性激素受体在肝细胞癌的表达及其临床意义
作者：肖开银 李绍森 卢全书
单位：广西医科大学一附院普外科(南宁 530021)
关键词：肝细胞癌；雄激素受体；雌激素受体；孕激素受体
中国普外基础与临床杂志990213 摘要 运用S-P免疫组化法对30例手术治疗的男性肝细胞癌(HCC)患者癌组织、癌周组织及20例良性病变肝组织的雄激素受体(AR)、雌激素受体(ER)以及孕激素受体(PR)进行了检测。结果：肝癌组织AR阳性率为80.0%，显著高于癌周组织(46.7%)及良性病变肝组织(40.0%)，P<0.01，后两者比较无显著性差异(P>0.05)；癌组织ER阳性率为43.3%，显著低于癌周组织(80.0%)，P<0.01，与良性病变肝组织(50.0%)比较无差异(P>0.05)；PR阳性率在3种组织中比较无显著性差异(P>0.05)。本实验结果提示：性激素通过其受体介导在HCC的发生、发展中起一定作用；测定癌组织性激素受体状态可对肝癌患者预后进行评估，因此，AR及ER状态可作为其预后判断指标。
, 百拇医药
THE EXPRESSION AND CLINICAL SIGNIFICANCE OF SEX HORMONE RECEPTOR IN HEPATOCELLULAR CARCINOMA
Xiao Kaiyin, Li Shaosen, Lu Quanshu.
Department of General Surgery, The First Affiliated Hospital, Guangxi Medical University, Nanning 530021
Abstract The level of androgen receptor (AR), estrogen receptor (ER) and progesterone receptor (PR) of carcinoma and pericarcinoma tissue were determined in 30 cases of male hepatocellular carcinoma (HCC) patients operated by streptavidin peroxdase conjugated method, meanwhile used 20 patients with benign liver disease as a contrast group. The results showed that the positive rate of AR in tumor tisse was 80.0%, significantly higher than that in peritumor tissue (46.7%) and liver tissue of benign diseases (40.0%), P<0.01, and there was no significantly difference between the latter two groups (P>0.05). The positive rate of ER in carcinoma tissue (43.3%) was notably lower than that in pericarcinoma tissue (80.0%), P<0.01. Statistically significantly difference wasn't achieved in contrast with the benign diseases group (50.0%), P>0.05. The positive rate of PR had no significantly difference among the three groups (P>0.05). The authors suggest that sex hormone is related to initializing and developing of HCC by the action via its receptor, the level of AR and ER can be used as a prognosis determine index of HCC.
, 百拇医药
Key words Hepatocellular carcinoma Androgen receptor Estrogen receptor Progesterone receptor
性激素在肝细胞癌(HCC)的发生、发展中有一定作用，但其作用是非特异性药理作用或受体介导的作用尚未明了。我们通过检测HCC癌组织、癌周组织及其它良性病变肝组织性激素受体的表达，以探讨性激素受体在HCC中的作用及其临床意义。
1 对象与方法
1.1 研究对象
HCC患者30例，男性，年龄19～68岁，中位年龄42岁。肿瘤直径平均为7.15±3.49cm，AFP(+) 20例(66.7%)，HBsAg(+) 27例(90.0%)。肝功能分级(按全国统一标准)：Ⅰ级12例(40.0%)，Ⅱ级13例(43.3%)，Ⅲ级5例(16.7%)。30例HCC患者中29例行肝切除术，1例剖腹探查后不能切除仅作活检。术后病理证实均为HCC，其中26例合并结节性肝硬变。
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肝良性病变患者20例，男性，年龄25～62岁，中位年龄39.5岁。其中肝硬变8例，肝胆管结石7例，肝血管瘤及肝脓肿各2例，肝外伤1例，均经手术及病理证实。
所有病例均无使用性类固醇药物及内分泌疾病史，性征发育正常。
1.2 方法
1.2.1 组织取材 手术切除之肝癌标本，于癌组织无明显坏死、出血处取组织一小块；距癌周1～2cm处另取肝组织一小块；肝良性病变患者术中取肝组织活检。组织块经10%甲醛固定、石蜡包埋切片待测。
1.2.2 组织性激素受体测定 用S-P(streptavidin peroxdase conjugated method)免疫组化法在石蜡切片上分别检测雄激素受体(AR)、雌激素受体(ER)及孕激素受体(PR)，严格按药盒(美国Maxim公司)说明书进行操作，并用睾丸组织作为AR阳性对照，乳腺组织作为ER及PR阳性对照。于显微镜下观察，受体细胞内有棕褐色或褐色颗粒或团块者为阳性细胞，阳性细胞率≥20%为受体阳性病例〔1〕。
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1.3 统计学处理
用χ2检验以及t检验。
2 结果
2.1 AR、ER及PR表达情况
肝癌组织中AR表达阳性率(80.0%)显著高于癌周组织(46.7%)及肝良性病变组织(40.0%)，P<0.01，后两种组织中AR表达阳性率无显著差异(P>0.05)。肝癌组织中ER表达阳性率(43.3%)则显著低于癌周组织(80.0%)，P<0.01，与肝良性病变组织(50.0%)比较无显著性差异(P>0.05)；PR表达阳性率在3种组织间比较无显著性差异(P>0.05)。结果见表1。
表1 各种组织中性激素受体表达情况(%) 组织
n
, 百拇医药
AR(+)
ER(+)
PR(+)
肝癌组织
30
24(80.0)
13(43.3)
11(36.7)
癌周组织
30
14(46.7)*
24(80.0)*
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15(50.0)
肝良性病变组织
20
8(40.0)*
10(50.0)△
7(35.0)
与肝癌组织比较，*P<0.01；与癌周组织比较，△P<0.05
2.2 肝癌组织中AR及ER表达情况与预后的关系
29例行肝段切除的肝癌患者中，1例于术后5天死亡，其余28例患者存活3个月以上，所有患者术后均口服化疗药(FT-207)。28例患者均获1年随访，肝癌复发11例，死亡3例。用肝癌组织中AR及ER对其预后进行分析，AR(+)及ER(+)者复发率(18.2%)显著低于AR(+)及ER(-)者(58.3%)；AR(+)ER(+)者1年生存率(100%)显著高于AR(+)ER(-)者(75.0%)；死亡3例之癌组织中性激素受体表达均为AR(+)ER(-)，结果见表2。两种受体状态的肿瘤大小、病理分级、治疗情况无显著差异(表3)。
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表2 肝癌组织中AR及ER表达情况与预后的关系 受体表达情况
n
复发率(%)
1年生存率(%)
AR(+)ER(+)
11
2(18.2)
11(100.0)
AR(+)ER(-)
12
7(58.3)*
, http://www.100md.com 9( 75.0)*
AR(-)ER(+)
2
0( 0.0)
2(100.0)
AR(-)ER(-)
3
2(66.7)
3(100.0)
与AR(+)ER(+)比较， *P<0.05
表3 两种受体状态患者的肿瘤大小、病理分极及治疗情况 受体表达情况
, 百拇医药
n
病理分级(例)
术后肝动脉插管化疗次数(例)
肿瘤大
小(cm)
Ⅰ级
Ⅱ级
Ⅲ级
0
1次
2次
3次
AR(+)ER(+)
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11
7.32±2.80
3
4
4
3
4
2
2
AR(+)ER(-)
12
6.97±3.77
4
, 百拇医药
5
3
3
6
3
0
3 讨论
正常肝细胞内存在性激素受体。1983年Lqbal等〔2〕首先在肝癌细胞内定量地检测了AR，随后Nagasue等〔3，4〕人对不同性别的肝癌患者AR状态进行了研究，发现肝癌组织AR含量显著高于癌周组织及正常肝组织。本研究结果发现，肝癌组织AR阳性率显著高于癌周组织及良性病肝组织，ER阳性率显著低于癌周组织，而与良性病肝组织无差异；AR及ER阳性率与文献报道的结果相似〔4，5〕；但PR阳性率在3种组织间无差异，说明雌、雄激素在男性肝癌中有一定的作用，其作用可能通过ER及AR介导，孕激素在肝癌中的作用不大。
, 百拇医药
一般认为，如肿瘤形成过程中全部或部分保留性激素受体，且生长和发展受性激素环境的影响，称之为性激素依赖性肿瘤。本检测结果提示部分肝癌可能具有雄激素依赖性，已有实验证明肝癌细胞在体外能主动摄取睾丸素〔6〕。有作者〔7〕提出肝癌不具有雌激素依赖性，但ER可能有抑制肝癌生长的作用，本检测结果及随访结果亦支持这一观点，提示临床上对AR(+)或ER(+)的肝癌抗雄激素或雄激素替代治疗可能有效。体外实验证明二氢睾酮可促进AR(+)肝癌细胞生长，这种作用可被抗雄激素类药物所抑制〔8〕。
Nagasue等〔9〕认为，性激素受体可作为肝癌预后评价的指标。AR(+)病例预后较AR(-)差，本研究结合AR及ER状态对28例术后存活的男性肝癌患者近期预后进行分析，发现AR(+)ER(+)者1年复发率显著低于AR(+)ER(-)者，1年生存率明显高于AR(+)ER(-)者，3例半年内复发死亡的病例癌组织性激素受体表达均为AR(+)ER(-)，提示AR及ER状态与预后有关，但尚须作更远期的随访。
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内分泌治疗是肝癌综合治疗的新途径之一，性激素受体测定为肝癌内分泌治疗提供了可靠的理论依据，对选择治疗及评价预后有重要意义。
参 考 文 献
1 李永国，杨竹林，云正芬等. 性激素和凝集素受体在胆囊癌组织中的表达及意义. 临床肝胆病杂志， 1994； 10(1)∶25
2 Lqbal M, Wilkin P, Johnson M, et al. Sex steroid receptor proteins in fetal, adult and malignant human liver tissue. Br J Cancer, 1983; 48(6)∶791
3 Nagasue N, Ito A, Yakaya H, et al. Androgen and estrogen receptors in hepatocellular carcinoma and surounding parenchyma. Gastroentrology, 1985; 89(3)∶643
, 百拇医药
4 Nagasue N, Kohno H, Chang YC, et al. Androgen and estrogen receptors in hepatocellular carcinoma and the surounding liver in women. Cancer, 1989; 63(1)∶112
5 滨崎启介. 肝癌患者雌激素和雄激素受体研究. 国外医学肿瘤学分册， 1989； 16(3)∶175
6 Nagasue N, Yakaya H, Chang YC, et al. Active uptake of testosterone by androgen receptor of hepatocellular carcinoma in human. Cancer, 1986; 57(1)∶2162
7 顾公望. 性激素与肝脏肿瘤. 国外医学肿瘤学分册， 1987； 14(6)∶324
, 百拇医药
8 Yu L, Nagasue N, Makino Y, et al. Effect of androgens and their manipulation on cell growth and androgen receptor levels in AR-postive and negative human hepatocellular carcinoma. J Hepatol, 1995; 22(3)∶295
9 Nagasue N, Chang YC, Hayashi T, et al. Androgen receptor in hepatocellular carcinoma as a prognostic factor after hepatic resectioin. Ann Surg, 1989; 209(4)∶424
(1998-01-14收稿，1998-10-22修回), 百拇医药
单位：广西医科大学一附院普外科(南宁 530021)
关键词：肝细胞癌；雄激素受体；雌激素受体；孕激素受体
中国普外基础与临床杂志990213 摘要 运用S-P免疫组化法对30例手术治疗的男性肝细胞癌(HCC)患者癌组织、癌周组织及20例良性病变肝组织的雄激素受体(AR)、雌激素受体(ER)以及孕激素受体(PR)进行了检测。结果：肝癌组织AR阳性率为80.0%，显著高于癌周组织(46.7%)及良性病变肝组织(40.0%)，P<0.01，后两者比较无显著性差异(P>0.05)；癌组织ER阳性率为43.3%，显著低于癌周组织(80.0%)，P<0.01，与良性病变肝组织(50.0%)比较无差异(P>0.05)；PR阳性率在3种组织中比较无显著性差异(P>0.05)。本实验结果提示：性激素通过其受体介导在HCC的发生、发展中起一定作用；测定癌组织性激素受体状态可对肝癌患者预后进行评估，因此，AR及ER状态可作为其预后判断指标。
, 百拇医药
THE EXPRESSION AND CLINICAL SIGNIFICANCE OF SEX HORMONE RECEPTOR IN HEPATOCELLULAR CARCINOMA
Xiao Kaiyin, Li Shaosen, Lu Quanshu.
Department of General Surgery, The First Affiliated Hospital, Guangxi Medical University, Nanning 530021
Abstract The level of androgen receptor (AR), estrogen receptor (ER) and progesterone receptor (PR) of carcinoma and pericarcinoma tissue were determined in 30 cases of male hepatocellular carcinoma (HCC) patients operated by streptavidin peroxdase conjugated method, meanwhile used 20 patients with benign liver disease as a contrast group. The results showed that the positive rate of AR in tumor tisse was 80.0%, significantly higher than that in peritumor tissue (46.7%) and liver tissue of benign diseases (40.0%), P<0.01, and there was no significantly difference between the latter two groups (P>0.05). The positive rate of ER in carcinoma tissue (43.3%) was notably lower than that in pericarcinoma tissue (80.0%), P<0.01. Statistically significantly difference wasn't achieved in contrast with the benign diseases group (50.0%), P>0.05. The positive rate of PR had no significantly difference among the three groups (P>0.05). The authors suggest that sex hormone is related to initializing and developing of HCC by the action via its receptor, the level of AR and ER can be used as a prognosis determine index of HCC.
, 百拇医药
Key words Hepatocellular carcinoma Androgen receptor Estrogen receptor Progesterone receptor
性激素在肝细胞癌(HCC)的发生、发展中有一定作用，但其作用是非特异性药理作用或受体介导的作用尚未明了。我们通过检测HCC癌组织、癌周组织及其它良性病变肝组织性激素受体的表达，以探讨性激素受体在HCC中的作用及其临床意义。
1 对象与方法
1.1 研究对象
HCC患者30例，男性，年龄19～68岁，中位年龄42岁。肿瘤直径平均为7.15±3.49cm，AFP(+) 20例(66.7%)，HBsAg(+) 27例(90.0%)。肝功能分级(按全国统一标准)：Ⅰ级12例(40.0%)，Ⅱ级13例(43.3%)，Ⅲ级5例(16.7%)。30例HCC患者中29例行肝切除术，1例剖腹探查后不能切除仅作活检。术后病理证实均为HCC，其中26例合并结节性肝硬变。
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肝良性病变患者20例，男性，年龄25～62岁，中位年龄39.5岁。其中肝硬变8例，肝胆管结石7例，肝血管瘤及肝脓肿各2例，肝外伤1例，均经手术及病理证实。
所有病例均无使用性类固醇药物及内分泌疾病史，性征发育正常。
1.2 方法
1.2.1 组织取材 手术切除之肝癌标本，于癌组织无明显坏死、出血处取组织一小块；距癌周1～2cm处另取肝组织一小块；肝良性病变患者术中取肝组织活检。组织块经10%甲醛固定、石蜡包埋切片待测。
1.2.2 组织性激素受体测定 用S-P(streptavidin peroxdase conjugated method)免疫组化法在石蜡切片上分别检测雄激素受体(AR)、雌激素受体(ER)及孕激素受体(PR)，严格按药盒(美国Maxim公司)说明书进行操作，并用睾丸组织作为AR阳性对照，乳腺组织作为ER及PR阳性对照。于显微镜下观察，受体细胞内有棕褐色或褐色颗粒或团块者为阳性细胞，阳性细胞率≥20%为受体阳性病例〔1〕。
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1.3 统计学处理
用χ2检验以及t检验。
2 结果
2.1 AR、ER及PR表达情况
肝癌组织中AR表达阳性率(80.0%)显著高于癌周组织(46.7%)及肝良性病变组织(40.0%)，P<0.01，后两种组织中AR表达阳性率无显著差异(P>0.05)。肝癌组织中ER表达阳性率(43.3%)则显著低于癌周组织(80.0%)，P<0.01，与肝良性病变组织(50.0%)比较无显著性差异(P>0.05)；PR表达阳性率在3种组织间比较无显著性差异(P>0.05)。结果见表1。
表1 各种组织中性激素受体表达情况(%) 组织
n
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AR(+)
ER(+)
PR(+)
肝癌组织
30
24(80.0)
13(43.3)
11(36.7)
癌周组织
30
14(46.7)*
24(80.0)*
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15(50.0)
肝良性病变组织
20
8(40.0)*
10(50.0)△
7(35.0)
与肝癌组织比较，*P<0.01；与癌周组织比较，△P<0.05
2.2 肝癌组织中AR及ER表达情况与预后的关系
29例行肝段切除的肝癌患者中，1例于术后5天死亡，其余28例患者存活3个月以上，所有患者术后均口服化疗药(FT-207)。28例患者均获1年随访，肝癌复发11例，死亡3例。用肝癌组织中AR及ER对其预后进行分析，AR(+)及ER(+)者复发率(18.2%)显著低于AR(+)及ER(-)者(58.3%)；AR(+)ER(+)者1年生存率(100%)显著高于AR(+)ER(-)者(75.0%)；死亡3例之癌组织中性激素受体表达均为AR(+)ER(-)，结果见表2。两种受体状态的肿瘤大小、病理分级、治疗情况无显著差异(表3)。
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表2 肝癌组织中AR及ER表达情况与预后的关系 受体表达情况
n
复发率(%)
1年生存率(%)
AR(+)ER(+)
11
2(18.2)
11(100.0)
AR(+)ER(-)
12
7(58.3)*
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AR(-)ER(+)
2
0( 0.0)
2(100.0)
AR(-)ER(-)
3
2(66.7)
3(100.0)
与AR(+)ER(+)比较， *P<0.05
表3 两种受体状态患者的肿瘤大小、病理分极及治疗情况 受体表达情况
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病理分级(例)
术后肝动脉插管化疗次数(例)
肿瘤大
小(cm)
Ⅰ级
Ⅱ级
Ⅲ级
0
1次
2次
3次
AR(+)ER(+)
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7.32±2.80
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AR(+)ER(-)
12
6.97±3.77
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3 讨论
正常肝细胞内存在性激素受体。1983年Lqbal等〔2〕首先在肝癌细胞内定量地检测了AR，随后Nagasue等〔3，4〕人对不同性别的肝癌患者AR状态进行了研究，发现肝癌组织AR含量显著高于癌周组织及正常肝组织。本研究结果发现，肝癌组织AR阳性率显著高于癌周组织及良性病肝组织，ER阳性率显著低于癌周组织，而与良性病肝组织无差异；AR及ER阳性率与文献报道的结果相似〔4，5〕；但PR阳性率在3种组织间无差异，说明雌、雄激素在男性肝癌中有一定的作用，其作用可能通过ER及AR介导，孕激素在肝癌中的作用不大。
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一般认为，如肿瘤形成过程中全部或部分保留性激素受体，且生长和发展受性激素环境的影响，称之为性激素依赖性肿瘤。本检测结果提示部分肝癌可能具有雄激素依赖性，已有实验证明肝癌细胞在体外能主动摄取睾丸素〔6〕。有作者〔7〕提出肝癌不具有雌激素依赖性，但ER可能有抑制肝癌生长的作用，本检测结果及随访结果亦支持这一观点，提示临床上对AR(+)或ER(+)的肝癌抗雄激素或雄激素替代治疗可能有效。体外实验证明二氢睾酮可促进AR(+)肝癌细胞生长，这种作用可被抗雄激素类药物所抑制〔8〕。
Nagasue等〔9〕认为，性激素受体可作为肝癌预后评价的指标。AR(+)病例预后较AR(-)差，本研究结合AR及ER状态对28例术后存活的男性肝癌患者近期预后进行分析，发现AR(+)ER(+)者1年复发率显著低于AR(+)ER(-)者，1年生存率明显高于AR(+)ER(-)者，3例半年内复发死亡的病例癌组织性激素受体表达均为AR(+)ER(-)，提示AR及ER状态与预后有关，但尚须作更远期的随访。
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内分泌治疗是肝癌综合治疗的新途径之一，性激素受体测定为肝癌内分泌治疗提供了可靠的理论依据，对选择治疗及评价预后有重要意义。
参 考 文 献
1 李永国，杨竹林，云正芬等. 性激素和凝集素受体在胆囊癌组织中的表达及意义. 临床肝胆病杂志， 1994； 10(1)∶25
2 Lqbal M, Wilkin P, Johnson M, et al. Sex steroid receptor proteins in fetal, adult and malignant human liver tissue. Br J Cancer, 1983; 48(6)∶791
3 Nagasue N, Ito A, Yakaya H, et al. Androgen and estrogen receptors in hepatocellular carcinoma and surounding parenchyma. Gastroentrology, 1985; 89(3)∶643
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4 Nagasue N, Kohno H, Chang YC, et al. Androgen and estrogen receptors in hepatocellular carcinoma and the surounding liver in women. Cancer, 1989; 63(1)∶112
5 滨崎启介. 肝癌患者雌激素和雄激素受体研究. 国外医学肿瘤学分册， 1989； 16(3)∶175
6 Nagasue N, Yakaya H, Chang YC, et al. Active uptake of testosterone by androgen receptor of hepatocellular carcinoma in human. Cancer, 1986; 57(1)∶2162
7 顾公望. 性激素与肝脏肿瘤. 国外医学肿瘤学分册， 1987； 14(6)∶324
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8 Yu L, Nagasue N, Makino Y, et al. Effect of androgens and their manipulation on cell growth and androgen receptor levels in AR-postive and negative human hepatocellular carcinoma. J Hepatol, 1995; 22(3)∶295
9 Nagasue N, Chang YC, Hayashi T, et al. Androgen receptor in hepatocellular carcinoma as a prognostic factor after hepatic resectioin. Ann Surg, 1989; 209(4)∶424
(1998-01-14收稿，1998-10-22修回), 百拇医药