人类免疫缺陷病毒相关性肾病的发病机制
作者：龚如军
单位：南京军区南京总医院 解放军肾脏病研究所(南京，210002)
关键词：人类免疫缺陷病毒；人类免疫缺陷病毒相关性肾病；发病机制
肾脏病与透析肾移植杂志990218 龚如军 综述 胡伟新 审校
大量流行病学资料表明，人类免疫缺陷病毒相关性肾病(human immunodeficiency virus associated nephropathy，HIVAN)是HIV-1感染常见的并发症之一[1]。在黑人中，约有10%的HIV感染者伴有HIVAN，HIVAN已成为HIV感染者肾脏疾病的首要原因[2]。HIVAN有明显种族易感性，近90%患者为黑人[3]，在20～64岁黑人终末期肾衰(end-stage renal failure，ESRF)的病因中，HIVAN占据第三位[4]。
, 百拇医药
HIVAN的病理改变有一定特征性，主要包括：肾脏体积增大、上皮细胞增生、塌陷型局灶节段性肾小球硬化(focal segmental glomerulosclerosis，FSGS)或球性硬化、肾间质和肾小球中有细胞凋亡[5]。但目前HIVAN的发病机制尚不明确，可能与HIV直接感染肾细胞或HIV的病毒蛋白(基因产物)影响肾细胞有关，还可能有其它机制参与。本文就此作一综述。
1 相关病毒
猫感染了猫免疫缺陷病毒(feline immunodeficiency virus，FIV)后可并发FIV相关性肾病，临床以蛋白尿和肾功能不全为特征，组织学改变与HIVAN非常相似，也有小管间质囊样病变，塌陷型FSGS及球性硬化[6]。猿免疫缺陷病毒(simian immunodeficiency virus，SIV)也可导致类似HIVAN的肾脏病变。感染了SIV弥猴的肾脏可发生FSGS伴间质病变，而感染有D型猿逆转录病毒的对照组动物，则无肾脏病变。这表明不同种属动物的免疫缺陷病毒可造成相似的肾脏病变。
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2 HIV转基因小鼠的研究
转基因小鼠的研究有力地证明了HIV-1在HIVAN发生中的致病作用。HIV转基因小鼠肾脏可产生与人类HIVAN相似的病理特征，即细胞的增生、凋亡，足突细胞的去分化和肾小球的硬化。转基因小鼠的肾脏体积比正常小鼠大，含有更多的蛋白质和DNA[7]。现已建立的数个HIV-1转基因小鼠系都发生了肾病。以前曾有报道，以HIV-1原病毒pNL43的缺失型作为转染基因，能使小鼠产生肾脏病变。该基因中有一个3.1Kb的缺失打断了gag和pol基因，但留下了结构完整的env和调节基因。转基因的转录受病毒的启动子(LTR)控制，这种小鼠不能产生具有传染性的病毒，但病毒包膜和调节基因产物，已足以导致小鼠肾脏产生HIVAN的所有病变。
严格的近交系小鼠转基因的外显率为100%。所有杂合子小鼠均发生与人类HIVAN类似的肾病，可见肾小管上皮变性，囊样小管扩张，蛋白管型，肾小球FSGS并向球性硬化发展[8]。这些转基因动物模型直接证实HIV-1包膜和调节基因产物足以使小鼠发生HIVAN。但在这种转基因鼠系中转基因的表达并无组织特异性，许多组织均有病毒基因的表达，以皮肤、尾、肠和肌肉的表达水平最高。所以，肾脏病变也有可能由于其它组织表达了HIV所致。
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目前，已有研究支持HIVAN的发生需要HIV在肾内的表达。为了证实这一论点，需回答以下问题：第一，肾脏是否能支持整合后的HIV-1生命周期各阶段，包括mRNA的加工转化及表达?第二，HIVAN的病变肾细胞中是否存在HIV-1的表达?第三，是肾组织中的转染基因直接导致了HIVAN，还是转基因后的内环境紊乱导致了HIVAN?
HIV-1的生命周期依赖于早期基因产物的表达。它们经多重拼接、翻译后，将严格调控转录(Tat)和拼接(Rev)[9]。调节蛋白TAT和REV将与细胞的宿主因素协同发挥病毒的致病作用。如果肾脏能够支持HIV-1的复制，那么生命周期中将有数个重要步骤在肾组织中完成。有研究已证实，转基因肾可表达HIV-1的所有早期拼接转录产物，而且，肾组织有助于全长mRNA向核外转运。因此，肾组织能支持整合HIV-1生命周期的许多步骤。
有人应用原位杂交技术检测肾脏病变部位是否有HIV-1 mRNA表达，发现肾小管上皮和足突细胞都表达病毒RNA[10]。表达部位与光镜下所见的病变部位一致。那么，HIVAN发生是否必须要肾组织中表达HIV-1。有人用交互式肾移植的方法回答了这一问题。研究发现，当非转基因肾脏移植给转基因小鼠后，并不产生HIVAN。而当转基因小鼠肾移植给正常小鼠时，HIVAN依然发生。由此可见，HIVAN发病必须要HIV-1在肾中的表达。
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3 HIV-1感染人肾细胞的研究
以上研究强烈提示HIV-1可能直接侵染人肾组织，而导致HIVAN的发生，但是否存在亲肾的HIV病毒株尚有争议。Cohen等[11]首先在人肾细胞内发现了HIV-1核酸。他们应用原位杂交技术，从一例肾活检标本的一条小管中发现病毒DNA的存在。但迄今为止，尚无其它研究证实这一发现。肾组织原位杂交也未检测到HIV病毒RNA。但若能检测到RNA，则比DNA更能说明有病毒在局部复制。
体外细胞培养也用于研究HIV-1侵染人肾细胞的研究。由于所使用的病毒为克隆的实验病毒株，因而结论互有冲突。Green等[12]报告HIV-1ⅢB和HIV-1MB都能感染系膜细胞；而Alpers等[13]则发现，系膜细胞对多克隆的HIV-1有抵抗性。Ray等[14]从HIVAN患儿的尿液中分离到未被HIV-1感染的原代肾小管上皮细胞。再分离该患儿的外周血单个核细胞(PBMC)，进行体外培养，分离无细胞培养上清液(含HIV)。发现在高滴度环境下，肾小管上皮细胞能够被病毒感染。这些研究表明病毒虽然可以进入肾上皮细胞，但增殖性感染(productive infection)的可能性不大。体外未能成功建立增殖性感染的模型，可能由于体外培养条件的限制，不能提供病毒完成生命周期所必需的协同因子。此外，这些体外研究也不能解释HIVAN的易感性为何存在种族差别。
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有假说认为，HIVAN易感患者的肾组织更易直接受HIV感染。推断如下：首先，易感患者体内可能有一种基因，它能编码肾脏上皮细胞表面的HIV协同受体，使得病毒只能进入易感患者的肾细胞。另一种可能，差别不在病毒入侵水平上，而在HIV-1生命周期不同阶段的细胞水平上。最后一点，只有易感宿主才具备HIV感染肾脏所必需的局部条件。因此，黑人易患HIVAN是由于种族差异，影响HIV-1在细胞水平的生命周期，但这一假说尚有待实验进一步证实。
病毒直接侵染的理论虽令人瞩目，但如果病毒蛋白本身就能使肾脏产生HIVAN，则其发病就不一定需要病毒直接感染肾细胞。因为浸润的淋巴细胞或巨噬细胞能将病毒蛋白携带到肾脏，肾细胞摄取病毒蛋白后将介导细胞损伤。在上述交互式肾移植动物模型中，将转基因鼠肾植入非转基因的同胎动物后肾脏仍然发生该病，证明病毒在细胞内的表达能有效地再现该病病程。
4 细胞增殖和凋亡的研究
HIV转基因小鼠的肾小管上皮细胞增生；在体外，原代小管上皮细胞增生速度显著高于正常小鼠，上皮细胞bFGF水平上调。由于HIVAN肾脏体积、重量、蛋白质和DNA含量增加，所以细胞增生是该疾病的重要特征。
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但另一方面，研究证实细胞凋亡或程序化死亡也参与了HIVAN[9]及HIV转基因小鼠肾病的发生。在HIVAN，肾小管上皮细胞存在特征性的凋亡核和染色质浓缩。在体外，转染HIV的肾细胞可发生凋亡。凋亡也与其它小鼠模型肾病的发生相关。例如，缺乏抗凋亡介质Bcl-2的基因敲除小鼠，肾脏发育受损，且有肾衰[15]。凋亡能通过死亡细胞释放的局部生长因子来诱导增殖，或者反之，细胞增生也可促使细胞凋亡。
人类HIVAN和HIV转基因小鼠肾脏病变的另一现象为足突细胞的去分化[16]。随着HIV转基因小鼠肾病出现，肾小球足突细胞的分化标志物Synaptopodin和Wilms肿瘤蛋白(WT1)逐步减少，而凋亡和增殖的标记物不断增加，足突细胞的去分化可能导致小球硬化。在转基因小鼠肾的硬化小球中可检测到基底膜成分如层粘连蛋白、胶原蛋白Ⅳ和硫酸软骨素蛋白聚糖沉积的增加。细胞外基质沉积增加的机制尚不清楚，可能与TGFβ的过量表达相关。总之，在HIVAN患者和小鼠模型，肾上皮细胞既有增生又有凋亡。
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HIV多种基因产物，如Env，Tat，Nef和Vpr通过胞内或胞外途径引起T细胞凋亡。Env蛋白可诱发感染的及未感染的CD4+细胞发生凋亡。该过程涉及到CD4+细胞和Env的交叉连接，而导致促凋亡介质Fas和Fas配体的上调以及抗凋亡介质Bcl-2的下调。可溶性Tat蛋白诱导活化T细胞的凋亡，这一途径已证实由Fas介导。然而，在T细胞内的Tat蛋白则能阻止调亡。可溶性Nef蛋白能够不依赖Fas而诱导凋亡。在星状细胞，Nef可以反式活化(transactivate)c-kit，它是一种受体酪氨酸激酶原癌基因，能诱发快速凋亡。Vpr基因产物通过干扰细胞周期，介导细胞损伤。Vpr阻止p34cdc2/cyclin B复合物的激话，使细胞周期终止于G2/M期，之后诱导T细胞、外周血原始淋巴细胞和成纤维细胞凋亡。而且，在非活化型T细胞，Vpr可通过与IκB相互作用抑制凋亡，从而诱发NF-κB所调节的细胞增殖。因此，许多HIV基因产物可以扰乱正常的细胞周期。可能与HIVAN的发病有关。
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但这些基因产物对肾细胞有何影响知之甚少。已有一些研究证明HIV基因产物同样可以干扰肾细胞的生长。如Pvl基因所编码的HIV蛋白酶能分解Bcl-2而引起猴肾细胞凋亡。Env蛋白能促进体外培养的系膜细胞增生，其后伴有凋亡。凋亡的发生认为与Bcl-2下调有关。然而，所有这些是否与HIVAN的发病机制相关还值得商榷。
总之，有证据表明，HIV直接感染肾脏，或病毒蛋白影响肾细胞生物学可导致HIVAN，但仍有待进一步证实。
5 免疫反应异常
HIV感染后机体免疫系统明显失调。受HIV感染的淋巴细胞释放多种促炎症细胞因子，如IL-1，IL-6和TNFα，引起肾损伤；现已证实IL-6与小球硬化的发生有关。此外，在人和HIV-1转基因鼠中，HIV-1感染能使TGFβ和bFGF增加，它们分别导致硬化和增生。另外，肾小球上皮细胞通过MHCⅡ类分子在其表面呈递的病毒抗原，导致CD4+辅助细胞活化，增加淋巴细胞浸润。
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大量研究已证明HIV-1调节基因产物在导致细胞因子失调中起了重要作用。如HIV-1 Tat能被多种组织摄取，且能促进外周血单核细胞、骨髓巨噬细胞及人星型胶质细胞产生TGFβ。Tat也能刺激胶质细胞产生胶原和纤维连接蛋白，上调TNFα的表达，而TNFα能增加巨噬细胞侵入肾脏。因此，Tat能够诱导细胞因子，生长因子，细胞外基质(ECM)的基因表达。
然而，另外一些小鼠模型的结果却表明生长因子和细胞因子的失调并不足以诱发HIVAN。有一种转基因动物模型，TGFβ由肝脏分泌，而该模型肾小球的改变与HIVAN相差甚远。在小鼠AIDS模型(MAIDS)，一种缺陷型鼠白血病病毒和一种功能辅助病毒的感染导致了免疫功能缺陷。这种小鼠有免疫细胞增殖但无肾脏病变。受同种免疫刺激而无HIV感染的AIDS样病小鼠，也未报道有肾脏病变。缺乏B细胞和T细胞的SCID-hu鼠，用人外周血淋巴细胞输注重建后，重建细胞系对HIV-1易感，但这些鼠也未发现有肾脏病变，而进一步提示HIV需要进入肾细胞方能导致HIVAN。
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此外，HIV转基因鼠模型表明HIVAN的发生并不需要T细胞参与。肾内表达HIV和HIV转基因鼠和缺乏T细胞的裸鼠杂交[17]，子代不能健康存活，且均有肾脏病变。所以，HIVAN的发生必需要有HIV在肾组织内的表达，而仅有免疫系统缺陷不足以导致HIVAN。
结语 综上所述，HIVAN发生的机制尚不清楚，大量研究显示HIVAN的发生与HIV-1直接感染肾细胞和(或)HIV病毒的基因产物密切相关，细胞因子失调的作用尚未明确，它可能改变病情的进展过程或个体对HIV感染的易感性。除病毒因素外，遗传或环境协同因素也参与了HIVAN的发病，并使得黑人较其他种族更加易感HIVAN。在研究HIVAN的发病机制过程中所获得的启示，有助于加深对其它肾脏疾病的认识。
作者简介:龚如军 南京大学医学院博士研究生
参考文献
, 百拇医药 1 D Agati V，AppeI GB.HIV infection and the kidney.J Am Soc Nephrol，1997，8：138
2 Winston J，Klotman PE.HIV-associated nephropathy.Mt Sinai J Med，1998，65：27
3 Cantor ES，Kimmel PL，Bosch JP.Effect of race on expression of aquired immunodeficiency syndrome-associated nephropathy.Arch Int Med，1991，151：1225
4 Frassetto L，Schoenfeld P，Humpherys M.The increasing incidence of human immunodeficiency virus associated nephropathy at San Francisco General Hospital.Am J Kidney Dis，1991，18：655
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5 Bourgoignie JJ，Meneses R，Ortiz C et al.The clinlical spectrum of renal disease associated with human immunodeficiency virus.Am J Kidney Dis，1998，12：131
6 Poli A，Abramo F，Taccini E et al.Renal involvement in feline immunodeficiency virus infection：A clinicopathological study.Nephron，1993，64：282
7 Ray PE，Bruggeman LA，Weeks BS et al.BFGF and its low affinity receptors in the pathogenesis of HIV-associated nephropathy.Kidney Int，1994，46：759
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8 Dickie P，Felser J，Eckhaus M et al.HIV-associated nephropathy in transgenic mice expressing HIV-1 genes.Virology，1991，185：109
9 Rappaport J，Kopp JB，Klotman PE.Host virus interactions and the molecular regulation of HIV-1：role in the pathogenesis of HIV-associated nephropathy [editorial].Kidney Int，1994，46：1627
10 Bruggeman LA，Dikinan S，Meng C et al.Nephropathy in human immunodeficiency virus 1 transgenic mice is due to renal transgene expression.J Clin Invest，1997，100：84
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11 Cohen AH，Sun NC，Shapshak P et al.Demonstration of human immunodeficiency virus in HIV-associated nephropathy.Mod Pathol，1989，2：125
12 Green DF，Resnick L，Bourgoignie JJ.HIV infects glomerular endothelial and mesangial but not epithelial cells in vitro.Kidney Int，1992，41：956
13 Alpers CE，McClure J，Bursten SL.Human mesangial cells are resistant to productive infection by multiple strains of human immunodeficiency virus type 1 and 2.Am J Kidney Dis，1992，19：126
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14 Ray PE，Henry D，Xu L et al.Infection and injury of human renal tubular epithelial cells(RTEC)by HIV-1 derived from children with HIVAN.J Am Soc Nephrol，1996，7：1341
15 Veis DJ，Sorenson CM，Shutter JR et al.Bcl-2 deficiency mice demonstrate fulminant lymphoid apoptosis，polycystic kidneys，and hypopigmented hair.Cell，1993，75：229
16 Barisoni L，Bruggeman LA，Schwartz E et al.Pathogenesis of HIV-associated nephropathy(HIVAN)in transgenic mice.J Am Soc Nephrol，1997，8：492A
17 Santoro TJ，Bryant JL，Pellicoro JA et al.Growth failure and AIDS-like cachexia syndrome in HIV-1 transgenic mice.Virology，1994，201：147
(1999-02-01收稿), http://www.100md.com
单位：南京军区南京总医院 解放军肾脏病研究所(南京，210002)
关键词：人类免疫缺陷病毒；人类免疫缺陷病毒相关性肾病；发病机制
肾脏病与透析肾移植杂志990218 龚如军 综述 胡伟新 审校
大量流行病学资料表明，人类免疫缺陷病毒相关性肾病(human immunodeficiency virus associated nephropathy，HIVAN)是HIV-1感染常见的并发症之一[1]。在黑人中，约有10%的HIV感染者伴有HIVAN，HIVAN已成为HIV感染者肾脏疾病的首要原因[2]。HIVAN有明显种族易感性，近90%患者为黑人[3]，在20～64岁黑人终末期肾衰(end-stage renal failure，ESRF)的病因中，HIVAN占据第三位[4]。
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HIVAN的病理改变有一定特征性，主要包括：肾脏体积增大、上皮细胞增生、塌陷型局灶节段性肾小球硬化(focal segmental glomerulosclerosis，FSGS)或球性硬化、肾间质和肾小球中有细胞凋亡[5]。但目前HIVAN的发病机制尚不明确，可能与HIV直接感染肾细胞或HIV的病毒蛋白(基因产物)影响肾细胞有关，还可能有其它机制参与。本文就此作一综述。
1 相关病毒
猫感染了猫免疫缺陷病毒(feline immunodeficiency virus，FIV)后可并发FIV相关性肾病，临床以蛋白尿和肾功能不全为特征，组织学改变与HIVAN非常相似，也有小管间质囊样病变，塌陷型FSGS及球性硬化[6]。猿免疫缺陷病毒(simian immunodeficiency virus，SIV)也可导致类似HIVAN的肾脏病变。感染了SIV弥猴的肾脏可发生FSGS伴间质病变，而感染有D型猿逆转录病毒的对照组动物，则无肾脏病变。这表明不同种属动物的免疫缺陷病毒可造成相似的肾脏病变。
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2 HIV转基因小鼠的研究
转基因小鼠的研究有力地证明了HIV-1在HIVAN发生中的致病作用。HIV转基因小鼠肾脏可产生与人类HIVAN相似的病理特征，即细胞的增生、凋亡，足突细胞的去分化和肾小球的硬化。转基因小鼠的肾脏体积比正常小鼠大，含有更多的蛋白质和DNA[7]。现已建立的数个HIV-1转基因小鼠系都发生了肾病。以前曾有报道，以HIV-1原病毒pNL43的缺失型作为转染基因，能使小鼠产生肾脏病变。该基因中有一个3.1Kb的缺失打断了gag和pol基因，但留下了结构完整的env和调节基因。转基因的转录受病毒的启动子(LTR)控制，这种小鼠不能产生具有传染性的病毒，但病毒包膜和调节基因产物，已足以导致小鼠肾脏产生HIVAN的所有病变。
严格的近交系小鼠转基因的外显率为100%。所有杂合子小鼠均发生与人类HIVAN类似的肾病，可见肾小管上皮变性，囊样小管扩张，蛋白管型，肾小球FSGS并向球性硬化发展[8]。这些转基因动物模型直接证实HIV-1包膜和调节基因产物足以使小鼠发生HIVAN。但在这种转基因鼠系中转基因的表达并无组织特异性，许多组织均有病毒基因的表达，以皮肤、尾、肠和肌肉的表达水平最高。所以，肾脏病变也有可能由于其它组织表达了HIV所致。
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目前，已有研究支持HIVAN的发生需要HIV在肾内的表达。为了证实这一论点，需回答以下问题：第一，肾脏是否能支持整合后的HIV-1生命周期各阶段，包括mRNA的加工转化及表达?第二，HIVAN的病变肾细胞中是否存在HIV-1的表达?第三，是肾组织中的转染基因直接导致了HIVAN，还是转基因后的内环境紊乱导致了HIVAN?
HIV-1的生命周期依赖于早期基因产物的表达。它们经多重拼接、翻译后，将严格调控转录(Tat)和拼接(Rev)[9]。调节蛋白TAT和REV将与细胞的宿主因素协同发挥病毒的致病作用。如果肾脏能够支持HIV-1的复制，那么生命周期中将有数个重要步骤在肾组织中完成。有研究已证实，转基因肾可表达HIV-1的所有早期拼接转录产物，而且，肾组织有助于全长mRNA向核外转运。因此，肾组织能支持整合HIV-1生命周期的许多步骤。
有人应用原位杂交技术检测肾脏病变部位是否有HIV-1 mRNA表达，发现肾小管上皮和足突细胞都表达病毒RNA[10]。表达部位与光镜下所见的病变部位一致。那么，HIVAN发生是否必须要肾组织中表达HIV-1。有人用交互式肾移植的方法回答了这一问题。研究发现，当非转基因肾脏移植给转基因小鼠后，并不产生HIVAN。而当转基因小鼠肾移植给正常小鼠时，HIVAN依然发生。由此可见，HIVAN发病必须要HIV-1在肾中的表达。
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3 HIV-1感染人肾细胞的研究
以上研究强烈提示HIV-1可能直接侵染人肾组织，而导致HIVAN的发生，但是否存在亲肾的HIV病毒株尚有争议。Cohen等[11]首先在人肾细胞内发现了HIV-1核酸。他们应用原位杂交技术，从一例肾活检标本的一条小管中发现病毒DNA的存在。但迄今为止，尚无其它研究证实这一发现。肾组织原位杂交也未检测到HIV病毒RNA。但若能检测到RNA，则比DNA更能说明有病毒在局部复制。
体外细胞培养也用于研究HIV-1侵染人肾细胞的研究。由于所使用的病毒为克隆的实验病毒株，因而结论互有冲突。Green等[12]报告HIV-1ⅢB和HIV-1MB都能感染系膜细胞；而Alpers等[13]则发现，系膜细胞对多克隆的HIV-1有抵抗性。Ray等[14]从HIVAN患儿的尿液中分离到未被HIV-1感染的原代肾小管上皮细胞。再分离该患儿的外周血单个核细胞(PBMC)，进行体外培养，分离无细胞培养上清液(含HIV)。发现在高滴度环境下，肾小管上皮细胞能够被病毒感染。这些研究表明病毒虽然可以进入肾上皮细胞，但增殖性感染(productive infection)的可能性不大。体外未能成功建立增殖性感染的模型，可能由于体外培养条件的限制，不能提供病毒完成生命周期所必需的协同因子。此外，这些体外研究也不能解释HIVAN的易感性为何存在种族差别。
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有假说认为，HIVAN易感患者的肾组织更易直接受HIV感染。推断如下：首先，易感患者体内可能有一种基因，它能编码肾脏上皮细胞表面的HIV协同受体，使得病毒只能进入易感患者的肾细胞。另一种可能，差别不在病毒入侵水平上，而在HIV-1生命周期不同阶段的细胞水平上。最后一点，只有易感宿主才具备HIV感染肾脏所必需的局部条件。因此，黑人易患HIVAN是由于种族差异，影响HIV-1在细胞水平的生命周期，但这一假说尚有待实验进一步证实。
病毒直接侵染的理论虽令人瞩目，但如果病毒蛋白本身就能使肾脏产生HIVAN，则其发病就不一定需要病毒直接感染肾细胞。因为浸润的淋巴细胞或巨噬细胞能将病毒蛋白携带到肾脏，肾细胞摄取病毒蛋白后将介导细胞损伤。在上述交互式肾移植动物模型中，将转基因鼠肾植入非转基因的同胎动物后肾脏仍然发生该病，证明病毒在细胞内的表达能有效地再现该病病程。
4 细胞增殖和凋亡的研究
HIV转基因小鼠的肾小管上皮细胞增生；在体外，原代小管上皮细胞增生速度显著高于正常小鼠，上皮细胞bFGF水平上调。由于HIVAN肾脏体积、重量、蛋白质和DNA含量增加，所以细胞增生是该疾病的重要特征。
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但另一方面，研究证实细胞凋亡或程序化死亡也参与了HIVAN[9]及HIV转基因小鼠肾病的发生。在HIVAN，肾小管上皮细胞存在特征性的凋亡核和染色质浓缩。在体外，转染HIV的肾细胞可发生凋亡。凋亡也与其它小鼠模型肾病的发生相关。例如，缺乏抗凋亡介质Bcl-2的基因敲除小鼠，肾脏发育受损，且有肾衰[15]。凋亡能通过死亡细胞释放的局部生长因子来诱导增殖，或者反之，细胞增生也可促使细胞凋亡。
人类HIVAN和HIV转基因小鼠肾脏病变的另一现象为足突细胞的去分化[16]。随着HIV转基因小鼠肾病出现，肾小球足突细胞的分化标志物Synaptopodin和Wilms肿瘤蛋白(WT1)逐步减少，而凋亡和增殖的标记物不断增加，足突细胞的去分化可能导致小球硬化。在转基因小鼠肾的硬化小球中可检测到基底膜成分如层粘连蛋白、胶原蛋白Ⅳ和硫酸软骨素蛋白聚糖沉积的增加。细胞外基质沉积增加的机制尚不清楚，可能与TGFβ的过量表达相关。总之，在HIVAN患者和小鼠模型，肾上皮细胞既有增生又有凋亡。
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HIV多种基因产物，如Env，Tat，Nef和Vpr通过胞内或胞外途径引起T细胞凋亡。Env蛋白可诱发感染的及未感染的CD4+细胞发生凋亡。该过程涉及到CD4+细胞和Env的交叉连接，而导致促凋亡介质Fas和Fas配体的上调以及抗凋亡介质Bcl-2的下调。可溶性Tat蛋白诱导活化T细胞的凋亡，这一途径已证实由Fas介导。然而，在T细胞内的Tat蛋白则能阻止调亡。可溶性Nef蛋白能够不依赖Fas而诱导凋亡。在星状细胞，Nef可以反式活化(transactivate)c-kit，它是一种受体酪氨酸激酶原癌基因，能诱发快速凋亡。Vpr基因产物通过干扰细胞周期，介导细胞损伤。Vpr阻止p34cdc2/cyclin B复合物的激话，使细胞周期终止于G2/M期，之后诱导T细胞、外周血原始淋巴细胞和成纤维细胞凋亡。而且，在非活化型T细胞，Vpr可通过与IκB相互作用抑制凋亡，从而诱发NF-κB所调节的细胞增殖。因此，许多HIV基因产物可以扰乱正常的细胞周期。可能与HIVAN的发病有关。
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但这些基因产物对肾细胞有何影响知之甚少。已有一些研究证明HIV基因产物同样可以干扰肾细胞的生长。如Pvl基因所编码的HIV蛋白酶能分解Bcl-2而引起猴肾细胞凋亡。Env蛋白能促进体外培养的系膜细胞增生，其后伴有凋亡。凋亡的发生认为与Bcl-2下调有关。然而，所有这些是否与HIVAN的发病机制相关还值得商榷。
总之，有证据表明，HIV直接感染肾脏，或病毒蛋白影响肾细胞生物学可导致HIVAN，但仍有待进一步证实。
5 免疫反应异常
HIV感染后机体免疫系统明显失调。受HIV感染的淋巴细胞释放多种促炎症细胞因子，如IL-1，IL-6和TNFα，引起肾损伤；现已证实IL-6与小球硬化的发生有关。此外，在人和HIV-1转基因鼠中，HIV-1感染能使TGFβ和bFGF增加，它们分别导致硬化和增生。另外，肾小球上皮细胞通过MHCⅡ类分子在其表面呈递的病毒抗原，导致CD4+辅助细胞活化，增加淋巴细胞浸润。
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大量研究已证明HIV-1调节基因产物在导致细胞因子失调中起了重要作用。如HIV-1 Tat能被多种组织摄取，且能促进外周血单核细胞、骨髓巨噬细胞及人星型胶质细胞产生TGFβ。Tat也能刺激胶质细胞产生胶原和纤维连接蛋白，上调TNFα的表达，而TNFα能增加巨噬细胞侵入肾脏。因此，Tat能够诱导细胞因子，生长因子，细胞外基质(ECM)的基因表达。
然而，另外一些小鼠模型的结果却表明生长因子和细胞因子的失调并不足以诱发HIVAN。有一种转基因动物模型，TGFβ由肝脏分泌，而该模型肾小球的改变与HIVAN相差甚远。在小鼠AIDS模型(MAIDS)，一种缺陷型鼠白血病病毒和一种功能辅助病毒的感染导致了免疫功能缺陷。这种小鼠有免疫细胞增殖但无肾脏病变。受同种免疫刺激而无HIV感染的AIDS样病小鼠，也未报道有肾脏病变。缺乏B细胞和T细胞的SCID-hu鼠，用人外周血淋巴细胞输注重建后，重建细胞系对HIV-1易感，但这些鼠也未发现有肾脏病变，而进一步提示HIV需要进入肾细胞方能导致HIVAN。
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此外，HIV转基因鼠模型表明HIVAN的发生并不需要T细胞参与。肾内表达HIV和HIV转基因鼠和缺乏T细胞的裸鼠杂交[17]，子代不能健康存活，且均有肾脏病变。所以，HIVAN的发生必需要有HIV在肾组织内的表达，而仅有免疫系统缺陷不足以导致HIVAN。
结语 综上所述，HIVAN发生的机制尚不清楚，大量研究显示HIVAN的发生与HIV-1直接感染肾细胞和(或)HIV病毒的基因产物密切相关，细胞因子失调的作用尚未明确，它可能改变病情的进展过程或个体对HIV感染的易感性。除病毒因素外，遗传或环境协同因素也参与了HIVAN的发病，并使得黑人较其他种族更加易感HIVAN。在研究HIVAN的发病机制过程中所获得的启示，有助于加深对其它肾脏疾病的认识。
作者简介:龚如军 南京大学医学院博士研究生
参考文献
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(1999-02-01收稿), http://www.100md.com