但最终仍需进一步的前瞻性的动态观察鼻咽癌病人放射治疗前后记忆力和脑损伤的演化关系，以便更明确的证实上述回顾性研究结果。
, 百拇医药
参考文献
[1] Lee AWM, Foo W, Chappell R, et al. Effect of time, dose and fractionation on temporal lobe necrosis following radiotherapy for nasopharyngeal carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1998, 40(1): 35-42.
[2] Roman DD, Aperduto PW. Neuropsychological effects of cranial radiation: current knowledge and future directions. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1995, 31(2): 983-998.
[3] 《临床记忆力量表》协作组. 临床记忆力量表手册. 北京：中国科学院心理研究所，1884.
, http://www.100md.com
[4] Becker M, Schroth G, Zbuen P, et al. Long-term changes induced by high-dose irradiation of the head and neck region: imaging findings. Radiographics, 1997, 17(1): 5-26.
[5] Brouwers P, Poplack D. Memory and learning sequelae in long-term survivors of acute lymphoblastic leukemia: association with attention deficits. Am J Pediatr Hematol Oncol, 1990, 12(1): 74-181.
[6] Copland DR, Fletcher JM, Pfefferbanm Levine B, et al. Neuropsychological sequelae of childhood cancer in long-term survivors. Pediatrics, 1985, 75(3): 745-753.
, 百拇医药
[7] Sheline GE, Wera WM, Smith V. Therapeutic irradiation and brain injury. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1980, 6(3): 1215-1218.
[8] Parkin AJ, Hunkin NM. Memory loss following radiotherapy for nasopharyngeal carcinoma: an unusual presentation of amnesia. Br J Clin Psychol, 1991, 30(2): 349-357.
(收稿：1998-07-22 修回：1998-12-21), 百拇医药
单位：100021 北京，中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院放射治疗科
关键词：鼻咽肿瘤；放射疗法；脑损伤；记忆力测定
中华放射肿瘤学杂志990204
【摘要】 目的 研究放射治疗后鼻咽癌患者记忆力下降与脑损伤之间关系，探索记忆力检测作为放射性脑损伤早期发现方法的可行性。方法 测定了24例放射治疗后长期生存的鼻咽癌患者的记忆力指数，同时进行脑的影像学观察来研究记忆力下降与脑形态损伤之间的相关性，并设30例正常人作为对照。结果 全组病人记忆商较正常人明显减退，其中指向记忆、联想学习和图像自由回忆3个分项的得分下降最明显。记忆力的减退程度与脑损伤影像学表现的严重程度成正比：24例病人中记忆商 >80分的15例病人CT或MRI检查均未发现脑萎缩和脑软化； 65～80分的5例病人中2例脑萎缩；<65分的4例均发生了脑软化。另外，记忆力减退随放射治疗后生存时间的延长而加重，相关系数为-0.72 (P<0.001)。结论 放射治疗后长期生存的鼻咽癌患者记忆力下降与放射性脑损伤程度成正比，初步提示放射治疗后进行记忆力动态评测有助于早期发现鼻咽癌病人的放射性脑损伤。
, 百拇医药
Relationship of memory loss and brain injury in the long-term survivors of
nasopharyngeal carcinoma after radiotherapy.
OU Guangfei, CAI Weiming.
Department of Radiation Oncology, Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences, Peking Union Medical College, Beijing 100021
【Abstract】 Objective To design a new useful tool for early detection of serious brain injury in long-term survivors of nasopharyngeal carcinoma after radiotherapy. Methods Memory test was used in 24 long-term survivors after irradiation for nasopharyngeal carcinoma, while CT scan (or MRI) of brain was used to detect morphological brain injury. Thirty normal people were matched as control. The relationship between memory loss and brain injury was analyzed. Results The memory loss was significant in the patients, especially the performance of directional memory, association tests, as well as picture memory. No brain atrophy or necrosis was found in cases whose memory quotient (MQ) was higher than 80; brain atrophy was observed in 2 of 5 patients whose MQ was 80～65; and brain necrosis was found in all 4 patients whose MQ was lower than 65. The severity of memory loss was in direct proportion to the survival time after radiotherapy with a relative coefficient of -0.72 (P<0.001). Conclusions Memory test is a valuable tool to early detect and diagnose serious brain injury such as brain atrophy and necrosis in long-term survivors of nasopharyngeal carcinoma after radiotherapy.
, 百拇医药
【Key words】 Nasopharyngeal neoplasms/radiotherapy;Brain injury;Memory test
放射性脑损伤(如脑萎缩和脑软化)是鼻咽癌放射治疗后严重的晚期并发症[1]。研究其早期临床征象和指标对及时发现、诊断、治疗这些并发症，提高患者的生存质量具有重要意义。头颈部肿瘤放射治疗后记忆力减退的程度与放射治疗引起的脑损伤成正比，一般明显的记忆力减退都早于脑实质形态损伤的发生[2]。本研究拟通过观察鼻咽癌放射治疗后长期生存患者的记忆力变化和脑损伤出现的频率及严重程度，了解记忆力减退与鼻咽癌放射治疗后脑损伤之间的相关关系，从而探索记忆力测定作为放射性脑损伤早期发现指标的可能性。
1 材料与方法
1.1 分组：分观察组和对照组。观察组为我院1964～1992年治疗的24例鼻咽癌病人，存活时间均在5年以上(包括5年)，其中1例放射治疗前CT证实颅底受侵。24例病人中男性17例，女性7例；年龄35～72岁，平均52.8岁；文化程度从文盲到大学；生存时间5～24年，平均9.1年。所有病人都接受过放射治疗，照射部位包括颈部和鼻咽部，鼻咽部照射用耳前野或面颈联合野，剂量60～82Gy，平均66.3Gy。颅底受侵的1例病人鼻咽部照射野上界在颅底线上1.5～2cm，其余病人上界在颅底线水平。通过照射野部位的剂量重建可以看到所有病人的颞叶均有部分受到照射，剂量与鼻咽部相同。到进行记忆力测定时均未见鼻咽癌复发和转移。对照组由30例年龄、文化程度和性别比例均与观察组相仿的正常人组成。
, 百拇医药
1.2 方法：观察组和对照组均使用中国科学院心理研究所编制的《临床记忆力量表(甲套)》进行记忆力测定，操作程序按量表指导书进行[3]。记忆力的检查包括指向记忆、联想学习、图像自由回忆、无意义图形再认和人像特点回忆5个方面。计分包括原始分(五项测验的原始得分之和)、量表分(原始分对应的量表分)、记忆商(量表分经过年龄标化的记忆力标准得分)、各分项量表分(五分项原始分对应的量表标准分)和各分项年龄量表分(五分项量表分经过年龄标化后的得分)。测验结果同正常中国人记忆力标准值进行对比，以评价记忆力变化。用于对照的正常中国人的记忆力标准值均经年龄和文化水平的标化和校正。所有病人均同时做脑CT或MRI检查，记录有否脑萎缩和脑软化等形态变化。脑萎缩和脑软化影像诊断标准：脑萎缩为脑实质沟回变少、变宽，脑室扩大，脑实质与颅骨间距变宽等；脑软化为脑实质出现低密度区，除外脑肿瘤。
1.3 统计方法：数据统计用SPSS for WINDOWS 6.0版软件完成。各组间比较用t检验，记忆力下降与治疗后生存时间的相关性检验用直线回归法。
, 百拇医药
2 结果
2.1 对照组的各项指标与标准值比较差异均无显著意义(P>0.05)。
2.2 观察组的原始分、量表分、记忆商比对照组均明显下降，差异有极显著意义，见表1。
表1 正常及鼻咽癌病人原始分、量表分及记忆商比较(分数) 组别
例数
原始分
量表分
记忆商
对照组
30
73.77±5.06
, 百拇医药
98.13±5.53
99.87±5.63
观察组
24
56.90±4.82
75.13±20.48
84.54±20.15
t值
12.74
5.44
3.68
P值
, 百拇医药
<0.0001
<0.0001
0.0002
各分项量表分比对照组也明显下降，见表2。
指向记忆、联想学习和图像自由回忆3项经年龄标化后仍有极显著意义，见表3。
表2 正常及鼻咽癌病人各分项量表分比较(分数) 组别
例数
指向
记忆
联想
学习
, 百拇医药
图像
回忆
图像
再认
人像
回忆
对照组
30
20.43±2.60
22.00±2.13
21.43±2.92
16.97±1.97
17.97±1.97
, 百拇医药
观察组
24
12.63±5.22
17.79±5.59
15.00±5.56
14.83±5.00
15.08±5.48
t值
6.81
3.55
5.22
2.01
, http://www.100md.com
2.50
P值
<0.0001
0.0004
<0.0001
0.0363
0.0096
表3 正常及鼻咽癌病人各分项年龄量表分比较(分数) 组别
例数
指向
记忆
联想
, 百拇医药
学习
图像
回忆
图像
再认
人像
回忆
对照组
30
20.00±5.52
23.10±2.38
21.67±2.81
16.77±2.4
, 百拇医药
18.10±2.12
观察组
24
12.91±5.73
18.33±5.73
15.40±5.88
14.96±4.87
16.38±6.18
t值
4.68
3.89
4.89
, 百拇医药
1.70
1.33
P值
<0.0001
0.0001
<0.0001
0.08
0.16
2.3 记忆力下降与脑损伤的形态变化正相关。24例病人中，记忆商>80分的15例病人无1例CT或MRI显示脑萎缩和脑软化；65～80分的5例中有2例脑萎缩，无1例脑软化；<65分的4例均发生了脑软化，软化病灶均位于颞叶，1例位于左侧，其余3例两侧均可见软化灶。4例脑软化病人中2例伴有脑萎缩。
, 百拇医药
2.4 观察组的记忆力下降程度与治疗后生存时间成正比，见表4和图1。
表4 鼻咽癌病人记忆力下降与治疗后生存时间的相关性 项目
相关系数(r)
t值
P值
原始分
-0.68
-2.74
0.012
量表分
-0.68
-4.38
, 百拇医药
0.001
记忆商
-0.72
-4.92
0.001
分项量表分
指向
-0.62
-3.70
0.001
联想
-0.52
-2.88
, http://www.100md.com
0.009
图像
-0.53
-2.95
0.007
再认
-0.36
-1.81
0.084
人像
-0.53
-2.93
0.008
, http://www.100md.com
分项年龄量表分
指向
-0.65
-3.97
0.001
联想
-0.56
-3.13
0.005
图像
-0.47
-2.47
0.020
, http://www.100md.com
再认
-0.34
-1.72
0.100
人像
-0.52
-2.89
0.009
图1 鼻咽癌病人记忆商与治疗后的生存时间的相关性
3 讨论
放射性脑损伤是鼻咽癌放射治疗后常见的并发症， 其中放射性脑萎缩和脑软化坏死能严重的影响患者的生存质量。目前临床上诊断放射性脑损伤的主要手段是CT和MRI(见文献[4])，但都要在损伤晚期出现脑萎缩和脑软化等形态变化后才能发现，缺乏早期发现和早期诊断的方法。Brouwers等[5]和Copland等[6]报道儿童脑放射治疗后，记忆力下降是最早出现的脑损伤后功能变化的指标，且发生在智力减退、脑萎缩和脑软化坏死等变化之前，并与脑损伤的程度成比例。其他因颅内肿瘤而行脑放射治疗病人的记忆力研究也支持上述结论[7]。颅外肿瘤尤其是鼻咽癌病人目前虽有Parkin等[8]放射治疗后记忆力减退的个案报道，但还罕见有放射治疗后脑损伤与记忆力减退关系的研究。本研究发现放射治疗后长期生存的鼻咽癌病人记忆力测定的原始分、量表分和记忆商较正常对照组均有明显下降。进一步分析可见各分项记忆均有不同程度的下降，其中指向记忆、联想学习和图像自由回忆经年龄标化后统计学上仍有极显著意义。记忆力减退程度与放射治疗后脑形态损伤的程度成正比：记忆商≥80分的15例病人无1例CT或MRI显示脑萎缩和脑软化；65～80分的5例病人中有2例脑萎缩，无1例脑软化；<65分的4例均发生了脑软化，其中2例伴有脑萎缩。另外，被测定的各项指标的下降程度随照射后的生存时间延长而加重，相关系数为-0.72 (P<0.001)。从以上结果不难看到鼻咽癌病人放射治疗后记忆力下降有3个特点：首先，不同类型记忆力下降的程度与受到照射的脑组织部位有关；其次，记忆力下降与脑损伤的程度成正比；第三，记忆力下降程度随放射治疗后的生存时间延长而加重。这些结果提示对鼻咽癌病人在放射治疗后进行记忆力的动态评测有助于早期发现和诊断严重的放射性脑损伤(如脑萎缩和脑软化坏死)；初步支持有可能将记忆力监测发展为一种放射性脑损伤的早期发现指标。但最终仍需进一步的前瞻性的动态观察鼻咽癌病人放射治疗前后记忆力和脑损伤的演化关系，以便更明确的证实上述回顾性研究结果。
, 百拇医药
参考文献
[1] Lee AWM, Foo W, Chappell R, et al. Effect of time, dose and fractionation on temporal lobe necrosis following radiotherapy for nasopharyngeal carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1998, 40(1): 35-42.
[2] Roman DD, Aperduto PW. Neuropsychological effects of cranial radiation: current knowledge and future directions. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1995, 31(2): 983-998.
[3] 《临床记忆力量表》协作组. 临床记忆力量表手册. 北京：中国科学院心理研究所，1884.
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(收稿：1998-07-22 修回：1998-12-21), 百拇医药