O157∶H7大肠杆菌感染
作者：聂青和 李梦东
单位：400038 重庆，第三军医大学西南医院传染病中心
关键词：
中华传染病杂志/990237 大肠杆菌是寄居肠道的优势菌丛之一，大多数对人体无害，但人们很早就发现大肠杆菌如远离肠道，侵入其他组织和血液，就可引起化脓性炎症或败血症。相比而言，其肠道致病性的认识较晚，直到四十年代发现某些血清型大肠杆菌是爆发婴儿腹泻的病因后，各方面的研究才取得了较大的进展。1977年Konowalchuk等首次提出，某些大肠杆菌能引起人类出血性腹泻。1982年美国俄勒冈和密执安州分别发生了一些出血性肠炎的爆发流行，并从1例患者粪便中分离出O157∶H7大肠杆菌[1]。随之，加拿大、英国、日本和美国其它州也报道了这种过去认为不致病的O157∶H7大肠杆菌所致的爆发和散发病例。我国1988年曾报道有O157∶H7大肠杆菌引起的肠道感染[2]。据WHO资料，1996年7月初在日本大阪地区发生至今最大的一起O157∶H7大肠杆菌爆发流行，约6 351例发病，11例死亡[3]。最近，苏格兰也发生了O157∶H7大肠杆菌引起食物中毒的爆发流行，并有9例死亡。由此可见，由O157∶H7大肠杆菌引起的感染性腹泻有明显上升趋势，对人类的健康构成了威胁。
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一、微生物学特性及发病机制
O157∶H7大肠杆菌属于肠杆菌科埃希菌属，革兰染色阴性，除不发酵或迟缓发酵山梨醇外，常见生化特性与其它大肠杆菌相似。在pH2.5或3.0，温度37℃时能耐受5小时而不失生存力。它能在冰箱内长期生存，但不耐热，加热超过75℃ 1分钟即被杀死。菌内具有转铁蛋白，利于在宿主体内生长和繁殖。经质粒检测发现，所有的O157∶H7大肠杆菌(散发或爆发的菌株)均有一个65MD的质粒，与其致病性密切关联。该菌的致病机制不同于产毒性大肠杆菌(ETEC)，此菌不产生ST或LT，也不同于侵袭性大肠杆菌(EIEC)，此菌没有侵袭细胞的能力，而且不同于致病性大肠杆菌(EPEC)，致病性大肠杆菌特异性DNA探针不能检出本菌。目前认为，肠出血性大肠杆菌(EHEC)主要包括O157∶H7、O26∶H11，其中血清型O157∶H7是引起出血性结肠炎的主要致病菌。其致病机制可分两个方面，即粘附及产毒。当病菌侵入宿主机体肠腔，主要依靠质粒介导的粘附因子(菌毛)使病菌粘附于盲肠和结肠。从小猪动物模型中已知出血性大肠杆菌与经典的致病性大肠杆菌的粘附模型不同，致病性大肠杆菌粘附于机体的整个肠腔并诱发粘膜下的白细胞浸润，而出血性大肠杆菌则仅粘附于局部盲、结肠，且粘膜下的多形核粒细胞较少。菌体粘附定植后，在盲、结肠内大量繁殖，产生Vero毒素。这种毒素在出血性大肠杆菌引起的出血性结肠炎及溶血性尿毒综合征(HUS)的发病机制中起着重要作用[4]。因Vero毒素可导致肠壁毛细血管内皮细胞的损伤，致使单位时间内血循环量减少，从而引起肠壁局部毛细血管内凝血。甚至在中枢神经系统、肠道、肾脏等器官内有纤维蛋白沉着，此类现象相继出现，从而引起毛细血管病变而呈现溶血性贫血、血栓形成以及血小板减少性紫癜，进而发生中枢神经系统的机能障碍及肠局部出血性坏死，形成出血性肠炎。Vero毒素尚能引起急性肾皮质坏死，导致肾功能衰竭，最终造成死亡[5]。
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血清学上不同群(型)出血性大肠杆菌的共同特征是均能产生大量的Vero毒素。但是否存在Vero毒素以外的致病因子，目前尚不清楚。该菌内毒素的致病力不可忽视，有人认为Vero毒素进入机体血液与内毒素协同损伤血管内皮，并发溶血性尿毒综合征[5]。
二、流行病学
流行病学调查表明，O157∶H7大肠杆菌感染是一种食源性疾病，可从牛肉、奶牛或奶制品、蔬菜、饮料及水中分离到该菌[6]。后者主要通过食品以消化道感染人体。日本的爆发流行与食用生肉、生鱼片及一些三明治有关。此外，据美国和伦敦的调查，人与人之间的传播也是该病流行的一个重要因素[1]。
O157∶H7大肠杆菌所致的感染性腹泻的发生有明显的季节性，多发生于6～9月，7～8月为发病高峰，11月至次年2月很少发病。无症状携带者可能是主要的传染源，人群普遍易感，男女均可发病，儿童和老年人的发病率明显高于其他年龄组，而且易并发溶血性尿毒综合征和血栓形成性血小板减少性紫癜[5，7]。出血性大肠杆菌感染的病死率均为0%～10%。
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近年来建立的O157∶H7大肠杆菌噬菌体分型系统有助于阐明出血性大肠杆菌的流行病学[8]。
三、临床表现
出血性大肠杆菌感染症的潜伏期为2～7日(平均4日)，患者大多数急性起病，常突然发生剧烈腹痛和非血性腹泻，数天后出现血性腹泻，低热或不发热。回顾性研究表明，100%患者腹痛和血性腹泻，7%患者体温高于38℃，63%患者有恶心，49%患者有呕吐，19%患者有呼吸道感染症状。血白细胞计数为7.6～19.6×109/L，平均为13～14×109/L。乙状结肠镜检查肠粘膜中度出血者占30%。胃肠道钡餐造影检查，85.7%的患者有升结肠或横结肠粘膜下水肿。病程一般为2～9天。感染严重者一周后可发生溶血性尿毒综合征，并可出现窦性心动过缓、惊厥和血小板减少性紫癜等并发症。
四、实验室诊断
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O157∶H7大肠杆菌菌株不发酵或在2天内不发酵山梨醇，而90%以上的其他大肠杆菌发酵山梨醇。O157∶H7大肠杆菌含有H7抗原，而90%以上的其他血清型大肠杆菌无H7抗原。March等[9]用1%的山梨醇取代麦康凯琼脂中的乳糖，用此培养基从患者粪便中分离出O157∶H7大肠杆菌，并命名为SMAC培养基，该菌在此培养基上为无色菌落，而其他大肠杆菌呈粉红色菌落。此试验存在一定局限性。有人用H7抗血清-山梨醇发酵培养基、快速MUG试验及溴麝香酚蓝(BTB)抑制试验等来诊断O157∶H7大肠杆菌，其目的均为提高特异性及敏感性。
Padhye等[10]用单克隆抗体MAB4E8C12进行直接ELISA试验检测O157∶H7大肠杆菌，除了O26∶H11外，未发现与沙门菌、耶尔森菌、志贺菌、沙雷菌和肺炎克雷伯菌等有交叉反应。表明该法有明显特异性，可作为一种有用的免疫试剂用于临床和食物标本的快速检测。最近，有人用单克隆抗体作诊断试剂直接用于粪便标本快速检测该菌，有较好的实用价值[11]。
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Levine等[12]制备一对DNA探针-CVD419，该探针为O157∶H7大肠杆菌菌株质粒DNA的一段3.4kb HindⅢ酶切片段。用原位杂交法检查107株O157∶H7大肠杆菌，106株与探针发生阳性反应，敏感性为99%，他们用此探针检测临床株69株，敏感率为99.8%，特异性较高。近年来，国内外学者根据O157∶H7大肠杆菌hly AB基因的DNA序列，设计PCR引物，成功地应用PCR法检测O157∶H7大肠杆菌，其敏感率为100%，特异性极高[13]。
关于Vero毒素的检测，目前报道方法较多，因为此毒素并非O157∶H7大肠杆菌所独有，因而Vero毒素的检测主要用于流行病学调研，对临床实验诊断意义不大[5，14]。
五、治疗
本病治疗原则上与治疗其它感染性腹泻相似，应强调纠正脱水、支持疗法及对症处理的重要性。该病大多数患者为自限性[5]。关于是否应用抗菌药物治疗的问题尚难定论。至今为止并无证据说明使用抗菌药物能缩短疗程并阻止并发症的发生。体外实验证明抗菌药物可促使大肠杆菌释放Vero毒素，应用抗菌药物治疗可使患者并发溶血性尿毒综合征的危险性增加[15]。但另一方面，在一项回顾性研究中显示，抗菌药物的应用对疾病的发展与转归并无不利影响[16]。当前最主要的任务是需要对大肠杆菌感染设计和筛选出特异的抗菌药物，并进行前瞻性研究。
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出血性大肠杆菌感染继发的溶血性尿毒综合征除对症处理外，尚无有效的治疗方法。对于严重者如无尿患者可应用肾透析疗法。
新发现的和重新抬头的病原微生物研究是当前医学界面临的一个新课题。O157∶H7大肠杆菌虽然在某些国家和地区尚不常见，但医学检疫人员不可掉以轻心。我国已分离出此菌，表明我国也有该病爆发流行的潜在危险性，应引起足够重视，并进一步加强对出血性大肠杆菌的致病机制、Vero毒素及其它致病因子、保护性抗原、疫苗(菌苗)及自然宿主等方面的基础研究。
参考文献
1 Riley LW, Remis RS, Helgerson SD, et al. Outbreaks of hemorrhagic colitis associated with a rate Escherichia coli serotype. N Engl J Med, 1983， 308:681-685.
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2 权太淑，徐建国，范天锐，等.首次从出血性结肠炎病人中分离到O157∶H7大肠杆菌.中华流行病学杂志，1988，9(特刊4号)：24-27.
3 WHO. Enterohaemorrhagic Escherichic coli infection in Japan. Wkly Epid Rec, 1996，30:229.
4 Chapman PA. Isolation, identification and typing of Vero cytotoxin-producting Escherichia coli O157. PHLS Microbiol Digest, 1994，11:13-17.
5 Boyce TG, Swerdlow DL, Griffin PM. Escherichia coli O157∶H7 and the hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med, 1995,333：364-368.
, 百拇医药
6 Trevena WB, Willshaw GA, Cheasty T, et al. Vero cytotoxin-producing E coli O157 infection associated with farms. Lancet, 1996，347:60-61.
7 Parry SM, Salmon RL, Willshaw GA, et al. Haemorrhagic colitis in child after visit to farm visitor centre. Lancet, 1995， 346:572.
8 Krause U, Thomson-carter FM, Pennington TH. Molecular epidemiology of Escherichia coli O157∶H7 by pulsed-field gel electro-phoresis and comparison with that by bacteriophage typing. J Clin Microbiol, 1996，34:959-961.
, 百拇医药
9 March SB, Ratnasm S. Sorbitol-mac conkey medium for detection of Escherichia coli O157∶H7 associated with hemorrhagic colitis. J Clin Microbiol, 1986,23:869-872.
10 Padhye NV, Doyle MP. Production and characterization of a monoclonal antibody specific for enterohemorrhagic Escherichia coli of serotypes O157∶H7 and O26∶H11. J Clin Microbiol, 1991,29:99-103.
11 Park CH, Vandel NM, Hixon DL. Rapid immunoassay for detection of Escherichia coli O157 directly from stool specimens. J Clin Microbiol, 1996,34:988-990.
, 百拇医药
12 Levine MM, Xu Jianguo, Kaper JB, et al. DNA probe to identify enterohemorrhagic Escherichia coli O157∶H7 and other serotypes that cause hemorrhagic colitis and hemolytic-uremic syndrome. J Infect Dis, 1987,156:175-181.
13 徐建国，黄力保，吴纪民.聚合酶链反应检测出血性大肠杆菌.中华医学检验杂志，1995,18：225-228.
14 Sowers EG, Wells JG, Strockbine NA. Evaluation of commercial latex reagents for identification of O157 and H7 antigens of Escherichia coli. J Clin Microbiol, 1996,34:1286-1289.
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15 Cimolai N, Carter JE, Morrison BJ, et al. Risk factors for the progression of Escherichia coli O157∶H7 enteritis to hemolytic-uremic syndrome. J Pediatr, 1990,116:589-592.
16 Proulx F, Turgeon JP, Delage G, et al. Randomized, controlled trial of antibiotic therapy for Escherichia coli O157∶H7 enteritis. J Pediatr, 1992,121:299-303.
收稿：1998-05-11 修回：1998-10-15, http://www.100md.com
单位：400038 重庆，第三军医大学西南医院传染病中心
关键词：
中华传染病杂志/990237 大肠杆菌是寄居肠道的优势菌丛之一，大多数对人体无害，但人们很早就发现大肠杆菌如远离肠道，侵入其他组织和血液，就可引起化脓性炎症或败血症。相比而言，其肠道致病性的认识较晚，直到四十年代发现某些血清型大肠杆菌是爆发婴儿腹泻的病因后，各方面的研究才取得了较大的进展。1977年Konowalchuk等首次提出，某些大肠杆菌能引起人类出血性腹泻。1982年美国俄勒冈和密执安州分别发生了一些出血性肠炎的爆发流行，并从1例患者粪便中分离出O157∶H7大肠杆菌[1]。随之，加拿大、英国、日本和美国其它州也报道了这种过去认为不致病的O157∶H7大肠杆菌所致的爆发和散发病例。我国1988年曾报道有O157∶H7大肠杆菌引起的肠道感染[2]。据WHO资料，1996年7月初在日本大阪地区发生至今最大的一起O157∶H7大肠杆菌爆发流行，约6 351例发病，11例死亡[3]。最近，苏格兰也发生了O157∶H7大肠杆菌引起食物中毒的爆发流行，并有9例死亡。由此可见，由O157∶H7大肠杆菌引起的感染性腹泻有明显上升趋势，对人类的健康构成了威胁。
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一、微生物学特性及发病机制
O157∶H7大肠杆菌属于肠杆菌科埃希菌属，革兰染色阴性，除不发酵或迟缓发酵山梨醇外，常见生化特性与其它大肠杆菌相似。在pH2.5或3.0，温度37℃时能耐受5小时而不失生存力。它能在冰箱内长期生存，但不耐热，加热超过75℃ 1分钟即被杀死。菌内具有转铁蛋白，利于在宿主体内生长和繁殖。经质粒检测发现，所有的O157∶H7大肠杆菌(散发或爆发的菌株)均有一个65MD的质粒，与其致病性密切关联。该菌的致病机制不同于产毒性大肠杆菌(ETEC)，此菌不产生ST或LT，也不同于侵袭性大肠杆菌(EIEC)，此菌没有侵袭细胞的能力，而且不同于致病性大肠杆菌(EPEC)，致病性大肠杆菌特异性DNA探针不能检出本菌。目前认为，肠出血性大肠杆菌(EHEC)主要包括O157∶H7、O26∶H11，其中血清型O157∶H7是引起出血性结肠炎的主要致病菌。其致病机制可分两个方面，即粘附及产毒。当病菌侵入宿主机体肠腔，主要依靠质粒介导的粘附因子(菌毛)使病菌粘附于盲肠和结肠。从小猪动物模型中已知出血性大肠杆菌与经典的致病性大肠杆菌的粘附模型不同，致病性大肠杆菌粘附于机体的整个肠腔并诱发粘膜下的白细胞浸润，而出血性大肠杆菌则仅粘附于局部盲、结肠，且粘膜下的多形核粒细胞较少。菌体粘附定植后，在盲、结肠内大量繁殖，产生Vero毒素。这种毒素在出血性大肠杆菌引起的出血性结肠炎及溶血性尿毒综合征(HUS)的发病机制中起着重要作用[4]。因Vero毒素可导致肠壁毛细血管内皮细胞的损伤，致使单位时间内血循环量减少，从而引起肠壁局部毛细血管内凝血。甚至在中枢神经系统、肠道、肾脏等器官内有纤维蛋白沉着，此类现象相继出现，从而引起毛细血管病变而呈现溶血性贫血、血栓形成以及血小板减少性紫癜，进而发生中枢神经系统的机能障碍及肠局部出血性坏死，形成出血性肠炎。Vero毒素尚能引起急性肾皮质坏死，导致肾功能衰竭，最终造成死亡[5]。
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血清学上不同群(型)出血性大肠杆菌的共同特征是均能产生大量的Vero毒素。但是否存在Vero毒素以外的致病因子，目前尚不清楚。该菌内毒素的致病力不可忽视，有人认为Vero毒素进入机体血液与内毒素协同损伤血管内皮，并发溶血性尿毒综合征[5]。
二、流行病学
流行病学调查表明，O157∶H7大肠杆菌感染是一种食源性疾病，可从牛肉、奶牛或奶制品、蔬菜、饮料及水中分离到该菌[6]。后者主要通过食品以消化道感染人体。日本的爆发流行与食用生肉、生鱼片及一些三明治有关。此外，据美国和伦敦的调查，人与人之间的传播也是该病流行的一个重要因素[1]。
O157∶H7大肠杆菌所致的感染性腹泻的发生有明显的季节性，多发生于6～9月，7～8月为发病高峰，11月至次年2月很少发病。无症状携带者可能是主要的传染源，人群普遍易感，男女均可发病，儿童和老年人的发病率明显高于其他年龄组，而且易并发溶血性尿毒综合征和血栓形成性血小板减少性紫癜[5，7]。出血性大肠杆菌感染的病死率均为0%～10%。
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近年来建立的O157∶H7大肠杆菌噬菌体分型系统有助于阐明出血性大肠杆菌的流行病学[8]。
三、临床表现
出血性大肠杆菌感染症的潜伏期为2～7日(平均4日)，患者大多数急性起病，常突然发生剧烈腹痛和非血性腹泻，数天后出现血性腹泻，低热或不发热。回顾性研究表明，100%患者腹痛和血性腹泻，7%患者体温高于38℃，63%患者有恶心，49%患者有呕吐，19%患者有呼吸道感染症状。血白细胞计数为7.6～19.6×109/L，平均为13～14×109/L。乙状结肠镜检查肠粘膜中度出血者占30%。胃肠道钡餐造影检查，85.7%的患者有升结肠或横结肠粘膜下水肿。病程一般为2～9天。感染严重者一周后可发生溶血性尿毒综合征，并可出现窦性心动过缓、惊厥和血小板减少性紫癜等并发症。
四、实验室诊断
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O157∶H7大肠杆菌菌株不发酵或在2天内不发酵山梨醇，而90%以上的其他大肠杆菌发酵山梨醇。O157∶H7大肠杆菌含有H7抗原，而90%以上的其他血清型大肠杆菌无H7抗原。March等[9]用1%的山梨醇取代麦康凯琼脂中的乳糖，用此培养基从患者粪便中分离出O157∶H7大肠杆菌，并命名为SMAC培养基，该菌在此培养基上为无色菌落，而其他大肠杆菌呈粉红色菌落。此试验存在一定局限性。有人用H7抗血清-山梨醇发酵培养基、快速MUG试验及溴麝香酚蓝(BTB)抑制试验等来诊断O157∶H7大肠杆菌，其目的均为提高特异性及敏感性。
Padhye等[10]用单克隆抗体MAB4E8C12进行直接ELISA试验检测O157∶H7大肠杆菌，除了O26∶H11外，未发现与沙门菌、耶尔森菌、志贺菌、沙雷菌和肺炎克雷伯菌等有交叉反应。表明该法有明显特异性，可作为一种有用的免疫试剂用于临床和食物标本的快速检测。最近，有人用单克隆抗体作诊断试剂直接用于粪便标本快速检测该菌，有较好的实用价值[11]。
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Levine等[12]制备一对DNA探针-CVD419，该探针为O157∶H7大肠杆菌菌株质粒DNA的一段3.4kb HindⅢ酶切片段。用原位杂交法检查107株O157∶H7大肠杆菌，106株与探针发生阳性反应，敏感性为99%，他们用此探针检测临床株69株，敏感率为99.8%，特异性较高。近年来，国内外学者根据O157∶H7大肠杆菌hly AB基因的DNA序列，设计PCR引物，成功地应用PCR法检测O157∶H7大肠杆菌，其敏感率为100%，特异性极高[13]。
关于Vero毒素的检测，目前报道方法较多，因为此毒素并非O157∶H7大肠杆菌所独有，因而Vero毒素的检测主要用于流行病学调研，对临床实验诊断意义不大[5，14]。
五、治疗
本病治疗原则上与治疗其它感染性腹泻相似，应强调纠正脱水、支持疗法及对症处理的重要性。该病大多数患者为自限性[5]。关于是否应用抗菌药物治疗的问题尚难定论。至今为止并无证据说明使用抗菌药物能缩短疗程并阻止并发症的发生。体外实验证明抗菌药物可促使大肠杆菌释放Vero毒素，应用抗菌药物治疗可使患者并发溶血性尿毒综合征的危险性增加[15]。但另一方面，在一项回顾性研究中显示，抗菌药物的应用对疾病的发展与转归并无不利影响[16]。当前最主要的任务是需要对大肠杆菌感染设计和筛选出特异的抗菌药物，并进行前瞻性研究。
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出血性大肠杆菌感染继发的溶血性尿毒综合征除对症处理外，尚无有效的治疗方法。对于严重者如无尿患者可应用肾透析疗法。
新发现的和重新抬头的病原微生物研究是当前医学界面临的一个新课题。O157∶H7大肠杆菌虽然在某些国家和地区尚不常见，但医学检疫人员不可掉以轻心。我国已分离出此菌，表明我国也有该病爆发流行的潜在危险性，应引起足够重视，并进一步加强对出血性大肠杆菌的致病机制、Vero毒素及其它致病因子、保护性抗原、疫苗(菌苗)及自然宿主等方面的基础研究。
参考文献
1 Riley LW, Remis RS, Helgerson SD, et al. Outbreaks of hemorrhagic colitis associated with a rate Escherichia coli serotype. N Engl J Med, 1983， 308:681-685.
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2 权太淑，徐建国，范天锐，等.首次从出血性结肠炎病人中分离到O157∶H7大肠杆菌.中华流行病学杂志，1988，9(特刊4号)：24-27.
3 WHO. Enterohaemorrhagic Escherichic coli infection in Japan. Wkly Epid Rec, 1996，30:229.
4 Chapman PA. Isolation, identification and typing of Vero cytotoxin-producting Escherichia coli O157. PHLS Microbiol Digest, 1994，11:13-17.
5 Boyce TG, Swerdlow DL, Griffin PM. Escherichia coli O157∶H7 and the hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med, 1995,333：364-368.
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6 Trevena WB, Willshaw GA, Cheasty T, et al. Vero cytotoxin-producing E coli O157 infection associated with farms. Lancet, 1996，347:60-61.
7 Parry SM, Salmon RL, Willshaw GA, et al. Haemorrhagic colitis in child after visit to farm visitor centre. Lancet, 1995， 346:572.
8 Krause U, Thomson-carter FM, Pennington TH. Molecular epidemiology of Escherichia coli O157∶H7 by pulsed-field gel electro-phoresis and comparison with that by bacteriophage typing. J Clin Microbiol, 1996，34:959-961.
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9 March SB, Ratnasm S. Sorbitol-mac conkey medium for detection of Escherichia coli O157∶H7 associated with hemorrhagic colitis. J Clin Microbiol, 1986,23:869-872.
10 Padhye NV, Doyle MP. Production and characterization of a monoclonal antibody specific for enterohemorrhagic Escherichia coli of serotypes O157∶H7 and O26∶H11. J Clin Microbiol, 1991,29:99-103.
11 Park CH, Vandel NM, Hixon DL. Rapid immunoassay for detection of Escherichia coli O157 directly from stool specimens. J Clin Microbiol, 1996,34:988-990.
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12 Levine MM, Xu Jianguo, Kaper JB, et al. DNA probe to identify enterohemorrhagic Escherichia coli O157∶H7 and other serotypes that cause hemorrhagic colitis and hemolytic-uremic syndrome. J Infect Dis, 1987,156:175-181.
13 徐建国，黄力保，吴纪民.聚合酶链反应检测出血性大肠杆菌.中华医学检验杂志，1995,18：225-228.
14 Sowers EG, Wells JG, Strockbine NA. Evaluation of commercial latex reagents for identification of O157 and H7 antigens of Escherichia coli. J Clin Microbiol, 1996,34:1286-1289.
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15 Cimolai N, Carter JE, Morrison BJ, et al. Risk factors for the progression of Escherichia coli O157∶H7 enteritis to hemolytic-uremic syndrome. J Pediatr, 1990,116:589-592.
16 Proulx F, Turgeon JP, Delage G, et al. Randomized, controlled trial of antibiotic therapy for Escherichia coli O157∶H7 enteritis. J Pediatr, 1992,121:299-303.
收稿：1998-05-11 修回：1998-10-15, http://www.100md.com