多重耐药菌感染在临床上的重要意义
作者：戴自英
单位：上海医科大学华山医院 200040
关键词：
中华传染病杂志/990201 多重耐药菌(multi-drug resistant bacteria, MDR)感染现已遍布全球，在社区或医院中可引起散发、交叉传播，甚至爆发流行，对婴幼儿、免疫缺陷者和老年人的威胁尤大。因MDR感染应用常用抗菌药物(多数β-内酰胺类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、大环内酯类、四环素类等)后的效果大多欠佳，故已成为治疗上的棘手问题，并伴有较高的病死率。细菌对3种以上不同类抗菌药物耐药者即可称为MDR。
MDR大多为条件致病菌，革兰阴性杆菌(GNR)占较大比例，如肠杆菌科中的肺炎杆菌、大肠杆菌、阴沟杆菌、粘质沙雷菌、枸橼酸菌属、志贺菌属、沙门菌属等，以及绿脓杆菌、不动杆菌属、流感杆菌等。革兰阳性菌中有甲氧西林耐药葡萄球菌(MRS)，尤以MRSA和MRSE为多；万古霉素耐药肠球菌(VRE)，近年来在重症监护室(ICU)中的发病率有明显增高；青霉素耐药肺炎链球菌(PRSP)，常引起肺炎、脑膜炎、菌血症和中耳炎，人结核分支菌等。此外尚有淋球菌、脑膜炎球菌、霍乱弧菌等。
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细菌对抗菌药物的耐药机制可有多种，最重要者为灭活酶如β-内酰胺酶、氨基糖苷钝化酶等的产生；次为靶位改变如青霉素结合蛋白(PBPs)改变等；其他尚有胞膜通透性改变，使药物不易进入；细菌泵出系统增多、增强，以排出已进入细菌内的药物；以及胞膜主动转运减少、建立新代谢途径、增加拮抗药物等，两种以上的机制常可同时启动。
细菌特别是条件致病菌，因经常有机会与各种抗菌药物接触，故在细菌细胞内的质粒、染色体、转座子、整合子等上可有耐药基因或多种耐药基因的积聚，并藉结合、转导和转化而在不同种细菌、革兰阳性菌和革兰阴性菌间彼此频繁交换，耐药基因一旦获得较长期存留。转座子和整合子(以及更小的DNA片段)由于分子量小和活动自如，故在耐药基因转移和MDR形成中起主导作用。
在正常情况下由于染色体介导的耐药性， 耐药菌往往带有一定缺陷，而质粒介导产生的耐药菌则与敏感菌一样，可迅速生长繁殖。但无论质粒或染色体介导的耐药性，一般只发生于少数细菌中，难与占压倒优势的敏感菌竞争，故其危害性不大；只有当敏感菌因抗菌药物的选择性压力(selective pressure)而被大量杀灭后，耐药菌才得以迅速繁殖而成为优势菌，并导致各种感染的发生。因此耐药菌及MDR的发生和发展是抗菌药物广泛应用，特别是无指征滥用的后果。
, 百拇医药
从β-内酰胺酶对各种β-内酰胺类的作用中(表1)可以看出：大多青霉素类和1代头孢菌素可为普通β-内酰胺酶所破坏，而2，3代头孢菌素和单环类则可为超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)所灭活；但ESBLs产生菌中多数仍对头霉素类(头孢西丁、头孢美唑和头孢替坦)、碳青霉烯类(亚胺培南、美罗培南和帕尼培南)、4代头孢菌素(头孢吡肟)等敏感。头霉素类且具有下列特点：1.在国内临床应用数年中，细菌很少产生耐药物；2.细菌在ICU和非ICU中的MICs无明显差异；3.对厌氧菌包括脆弱类杆菌有较好抗菌活性；4.血及组织浓度高。因此头霉素类不宜列入2代头孢菌素中，而需另行列类。作为外科、妇产科手术预防用药和ESBL产生菌感染的选用药物，本类均有应用的明确指征。
碳青霉烯类除具有头霉素类的各种特点外，其抗菌谱属最广，且有“抗生素后效应”。亚胺培南和帕尼培南主要作用于GNR的PBP-2，使细菌很快成球形而破裂死亡，因而内毒素释放少。国内报道1 172株GNR对四种抗菌药物的敏感性，发现对亚胺培南耐药者仅34株(2.9%)，而对头孢他啶、阿米卡星和环丙沙星耐药者则各为143株(12.2%)、214株(18.3%)和340株(29.0%)。但这些耐药株对亚胺培南敏感者仍各占82%、84%和92%。对阿米卡星和环丙沙星的耐药株而对头孢他啶敏感者也各占61%和84%。上述数据充分说明敏试验对临床选药确具有重要参考价值。
, 百拇医药
表1 β-内酰胺酶对β-内酰胺类的作用 β-内酰胺酶
有关细菌
受作用的β-内酰胺类
不受作用的β-内酰胺类
质粒介导的普通
β-内酰胺酶如TEM、SHV、OXA等
多种GNR
大多数青霉素类、1代头孢素、2代头孢菌素中的头孢孟多
2、3代头孢菌素、单环类、头霉素类、碳青霉烯类、头孢吡肟
质粒介导的ESBLs(TEM-1、2和SHV-1的变异体)
, 百拇医药
肺炎杆菌、大肠杆菌及肠杆菌属、枸橼酸菌属、沙雷菌属、沙门菌属
同上加2、3代头孢菌素、单环类等
头霉素类、碳青霉烯类、头孢吡肟
质粒介导AmpC型
β-内酰胺酶
肺炎杆菌、大肠杆菌
同上加头霉素类
碳青霉烯类、头孢吡肟
染色体介导AmpC型β-内酰胺酶
阴沟杆菌、绿脓杆菌、弗劳地枸橼酸菌、粘质沙雷菌等
, 百拇医药 同上
同上
对头孢他啶耐药者可能为ESBLs产生株，而亚胺培南为β-内酰胺酶强诱导剂，故两者不宜合用；亚胺培南与氨基糖苷类、氟喹诺酮类等联合虽可望获得相加或协同效果，但仍以单用为宜。对碳青霉烯类天然耐药者(嗜麦芽苛养单胞菌、洋葱假单胞菌等)和相当耐药的MRS、肠球菌属、绿脓杆菌等已日益增多；且尚有源自染色体和含锌质粒的碳青霉烯酶出现，而包括本类在内的MDR也累见不鲜，因此除特殊情况外动辄应用碳青霉烯类仍属不妥。
对革兰阳性多重耐药菌(MRS、VRE和PRSP)感染的治疗简述如下。对重症MRS感染宜用万古霉素或替考拉宁，并依药敏加用磷霉素、夫西地酸、利福平或米诺环素。带菌者用莫匹罗星油膏涂沫鼻腔。VRE中的Van A型对万古霉素或替考拉宁均耐药，如菌株对青霉素和氨基糖苷(庆大霉素或链霉素)均具一定敏感性，则以氨苄西林或阿莫西林与后者合用；如菌株对青霉素耐药，则可用头孢曲松或头孢噻肟替代，并合用氨基糖苷类或环丙沙星。Van B型对万古霉素耐药而对替考拉宁敏感，故可采用替考拉宁与氨基糖苷类或环丙沙星的联合。PRSP对青霉素高度耐药者少见，其所致感染：1. 肺炎，仍可用大剂量青霉素(每日15万u～25万u/kg)或氨苄西林治疗；2. 菌血症，用大剂量青霉素、头孢噻肟、头孢曲松等；3. 脑膜炎，头孢噻肟、头孢曲松、头孢吡肟或美罗培南等均可采用，药物在脑脊液中的浓度应该达到MBC(最低杀菌浓度)的10～30倍以上，必要时可加用万古霉素；4.中耳炎，可以药敏采用阿莫西林单剂、阿莫西林-克拉维酸等口服。
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下列一些建议可能有助于防止MDR的滋长和和繁衍：1. 严格管理MDR感染患者(及带菌者)，辟专室、专区进行隔离；2. 由训练有素的专职医护人员对MDR感染者进行医疗护理，发现为带菌者时暂调离工作岗位；3. 检查每一病员前必须用消毒液洗净双手，并按需要更换口罩、白大衣或手套；4. 每日严格进行病室的环境消毒；5.对医务人员进行“谨慎和合理使用抗菌药物”的再教育；6. 国内外各地区进行统一操作规程的耐药菌及MDR监测；7. 严格执行抗菌药物的管理制度，抗菌药物必须有合格医生的处方，万古霉素、广谱头孢菌素类、碳青霉烯类等必须经指定医生复签后方可发药；8. 国内外感染病专业人员(包括管理人员)定期开会、讨论和合作。
在医院或地区内将抗菌药物分期分批轮替使用，可能有助于敏感菌战胜MDR，但需国内外多地区推行和鉴定后，始能作出有效与否的正确判断。加入乳酸杆菌和双歧杆菌于保健品中当无可非议，但加入有致病可能的肠球菌属似并不妥当。低毒、对控制MDR有效的新抗菌药物自当更多开发，但合理用好现有抗菌药物无疑具有更重要的实际意义。
作者简介：本文作者系上海医科大学华山医院终身教授，博士生导师；上海医科大学抗生素研究所名誉所长
收稿日期：1999-03-08, 百拇医药
单位：上海医科大学华山医院 200040
关键词：
中华传染病杂志/990201 多重耐药菌(multi-drug resistant bacteria, MDR)感染现已遍布全球，在社区或医院中可引起散发、交叉传播，甚至爆发流行，对婴幼儿、免疫缺陷者和老年人的威胁尤大。因MDR感染应用常用抗菌药物(多数β-内酰胺类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、大环内酯类、四环素类等)后的效果大多欠佳，故已成为治疗上的棘手问题，并伴有较高的病死率。细菌对3种以上不同类抗菌药物耐药者即可称为MDR。
MDR大多为条件致病菌，革兰阴性杆菌(GNR)占较大比例，如肠杆菌科中的肺炎杆菌、大肠杆菌、阴沟杆菌、粘质沙雷菌、枸橼酸菌属、志贺菌属、沙门菌属等，以及绿脓杆菌、不动杆菌属、流感杆菌等。革兰阳性菌中有甲氧西林耐药葡萄球菌(MRS)，尤以MRSA和MRSE为多；万古霉素耐药肠球菌(VRE)，近年来在重症监护室(ICU)中的发病率有明显增高；青霉素耐药肺炎链球菌(PRSP)，常引起肺炎、脑膜炎、菌血症和中耳炎，人结核分支菌等。此外尚有淋球菌、脑膜炎球菌、霍乱弧菌等。
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细菌对抗菌药物的耐药机制可有多种，最重要者为灭活酶如β-内酰胺酶、氨基糖苷钝化酶等的产生；次为靶位改变如青霉素结合蛋白(PBPs)改变等；其他尚有胞膜通透性改变，使药物不易进入；细菌泵出系统增多、增强，以排出已进入细菌内的药物；以及胞膜主动转运减少、建立新代谢途径、增加拮抗药物等，两种以上的机制常可同时启动。
细菌特别是条件致病菌，因经常有机会与各种抗菌药物接触，故在细菌细胞内的质粒、染色体、转座子、整合子等上可有耐药基因或多种耐药基因的积聚，并藉结合、转导和转化而在不同种细菌、革兰阳性菌和革兰阴性菌间彼此频繁交换，耐药基因一旦获得较长期存留。转座子和整合子(以及更小的DNA片段)由于分子量小和活动自如，故在耐药基因转移和MDR形成中起主导作用。
在正常情况下由于染色体介导的耐药性， 耐药菌往往带有一定缺陷，而质粒介导产生的耐药菌则与敏感菌一样，可迅速生长繁殖。但无论质粒或染色体介导的耐药性，一般只发生于少数细菌中，难与占压倒优势的敏感菌竞争，故其危害性不大；只有当敏感菌因抗菌药物的选择性压力(selective pressure)而被大量杀灭后，耐药菌才得以迅速繁殖而成为优势菌，并导致各种感染的发生。因此耐药菌及MDR的发生和发展是抗菌药物广泛应用，特别是无指征滥用的后果。
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从β-内酰胺酶对各种β-内酰胺类的作用中(表1)可以看出：大多青霉素类和1代头孢菌素可为普通β-内酰胺酶所破坏，而2，3代头孢菌素和单环类则可为超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)所灭活；但ESBLs产生菌中多数仍对头霉素类(头孢西丁、头孢美唑和头孢替坦)、碳青霉烯类(亚胺培南、美罗培南和帕尼培南)、4代头孢菌素(头孢吡肟)等敏感。头霉素类且具有下列特点：1.在国内临床应用数年中，细菌很少产生耐药物；2.细菌在ICU和非ICU中的MICs无明显差异；3.对厌氧菌包括脆弱类杆菌有较好抗菌活性；4.血及组织浓度高。因此头霉素类不宜列入2代头孢菌素中，而需另行列类。作为外科、妇产科手术预防用药和ESBL产生菌感染的选用药物，本类均有应用的明确指征。
碳青霉烯类除具有头霉素类的各种特点外，其抗菌谱属最广，且有“抗生素后效应”。亚胺培南和帕尼培南主要作用于GNR的PBP-2，使细菌很快成球形而破裂死亡，因而内毒素释放少。国内报道1 172株GNR对四种抗菌药物的敏感性，发现对亚胺培南耐药者仅34株(2.9%)，而对头孢他啶、阿米卡星和环丙沙星耐药者则各为143株(12.2%)、214株(18.3%)和340株(29.0%)。但这些耐药株对亚胺培南敏感者仍各占82%、84%和92%。对阿米卡星和环丙沙星的耐药株而对头孢他啶敏感者也各占61%和84%。上述数据充分说明敏试验对临床选药确具有重要参考价值。
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表1 β-内酰胺酶对β-内酰胺类的作用 β-内酰胺酶
有关细菌
受作用的β-内酰胺类
不受作用的β-内酰胺类
质粒介导的普通
β-内酰胺酶如TEM、SHV、OXA等
多种GNR
大多数青霉素类、1代头孢素、2代头孢菌素中的头孢孟多
2、3代头孢菌素、单环类、头霉素类、碳青霉烯类、头孢吡肟
质粒介导的ESBLs(TEM-1、2和SHV-1的变异体)
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肺炎杆菌、大肠杆菌及肠杆菌属、枸橼酸菌属、沙雷菌属、沙门菌属
同上加2、3代头孢菌素、单环类等
头霉素类、碳青霉烯类、头孢吡肟
质粒介导AmpC型
β-内酰胺酶
肺炎杆菌、大肠杆菌
同上加头霉素类
碳青霉烯类、头孢吡肟
染色体介导AmpC型β-内酰胺酶
阴沟杆菌、绿脓杆菌、弗劳地枸橼酸菌、粘质沙雷菌等
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同上
对头孢他啶耐药者可能为ESBLs产生株，而亚胺培南为β-内酰胺酶强诱导剂，故两者不宜合用；亚胺培南与氨基糖苷类、氟喹诺酮类等联合虽可望获得相加或协同效果，但仍以单用为宜。对碳青霉烯类天然耐药者(嗜麦芽苛养单胞菌、洋葱假单胞菌等)和相当耐药的MRS、肠球菌属、绿脓杆菌等已日益增多；且尚有源自染色体和含锌质粒的碳青霉烯酶出现，而包括本类在内的MDR也累见不鲜，因此除特殊情况外动辄应用碳青霉烯类仍属不妥。
对革兰阳性多重耐药菌(MRS、VRE和PRSP)感染的治疗简述如下。对重症MRS感染宜用万古霉素或替考拉宁，并依药敏加用磷霉素、夫西地酸、利福平或米诺环素。带菌者用莫匹罗星油膏涂沫鼻腔。VRE中的Van A型对万古霉素或替考拉宁均耐药，如菌株对青霉素和氨基糖苷(庆大霉素或链霉素)均具一定敏感性，则以氨苄西林或阿莫西林与后者合用；如菌株对青霉素耐药，则可用头孢曲松或头孢噻肟替代，并合用氨基糖苷类或环丙沙星。Van B型对万古霉素耐药而对替考拉宁敏感，故可采用替考拉宁与氨基糖苷类或环丙沙星的联合。PRSP对青霉素高度耐药者少见，其所致感染：1. 肺炎，仍可用大剂量青霉素(每日15万u～25万u/kg)或氨苄西林治疗；2. 菌血症，用大剂量青霉素、头孢噻肟、头孢曲松等；3. 脑膜炎，头孢噻肟、头孢曲松、头孢吡肟或美罗培南等均可采用，药物在脑脊液中的浓度应该达到MBC(最低杀菌浓度)的10～30倍以上，必要时可加用万古霉素；4.中耳炎，可以药敏采用阿莫西林单剂、阿莫西林-克拉维酸等口服。
, http://www.100md.com
下列一些建议可能有助于防止MDR的滋长和和繁衍：1. 严格管理MDR感染患者(及带菌者)，辟专室、专区进行隔离；2. 由训练有素的专职医护人员对MDR感染者进行医疗护理，发现为带菌者时暂调离工作岗位；3. 检查每一病员前必须用消毒液洗净双手，并按需要更换口罩、白大衣或手套；4. 每日严格进行病室的环境消毒；5.对医务人员进行“谨慎和合理使用抗菌药物”的再教育；6. 国内外各地区进行统一操作规程的耐药菌及MDR监测；7. 严格执行抗菌药物的管理制度，抗菌药物必须有合格医生的处方，万古霉素、广谱头孢菌素类、碳青霉烯类等必须经指定医生复签后方可发药；8. 国内外感染病专业人员(包括管理人员)定期开会、讨论和合作。
在医院或地区内将抗菌药物分期分批轮替使用，可能有助于敏感菌战胜MDR，但需国内外多地区推行和鉴定后，始能作出有效与否的正确判断。加入乳酸杆菌和双歧杆菌于保健品中当无可非议，但加入有致病可能的肠球菌属似并不妥当。低毒、对控制MDR有效的新抗菌药物自当更多开发，但合理用好现有抗菌药物无疑具有更重要的实际意义。
作者简介：本文作者系上海医科大学华山医院终身教授，博士生导师；上海医科大学抗生素研究所名誉所长
收稿日期：1999-03-08, 百拇医药