8种抗生素透入犬胰组织能力的实验研究
作者：姚有贵 林琦远 蒋力生 李 宁 程南生 韦靖江 肖路加
单位：华西医科大学附属第一医院普外科(成都 610041)
关键词：胰腺炎；治疗；抗生素；胰组织；渗透率
中国普外基础与临床杂志990205 摘要 为了解抗生素渗透胰组织的能力，以便为选择合适的抗生素治疗继发性胰腺感染提供参考依据。作者在建立犬急性出血坏死性胰腺炎(AHNP)模型的基础上，应用高效液相色谱法测定犬血清和胰组织中抗生素的浓度，并计算出它们的胰组织渗透率。结果：头孢噻肟、氧氟沙星、丁胺卡那霉素、氧哌嗪青霉素、头孢哌酮、氨苄青霉素、甲硝唑和环丙沙星的胰组织渗透率由小到大依次为12%、19%、20%、46%、55%、63%、71%和132%。本实验结果提示：各抗生素的胰组织渗透能力差别较大，临床医师应选用渗透胰组织能力强的抗生素治疗继发性胰腺感染。
, 百拇医药 AN EXPERIMENTAL STUDY ON PERMEABILITY OF ANTIBIOTICS TO PANCREATIC TISSUE
Yao Yougui, Lin Qiyuan, Jiang Lisheng, et al.
Department of General Surgery, First Affiliated Hospital, West China University of Medical Scicences, Chengdu 610041
Abstract In order to choose the appropriate antibiotics for treating secondary pancreatic infection, permeability of antibiotics to pancreatic tissue was investigated on experimental dogs with acute hemorrhagic necrotizing pancreatitis. The concentrations of 8 different antibiotics were determined in the blood and the pancreatic tissue using high-performance liquid chromatography. Pancreatic tissue permeability of Cefotaxime, Ofloxacin, Amikacin, Piperacllin, Cefoperazone, Ampicillin, Metronidazole and Ciprofloxacin was 12%, 19%, 20%, 46%, 55%, 63%, 71% and 132% respectively. The study shows that this eight antibiotics have different permeability to the pancreatic tissue. Such observations support the existence of a blood-pancreas barrier, which acts to restrict the permeation of antibiotics into the pancreas. The results suggest that antibiotics with high permeability rate be used to treat the patient with secondary pancreatic infection.
, 百拇医药
Key words Pancreatitis Therapy Antibiotics Pancreatic tissue Permeability
继发性胰腺感染(secondary pancreatic infection, SPI)是急性出血坏死性胰腺炎(AHNP)死亡的主要原因〔1〕。抗生素是治疗继发性胰腺感染的重要手段之一，而抗生素的疗效则取决于其在胰腺组织中的浓度〔2～4〕。我们在建立犬AHNP模型基础上，应用高效液相色谱法(HPLC)测定其血清和胰组织中8种抗生素的浓度，了解其渗透胰组织的能力，为选择抗生素预防和治疗SPI提供参考依据。
1 材料与方法
1.1 抗生素
实验用8种抗生素的名称、缩写、厂家和剂量见表1。
, 百拇医药
表1 实验用8种抗生素 名称及英文缩写
剂量(mg/kg)
生产厂家
氨苄青霉素(ampicillin, AMP)
100
太原第二制药厂
氧哌嗪青霉素(piperacillin, PIPC)
100
太原第二制药厂
头孢噻肟(cefotaxime, CTX)
100
, 百拇医药
四川长征制药厂
头孢哌酮(cefoperazone, CPZ)
100
广州制药厂
环丙沙星(ciprofloxacin, CFX)
10
广州南新制药有限公司
氧氟沙星(ofloxacin, OFX)
10
湖北宜昌制药厂
丁胺卡那霉素(amikacin, AMK)
, 百拇医药
10
广州天心制药厂
甲硝唑(metronidazole, MTL)
15
四川乐山制药厂
1.2 实验动物
由取得国家一级动物使用合格证的华西医科大学实验动物中心提供。成年杂种犬40只，雌雄不拘，体重8～12kg(9.5±2.0kg)，随机均分为8组，分别试验8种抗生素。
1.3 动物模型及实验方法
1.3.1 建立犬AHNP模型 采用逆行胰管注射法。犬术前禁饮、禁食。3%戊巴比妥钠腹腔内麻醉(1mg/kg)，取上腹正中切口入腹。在十二指肠降段平面的对系膜缘横行切开2cm，确认主胰管开口，将硬脊膜外麻醉导管经主胰管开口插入0.5～1.0cm深，以16 kPa的压力向胰管内注入5%牛磺胆酸钠溶液(sodium taurocholate, 1mg/kg)。拔除导管，间断全层内翻缝合十二指肠壁切口，观察胰腺外观，30分钟后取小块胰组织作病理切片检查，经光镜和电镜检查均证实为AHNP。
, 百拇医药
1.3.2 静脉推注抗生素 模型制作成功后1小时，经犬前肢静脉一次性推注各试验抗生素，5分钟左右推完。
1.3.3 采集血液和胰组织标本 由于环丙沙星和氧氟沙星的半衰期较长，因此，环丙沙星组和氧氟沙星组在静脉推注前和静脉推注后1、2、3、4、5及6小时采集标本；而其余各抗生素的半衰期较短，因此在静脉推注前和静脉推注后0.5、1、1.5、2、3及4小时采集标本。经股静脉采血5ml，同时从胰腺左右叶不同区域采取有生机的胰组织1～2块(≥5mm×5mm×5mm)。立即处理标本，将血10 000r/min离心5分钟，分离出血清；胰组织标本称重后匀浆。处理后的标本迅速冷藏于-80℃的低温冰箱中，直至测量时复温。该处理过程对抗生素浓度的测定无影响〔4〕。然后，应用高效液相色谱法测定血清和胰组织中抗生素的浓度。
1.4 统计学处理
实验所测得的各数据用
±s表示。
, 百拇医药
2 结果
2.1 各时相8种抗生素的血清浓度(Cs)、胰组织浓度(Cp)和胰组织渗透率
结果见表2、3。由表2、3可见，8种抗生素静脉推注后，其血清浓度较高，均达到了治疗水平，但胰组织浓度却较低(环丙沙星例外)，仅有部分抗生素在部分时相上达到了治疗水平；随着静脉推注后时间的延长，各抗生素的血清浓度、胰组织浓度和胰组织渗透率均呈逐渐下降趋势；环丙沙星静脉推注后，血清浓度下降较快，而胰组织浓度下降却较慢，以致于胰组织浓度逐渐高于血清浓度，胰组织渗透率有增高趋势。
表2 8种抗生素静脉推注后1h和2h的Cs、Cp和Cp/Cs(±s) 抗生素
n
静脉推注后1h
, 百拇医药
静脉推注后2h
Cs(μg/ml)
Cp(μg/g)
Cp/Cs(%)
Cs(μg/ml)
Cp(μg/g)
Cp/Cs(%)
AMP
5
34.96±9.58
24.33±6.46
70
, 百拇医药
30.43±10.27
15.70±5.65
52
PIPC
5
256.62±46.27
121.64±32.58
47
187.24±57.31
81.65±28.69
44
CPZ
, http://www.100md.com
5
178.22±74.64
23.47±48.11
69
126.00±48.05
65.26±31.21
52
CTX
5
118.75±17.24
20.50±2.73
18
, 百拇医药
79.06±10.47
0.86±0.10
1
CFX
5
52.93±15.74
38.00±9.79
72
28.84±10.63
35.17±6.49
122
OFX
, http://www.100md.com
5
15.26±6.69
2.22±0.44
16
6.37±1.07
1.70±0.35
28
AMK
5
17.67±1.21
3.68±0.31
21
13.04±0.63
, 百拇医药
2.41±0.24
18
MTL
5
22.48±3.17
19.96±7.13
89
19.70±2.33
10.25±2.33
52
表3 8种抗生素静脉推注后3h和4h的Cs、Cp和Cp/Cs(±s) 抗生素
, 百拇医药
n
静脉推注后3h
静脉推注后4h
Cs(μg/ml)
Cp(μg/g)
Cp/Cs(%)
Cs(μg/ml)
Cp(μg/g)
Cp/Cs(%)
AMP
5
24.29±5.26
, 百拇医药
12.58±5.78
52
19.88±4.06
9.96±6.10
50
PIPC
5
157.58±65.18
56.11±40.86
36
137.63±61.81
34.27±23.38
, 百拇医药
25
CPZ
5
98.69±38.47
50.62±24.94
51
81.48±39.07
23.28±13.88
29
CTX
5
60.03±7.78
, 百拇医药 0.32±0.07
1
31.76±5.94
0.14±0.03
0.4
CFX
5
17.76±4.64
24.84±5.09
140
15.03±5.45
20.65±3.55
, http://www.100md.com
137
OFX
5
4.71±0.56
1.37±0.31
30
3.97±0.55
0.86±0.07
23
AMK
5
10.84±0.74
2.60±0.40
, 百拇医药
24
7.97±1.06
1.62±0.60
20
MTL
5
17.49±4.04
9.44±2.58
54
14.08±4.02
8.16±2.56
58
, 百拇医药 2.2 8种抗生素静脉推注后各时相总的平圇血清浓度(
s)、平均胰组织浓度(p)和平均胰组织渗透率
结果见表4。由表4可见，8种抗生素的平均胰组织渗透率差别较大。头孢噻肟、氧氟沙星和丁胺卡那霉素静脉推注后各时相总的平均胰组织渗透率较低；氧哌嗪青霉素、头孢哌酮、氨苄青霉素和甲硝唑静脉推注后各时相总的平均胰组织渗透率较高；环丙沙星静脉推注后各时相总的平均胰组织渗透率最高。
表4 8种抗生素静脉推注后各时相总的s、p和p/s(±s) 抗生素s(μg/ml)p(μg/g)p/s(%)
, 百拇医药
CTX
90.88±12.07
17.07±2.42
12±7
OFX
5.85±1.61
1.10±0.21
19±9
AMK
15.47±2.31
3.02±0.40
20±2
, http://www.100md.com
PIPC
203.58±54.34
101.52±41.57
46±21
CPZ
140.00±56.54
83.68±6.04
55±22
AMP
30.33±8.12
19.80±6.04
63±13
, 百拇医药
MTL
19.91±3.67
14.55±4.11
71±20
CFX
22.47±7.22
25.45±5.54
132±35
3 讨论
SPI常见病原菌是以肠道菌群为主的革兰氏阴性细菌〔4〕。治疗和预防SPI应选用对这些病原菌敏感、有效的抗生素，并在胰组织中的浓度达到治疗水平，即高于常见病原菌的最低抑菌浓度(MIC)。自50年代开始的抗生素在胰腺中的分布研究，是通过胰腺瘘管或ERCP收集人或动物的胰液，采用较粗略的微生物法、酶免疫法、放免法等测定胰液中抗生素浓度，以推测胰组织中的浓度。所收集的胰液很可能受到胆汁和浆液的污染，不能真实地反映胰组织浓度。另外，抗生素首先透过毛细血管内皮细胞和基底膜，进入胰实质，再透过腺泡细胞和导管细胞的细胞膜，才能进入胰液。在这个过程中，有部分抗生素可能滞留在胰实质中，胰液中浓度较低的抗生素，在胰组织中可能达到治疗浓度〔5〕。因此，只有直接测定胰组织中抗生素浓度，才能真实地反映抗生素渗透胰组织的能力。目前，这方面研究报道较少。
, http://www.100md.com
从本研究结果可以看出，所测定的抗生素血清浓度均达到了治疗水平，即大于SPI常见病原菌的MIC，但仅有少部分抗生素胰组织浓度达到了治疗水平。表明抗生素有选择性地进入胰组织，它们渗透胰组织的能力差别较大。此结果支持胰腺内存在着血-胰屏障的论点。
临床上常选用氨基糖甙类抗生素治疗腹腔和胰腺感染。本实验发现，丁胺卡那霉素的胰组织渗透率为20%左右。其它学者测定了胰液中庆大霉素、链霉素、来梯霉素(netimicin)和妥布霉素的浓度，均未达到治疗水平〔6〕。
Burns等〔5〕发现，氨苄青霉素的胰液浓度低于治疗水平，胰液渗透率低于4%。本实验测得氨苄青霉素的胰组织浓度在SPI部分病原菌的MIC之上，胰组织渗透率达63%。另有研究表明，氧哌嗪青霉素胰液浓度低于治疗水平，胰液渗透率仅为4.5%〔7〕；而Buchler等〔4〕测得其胰组织渗透率高达49%，胰组织浓度高于SPI部分病原菌的MIC；本实验测得其胰组织渗透率为46%。抗生素的胰液浓度与胰组织浓度有差别的原因，可能是在胰腺腺泡细胞和导管细胞与胰液之间还存在有类似于血-脑脊液屏障的结构，可称之为血-胰液屏障，有选择性地限制了某些抗生素进入胰液，导致进入胰组织的抗生素有部分滞留在胰实质中。影响抗生素进入胰液的因素可能有抗生素的脂溶性、胰液的pH值和抗生素在胰液中的蛋白结合率〔7〕。甲硝唑是脂溶性较强的抗生素，无论在胰液中，还是在胰组织中的浓度都很高〔4，5〕，本实验测得，其胰组织渗透率为71%，胰组织浓度在所有厌氧菌的MIC以上。
, 百拇医药
氟喹诺酮类抗生素是一类新型、高效、广谱、合成的抗菌药物，在临床上有广阔的应用前景，特别是第3代药物已较广泛地应用于临床。本实验测得环丙沙星的胰组织浓度极高，平均胰组织浓度为平均血清浓度的1.32倍，最高达3.06倍，几乎在所有SPI病原菌的MIC90以上；给药12小时后，胰组织浓度为4.68μg/g(回归计算得出)，在除厌氧菌和假单胞菌以外的其它SPI病原菌的MIC90以上；其在胰液中平均浓度为血清平均浓度的2.18倍，最高达6.18倍〔8〕。但氧氟沙星的胰组织渗透能力较差。
本实验测得头孢哌酮胰组织渗透率为55%，胰组织浓度几乎在所有SPI病原菌的MIC以上，给药8小时后，胰组织浓度为2.57μg/g(回归计算得出)，在除厌氧菌和肠球菌以外的其它病原菌MIC以上。但头孢噻肟渗透胰组织的能力很差，胰组织渗透率仅为12%左右。
根据实验结果可将这8种抗生素分为3类：①胰组织浓度远低于大多数SPI病原菌的MIC，如丁胺卡那霉素；②胰组织浓度大于部分SPI病原菌的MIC，如氨苄青霉素、氧氟沙星、头孢噻肟、氧哌嗪青霉素；③有极强的抗菌活性，胰组织浓度几乎在所有SPI病原菌的MIC以上，如环丙沙星、头孢哌酮。治疗和预防SPI应首选第3类抗生素，不宜选用第1类抗生素，如选用第2类抗生素，则应联用甲硝唑。
, 百拇医药
参 考 文 献
1 Widdison AL, Karanjia ND. Pancreatic infection complicating acute pa-ncreatitis. Br J Surg, 1993; 80(3)∶148
2 Widdison AL, Karanjia ND, Reber HA. Antimicrobial treatment of pa-ncreatic infection in cats. Br J Surg, 1994; 81(3)∶886
3 Pederzoli P, Bassi C, Vesentini S, et al. Antibiotics in acute pancreatitis: the debate revistited. Am J Gastroenterology, 1995; 90(4)∶666
, http://www.100md.com
4 Buchler M, Malfertheiner P, Freiss H, et al. Human pancreatic tissue concentration of bactericidal antibiotics. Gastroenterology, 1992; 103(6)∶1902
5 Burns GP, Stein TA, Kabnick LK. Blood-pancreatic juice barrier to antibiotic excretion. Am J Surg, 1986; 151(2)∶205
6 Tyden G, Malmobrg AS. Penetration of antibiotics into pancreatic juice. Lancet, 1985; 1∶1046
7 Brattstrom C. Malmborg AS, Tyden G. Penetration of clindamycin, cefoxitin, and piperacillin into pancreatic juice in man. Surgery, 1988; 103(5)∶563
8 Pederzoli P, Falconi M, Bassi C, et al. Ciprofloxacin penetration in pancreatic juice. Chemotherapy, 1987; 33(5)∶397
(1998-07-12收稿，1998-12-11修回), 百拇医药
单位：华西医科大学附属第一医院普外科(成都 610041)
关键词：胰腺炎；治疗；抗生素；胰组织；渗透率
中国普外基础与临床杂志990205 摘要 为了解抗生素渗透胰组织的能力，以便为选择合适的抗生素治疗继发性胰腺感染提供参考依据。作者在建立犬急性出血坏死性胰腺炎(AHNP)模型的基础上，应用高效液相色谱法测定犬血清和胰组织中抗生素的浓度，并计算出它们的胰组织渗透率。结果：头孢噻肟、氧氟沙星、丁胺卡那霉素、氧哌嗪青霉素、头孢哌酮、氨苄青霉素、甲硝唑和环丙沙星的胰组织渗透率由小到大依次为12%、19%、20%、46%、55%、63%、71%和132%。本实验结果提示：各抗生素的胰组织渗透能力差别较大，临床医师应选用渗透胰组织能力强的抗生素治疗继发性胰腺感染。
, 百拇医药 AN EXPERIMENTAL STUDY ON PERMEABILITY OF ANTIBIOTICS TO PANCREATIC TISSUE
Yao Yougui, Lin Qiyuan, Jiang Lisheng, et al.
Department of General Surgery, First Affiliated Hospital, West China University of Medical Scicences, Chengdu 610041
Abstract In order to choose the appropriate antibiotics for treating secondary pancreatic infection, permeability of antibiotics to pancreatic tissue was investigated on experimental dogs with acute hemorrhagic necrotizing pancreatitis. The concentrations of 8 different antibiotics were determined in the blood and the pancreatic tissue using high-performance liquid chromatography. Pancreatic tissue permeability of Cefotaxime, Ofloxacin, Amikacin, Piperacllin, Cefoperazone, Ampicillin, Metronidazole and Ciprofloxacin was 12%, 19%, 20%, 46%, 55%, 63%, 71% and 132% respectively. The study shows that this eight antibiotics have different permeability to the pancreatic tissue. Such observations support the existence of a blood-pancreas barrier, which acts to restrict the permeation of antibiotics into the pancreas. The results suggest that antibiotics with high permeability rate be used to treat the patient with secondary pancreatic infection.
, 百拇医药
Key words Pancreatitis Therapy Antibiotics Pancreatic tissue Permeability
继发性胰腺感染(secondary pancreatic infection, SPI)是急性出血坏死性胰腺炎(AHNP)死亡的主要原因〔1〕。抗生素是治疗继发性胰腺感染的重要手段之一，而抗生素的疗效则取决于其在胰腺组织中的浓度〔2～4〕。我们在建立犬AHNP模型基础上，应用高效液相色谱法(HPLC)测定其血清和胰组织中8种抗生素的浓度，了解其渗透胰组织的能力，为选择抗生素预防和治疗SPI提供参考依据。
1 材料与方法
1.1 抗生素
实验用8种抗生素的名称、缩写、厂家和剂量见表1。
, 百拇医药
表1 实验用8种抗生素 名称及英文缩写
剂量(mg/kg)
生产厂家
氨苄青霉素(ampicillin, AMP)
100
太原第二制药厂
氧哌嗪青霉素(piperacillin, PIPC)
100
太原第二制药厂
头孢噻肟(cefotaxime, CTX)
100
, 百拇医药
四川长征制药厂
头孢哌酮(cefoperazone, CPZ)
100
广州制药厂
环丙沙星(ciprofloxacin, CFX)
10
广州南新制药有限公司
氧氟沙星(ofloxacin, OFX)
10
湖北宜昌制药厂
丁胺卡那霉素(amikacin, AMK)
, 百拇医药
10
广州天心制药厂
甲硝唑(metronidazole, MTL)
15
四川乐山制药厂
1.2 实验动物
由取得国家一级动物使用合格证的华西医科大学实验动物中心提供。成年杂种犬40只，雌雄不拘，体重8～12kg(9.5±2.0kg)，随机均分为8组，分别试验8种抗生素。
1.3 动物模型及实验方法
1.3.1 建立犬AHNP模型 采用逆行胰管注射法。犬术前禁饮、禁食。3%戊巴比妥钠腹腔内麻醉(1mg/kg)，取上腹正中切口入腹。在十二指肠降段平面的对系膜缘横行切开2cm，确认主胰管开口，将硬脊膜外麻醉导管经主胰管开口插入0.5～1.0cm深，以16 kPa的压力向胰管内注入5%牛磺胆酸钠溶液(sodium taurocholate, 1mg/kg)。拔除导管，间断全层内翻缝合十二指肠壁切口，观察胰腺外观，30分钟后取小块胰组织作病理切片检查，经光镜和电镜检查均证实为AHNP。
, 百拇医药
1.3.2 静脉推注抗生素 模型制作成功后1小时，经犬前肢静脉一次性推注各试验抗生素，5分钟左右推完。
1.3.3 采集血液和胰组织标本 由于环丙沙星和氧氟沙星的半衰期较长，因此，环丙沙星组和氧氟沙星组在静脉推注前和静脉推注后1、2、3、4、5及6小时采集标本；而其余各抗生素的半衰期较短，因此在静脉推注前和静脉推注后0.5、1、1.5、2、3及4小时采集标本。经股静脉采血5ml，同时从胰腺左右叶不同区域采取有生机的胰组织1～2块(≥5mm×5mm×5mm)。立即处理标本，将血10 000r/min离心5分钟，分离出血清；胰组织标本称重后匀浆。处理后的标本迅速冷藏于-80℃的低温冰箱中，直至测量时复温。该处理过程对抗生素浓度的测定无影响〔4〕。然后，应用高效液相色谱法测定血清和胰组织中抗生素的浓度。
1.4 统计学处理
实验所测得的各数据用
±s表示。, 百拇医药
2 结果
2.1 各时相8种抗生素的血清浓度(Cs)、胰组织浓度(Cp)和胰组织渗透率
结果见表2、3。由表2、3可见，8种抗生素静脉推注后，其血清浓度较高，均达到了治疗水平，但胰组织浓度却较低(环丙沙星例外)，仅有部分抗生素在部分时相上达到了治疗水平；随着静脉推注后时间的延长，各抗生素的血清浓度、胰组织浓度和胰组织渗透率均呈逐渐下降趋势；环丙沙星静脉推注后，血清浓度下降较快，而胰组织浓度下降却较慢，以致于胰组织浓度逐渐高于血清浓度，胰组织渗透率有增高趋势。
表2 8种抗生素静脉推注后1h和2h的Cs、Cp和Cp/Cs(
±s) 抗生素n
静脉推注后1h
, 百拇医药
静脉推注后2h
Cs(μg/ml)
Cp(μg/g)
Cp/Cs(%)
Cs(μg/ml)
Cp(μg/g)
Cp/Cs(%)
AMP
5
34.96±9.58
24.33±6.46
70
, 百拇医药
30.43±10.27
15.70±5.65
52
PIPC
5
256.62±46.27
121.64±32.58
47
187.24±57.31
81.65±28.69
44
CPZ
, http://www.100md.com
5
178.22±74.64
23.47±48.11
69
126.00±48.05
65.26±31.21
52
CTX
5
118.75±17.24
20.50±2.73
18
, 百拇医药
79.06±10.47
0.86±0.10
1
CFX
5
52.93±15.74
38.00±9.79
72
28.84±10.63
35.17±6.49
122
OFX
, http://www.100md.com
5
15.26±6.69
2.22±0.44
16
6.37±1.07
1.70±0.35
28
AMK
5
17.67±1.21
3.68±0.31
21
13.04±0.63
, 百拇医药
2.41±0.24
18
MTL
5
22.48±3.17
19.96±7.13
89
19.70±2.33
10.25±2.33
52
表3 8种抗生素静脉推注后3h和4h的Cs、Cp和Cp/Cs(
±s) 抗生素, 百拇医药
n
静脉推注后3h
静脉推注后4h
Cs(μg/ml)
Cp(μg/g)
Cp/Cs(%)
Cs(μg/ml)
Cp(μg/g)
Cp/Cs(%)
AMP
5
24.29±5.26
, 百拇医药
12.58±5.78
52
19.88±4.06
9.96±6.10
50
PIPC
5
157.58±65.18
56.11±40.86
36
137.63±61.81
34.27±23.38
, 百拇医药
25
CPZ
5
98.69±38.47
50.62±24.94
51
81.48±39.07
23.28±13.88
29
CTX
5
60.03±7.78
, 百拇医药 0.32±0.07
1
31.76±5.94
0.14±0.03
0.4
CFX
5
17.76±4.64
24.84±5.09
140
15.03±5.45
20.65±3.55
, http://www.100md.com
137
OFX
5
4.71±0.56
1.37±0.31
30
3.97±0.55
0.86±0.07
23
AMK
5
10.84±0.74
2.60±0.40
, 百拇医药
24
7.97±1.06
1.62±0.60
20
MTL
5
17.49±4.04
9.44±2.58
54
14.08±4.02
8.16±2.56
58
, 百拇医药 2.2 8种抗生素静脉推注后各时相总的平圇血清浓度(
s)、平均胰组织浓度(p)和平均胰组织渗透率结果见表4。由表4可见，8种抗生素的平均胰组织渗透率差别较大。头孢噻肟、氧氟沙星和丁胺卡那霉素静脉推注后各时相总的平均胰组织渗透率较低；氧哌嗪青霉素、头孢哌酮、氨苄青霉素和甲硝唑静脉推注后各时相总的平均胰组织渗透率较高；环丙沙星静脉推注后各时相总的平均胰组织渗透率最高。
表4 8种抗生素静脉推注后各时相总的
s、p和p/s(±s) 抗生素s(μg/ml)p(μg/g)p/s(%), 百拇医药
CTX
90.88±12.07
17.07±2.42
12±7
OFX
5.85±1.61
1.10±0.21
19±9
AMK
15.47±2.31
3.02±0.40
20±2
, http://www.100md.com
PIPC
203.58±54.34
101.52±41.57
46±21
CPZ
140.00±56.54
83.68±6.04
55±22
AMP
30.33±8.12
19.80±6.04
63±13
, 百拇医药
MTL
19.91±3.67
14.55±4.11
71±20
CFX
22.47±7.22
25.45±5.54
132±35
3 讨论
SPI常见病原菌是以肠道菌群为主的革兰氏阴性细菌〔4〕。治疗和预防SPI应选用对这些病原菌敏感、有效的抗生素，并在胰组织中的浓度达到治疗水平，即高于常见病原菌的最低抑菌浓度(MIC)。自50年代开始的抗生素在胰腺中的分布研究，是通过胰腺瘘管或ERCP收集人或动物的胰液，采用较粗略的微生物法、酶免疫法、放免法等测定胰液中抗生素浓度，以推测胰组织中的浓度。所收集的胰液很可能受到胆汁和浆液的污染，不能真实地反映胰组织浓度。另外，抗生素首先透过毛细血管内皮细胞和基底膜，进入胰实质，再透过腺泡细胞和导管细胞的细胞膜，才能进入胰液。在这个过程中，有部分抗生素可能滞留在胰实质中，胰液中浓度较低的抗生素，在胰组织中可能达到治疗浓度〔5〕。因此，只有直接测定胰组织中抗生素浓度，才能真实地反映抗生素渗透胰组织的能力。目前，这方面研究报道较少。
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从本研究结果可以看出，所测定的抗生素血清浓度均达到了治疗水平，即大于SPI常见病原菌的MIC，但仅有少部分抗生素胰组织浓度达到了治疗水平。表明抗生素有选择性地进入胰组织，它们渗透胰组织的能力差别较大。此结果支持胰腺内存在着血-胰屏障的论点。
临床上常选用氨基糖甙类抗生素治疗腹腔和胰腺感染。本实验发现，丁胺卡那霉素的胰组织渗透率为20%左右。其它学者测定了胰液中庆大霉素、链霉素、来梯霉素(netimicin)和妥布霉素的浓度，均未达到治疗水平〔6〕。
Burns等〔5〕发现，氨苄青霉素的胰液浓度低于治疗水平，胰液渗透率低于4%。本实验测得氨苄青霉素的胰组织浓度在SPI部分病原菌的MIC之上，胰组织渗透率达63%。另有研究表明，氧哌嗪青霉素胰液浓度低于治疗水平，胰液渗透率仅为4.5%〔7〕；而Buchler等〔4〕测得其胰组织渗透率高达49%，胰组织浓度高于SPI部分病原菌的MIC；本实验测得其胰组织渗透率为46%。抗生素的胰液浓度与胰组织浓度有差别的原因，可能是在胰腺腺泡细胞和导管细胞与胰液之间还存在有类似于血-脑脊液屏障的结构，可称之为血-胰液屏障，有选择性地限制了某些抗生素进入胰液，导致进入胰组织的抗生素有部分滞留在胰实质中。影响抗生素进入胰液的因素可能有抗生素的脂溶性、胰液的pH值和抗生素在胰液中的蛋白结合率〔7〕。甲硝唑是脂溶性较强的抗生素，无论在胰液中，还是在胰组织中的浓度都很高〔4，5〕，本实验测得，其胰组织渗透率为71%，胰组织浓度在所有厌氧菌的MIC以上。
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氟喹诺酮类抗生素是一类新型、高效、广谱、合成的抗菌药物，在临床上有广阔的应用前景，特别是第3代药物已较广泛地应用于临床。本实验测得环丙沙星的胰组织浓度极高，平均胰组织浓度为平均血清浓度的1.32倍，最高达3.06倍，几乎在所有SPI病原菌的MIC90以上；给药12小时后，胰组织浓度为4.68μg/g(回归计算得出)，在除厌氧菌和假单胞菌以外的其它SPI病原菌的MIC90以上；其在胰液中平均浓度为血清平均浓度的2.18倍，最高达6.18倍〔8〕。但氧氟沙星的胰组织渗透能力较差。
本实验测得头孢哌酮胰组织渗透率为55%，胰组织浓度几乎在所有SPI病原菌的MIC以上，给药8小时后，胰组织浓度为2.57μg/g(回归计算得出)，在除厌氧菌和肠球菌以外的其它病原菌MIC以上。但头孢噻肟渗透胰组织的能力很差，胰组织渗透率仅为12%左右。
根据实验结果可将这8种抗生素分为3类：①胰组织浓度远低于大多数SPI病原菌的MIC，如丁胺卡那霉素；②胰组织浓度大于部分SPI病原菌的MIC，如氨苄青霉素、氧氟沙星、头孢噻肟、氧哌嗪青霉素；③有极强的抗菌活性，胰组织浓度几乎在所有SPI病原菌的MIC以上，如环丙沙星、头孢哌酮。治疗和预防SPI应首选第3类抗生素，不宜选用第1类抗生素，如选用第2类抗生素，则应联用甲硝唑。
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参 考 文 献
1 Widdison AL, Karanjia ND. Pancreatic infection complicating acute pa-ncreatitis. Br J Surg, 1993; 80(3)∶148
2 Widdison AL, Karanjia ND, Reber HA. Antimicrobial treatment of pa-ncreatic infection in cats. Br J Surg, 1994; 81(3)∶886
3 Pederzoli P, Bassi C, Vesentini S, et al. Antibiotics in acute pancreatitis: the debate revistited. Am J Gastroenterology, 1995; 90(4)∶666
, http://www.100md.com
4 Buchler M, Malfertheiner P, Freiss H, et al. Human pancreatic tissue concentration of bactericidal antibiotics. Gastroenterology, 1992; 103(6)∶1902
5 Burns GP, Stein TA, Kabnick LK. Blood-pancreatic juice barrier to antibiotic excretion. Am J Surg, 1986; 151(2)∶205
6 Tyden G, Malmobrg AS. Penetration of antibiotics into pancreatic juice. Lancet, 1985; 1∶1046
7 Brattstrom C. Malmborg AS, Tyden G. Penetration of clindamycin, cefoxitin, and piperacillin into pancreatic juice in man. Surgery, 1988; 103(5)∶563
8 Pederzoli P, Falconi M, Bassi C, et al. Ciprofloxacin penetration in pancreatic juice. Chemotherapy, 1987; 33(5)∶397
(1998-07-12收稿，1998-12-11修回), 百拇医药