左旋肉碱与促红细胞生成素并用治疗尿毒症贫血
作者：王福荣 袁志忠 徐洪实 梅长林
单位：袁志忠 徐洪实 梅长林 第二军医大学长征医院肾内科(上海，200003)；王福荣 进修生，青岛市第二人民医院肾内科
关键词：左旋肉碱；促红细胞生成素；尿毒症贫血
摘 要 目的 摘 要 目的：观察左旋肉碱对重组人红细胞生成素(r-HuEPO)疗效的影响。 方法：将40例尿毒症血透患者随机分成两组。两组同时于血透后予以r-HuEPO 100～150U/(kg.周)皮下注射。待血球压积(Hct)≥30%后减量，维持Hct在30%～35%。治疗组于每次血透后静脉推注左旋肉碱1.0g，而对照组不用。血浆游离肉碱浓度采用放射化学酶联法测定。 结果：治疗组血浆游离肉碱浓度及血红蛋白(Hb)、Hct水平显著高于对照组(P<0.01)。而血压升高发生率显著低于对照组(10%和35%。P<0.05)。治疗组于治疗后第12周r-HuEPO用量仅为治疗前的一半，而对照组无明显改变。 结论：左旋肉碱能显著提高r-HuEPO的疗效，纠正贫血，减少r-HuEPO用量，降低促红细胞生成素相关高血压的发生率。
, 百拇医药
THE ANTI-ANEMIC EFFECTS OF COMBINED TREATMENT WITH L-CARNITINE AND RECOMBINANT HUMAN ERYTHROPOETIN IN UREMIC PATIENTS
Wang Furong，Yuan Zhihong，Xu Hongshi
Division of Nephrology，Changzheng Hospital，The Second Military University，Shanghai 200003
OBJECTIVE To observe the therapeutic effects of L-carnitine on anemic uremia patients who were treated with recombinant human erythropoeitin(r-HuEPO).
, 百拇医药
METHODOLOGY Forty patients with renal anemia were included and randomly divided into treatment group and control group.Inclusion criteria were maintenance hemodialysis for at least three months，hematocrit less than 25%，without uncontrolled hypertension or secondary parathyroidism，without severe deficiency of iron or folic acid or vitamins.All patients received R-HuEPO(100-150 U/kg.w)after each session of hemodialysis，and iron，folic acid vitamin B12.With hemaocrit values becoming greater than 30%，the weekly r-HuEPO dose was reduced in order to maintain HCT between 30%-50%.For the treatment group，L-carnitine(1 g intraveneously after each session of hemodialysis)was administered for 12 weeks.Plasma levels of L-carnitine were measured by radioenzymatic assay.
, 百拇医药
RESULTS The free carnitine level，hemoglobin and hematocrit were significantly increased in the treatment group as compared to the control.The morbidity of EPO-related hypertension was lower in the treatment group than in the control group(10% vs 35%，P<0.05).The weekly dose of r-HuEPO after 12 weeks' treatment was reduced by 50%，while no decrement of EPO could be made in the control group.
CONCLUSION The results indicated that there was a potentiating effects of L-carnitine on r-HuEPO treatment.L-carnitine was effective in improving anemia，and reducing r-HuEPO reqirement and related morbidity in EPO tereated uremic patients.
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Key words r-HuEPO L-carnitine uremia
尿毒症贫血是由多种病因所致，其中包括红细胞生成素(EPO)分泌减少及红细胞寿命缩短[1]。r-HuEPO能有效地治疗尿毒症贫血。肉碱缺乏是尿毒症贫血的另一重要因素[2]。国外文献报道左旋肉碱能提高r-HuEPO的疗效，减少r-HuEPO的用量。因此，我们在临床联合应用左旋肉碱和r-HuEPO治疗尿毒症贫血患者，旨在观察左旋肉碱对r-HuEPO疗效的影响。
1 对象和方法
1.1 研究对象 尿毒症患者40例，原发病为慢性肾小球肾炎33例，慢性肾盂肾炎、原发性高血压各2例，肾结核、糖尿病及系统性红斑狼疮各1例。其入选标准：血透3个月以上，Hct≤25%；无铁、叶酸及VitB12缺乏；无顽固性高血压；无严重的继发性甲状旁腺机能亢进；停止输血1月以上；未应用血管紧张素转换酶抑制剂。剔除了失血、溶血、感染等影响因素。
, 百拇医药
1.2 分组 将患者随机分为治疗组20例，年龄为41.4±18.5岁，血透7.7±4.2个月，每周2～3次，每次4～5h。对照组20例，年龄为39.7±19.0岁，血透7.1±4.6个月，每周2～3次，每次4～5h。两组患者在年龄、性别、透析时间、透析剂量及血红蛋白(Hb)、血球压积(Hct)、血肌酐浓度等方面无显著差异。
1.3 治疗方案
1.3.1 两组均给予r-HuEPO 100～150U/(kg.周)，分2～3次于血透后皮下注射，其部位选择上臂三角肌外侧。待Hct、Hb分别上升至≥30%、100g/L后减量，使Hb、Hct分别维持在30%～35%、100～120g/L，同时常规口服铁剂、叶酸和VitB12。
1.3.2 治疗组于每次血透后静脉推注左旋肉碱1.0g(5ml/支)，对照组不用，疗程共12周。
, 百拇医药
1.4 疗效观察 治疗前和治疗后每2周取血查Hb、Hct。治疗前后测血浆游离肉碱浓度。血浆游离肉碱测定采用放射化学酶联法[3]。其余血液检测项目均在本院实验室常规检测。
1.5 统计学方法 检测结果均采用均数±标准差表示，统计学处理采用χ2检验、t检验。以P<0.05为差异显著。
2 结 果
2.1 Hb及Hct的变化 见表1。两组治疗4周后，Hb、Hct开始上升，至病程结束后两组Hb、Hct均显著升高。两组相比，治疗组Hb及Hct的升高明显优于对照组。
表1 治疗前后Hb及Hct的变化
治疗组
对照组
, 百拇医药
治疗前
治疗后
△
治疗前
治疗后
△
Hb(g/L)
64.27±14.85
100.61±14.49**
36.34±7.46△
65.11±18.12
84.98±17.66*
, 百拇医药
19.87±5.33
Hct(%)
19.02±4.32
30.52±4.22**
11.50±3.51△
20.28±5.56
26.79±4.98*
6.51±2.63
△＝治疗后-治疗前；与治疗前比较，*P<0.05 **P<0.01；与对照组比较，△P<0.012.2 血浆游离肉碱浓度变化 见表2。治疗前两组血浆游离肉碱浓度相近。治疗组接受左旋肉碱治疗12周后血浆游离肉碱浓度明显升高，大约是治疗前的4.8倍(P<0.01)，而对照组治疗前后无明显差异。两组相比，治疗组血浆游离肉碱浓度的升高明显高于对照组。
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表2 治疗前后血浆游离肉碱浓度的变化
治疗前
治疗后
△
治疗组
41.75±18.05
197.41±37.13*
145.66±20.63△
对照组
39.91±10.54
58.30±9.83
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18.39±10.32
△＝治疗后-治疗前；与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，△P<0.052.3 r-HuEPO用量的变化 治疗组于治疗后第4、8、12周r-HuEPO用量分别减少了20%、33.3%、50%，而对照组剂量无明显减少。
2.4 高血压的发生率 以治疗后患者舒张压升高≥1.33kPa(10mmHg)为血压升高标准，治疗组为10%，显著低于对照组35%(P<0.05)。
3 讨 论
贫血是尿毒症患者常见临床表现之一，严重影响预后。目前认为导致尿毒症贫血最主要的因素是EPO分泌减少，近年来，临床已成功地应用r-HuEPO治疗尿毒症贫血[4，5]。国外文献报道，尿毒症血透患者存在明显的肉碱缺乏。肉碱可以通过饮食摄入和在体内由肝、肾合成，但尿毒症血透患者由于肉、豆制品摄入减少，内源性肉碱的生物合成减少和血透期间丢失过多等综合因素，出现严重的肉碱缺乏[6]。本研究结果显示患者治疗前存在明显的肉碱缺乏，补充左旋肉碱后血浆游离肉碱浓度明显升高，这与国外报道一致。
, 百拇医药
左旋肉碱是长链脂肪酸进入线粒体进行β-氧化所必需的一种物质。肉碱缺乏可以导致正常红细胞脆性增加，红细胞寿命缩短[7]。本研究结果显示，左旋肉碱并用r-HuEPO可显著提高Hb、Hct水平，纠正尿毒症贫血。这可能是由于左旋肉碱减少了红细胞长链酰基肉碱的积聚，改变了红细胞膜的脂质成分，增加红细胞对不同类型应激的抵抗，降低了红细胞的脆性，最终延长了红细胞寿命。同时左旋肉碱通过对骨髓红系祖细胞的作用，提高了r-HuEPO的疗效[7，8]。
左旋肉碱对血透患者的贫血有改善作用，可减少r-HuEPO的需求[9]。本研究结果显示，治疗组与对照组相比，Hb、Hct水平显著提高，并且r-HuEPO用量显著减少。国外文献报道肉碱缺乏可导致患者对r-HuEPO抵抗增加[10]，Berand等[11]已在两名患儿证实应用左旋肉碱可以纠正r-HuEPO抵抗。
本研究结果还显示，治疗组血压升高的发生率明显低于对照组。血压升高系r-HuEPO的主要不良反应，其发生率与r-HuEPO的剂量有关，可能机制为贫血改善后患者血液粘滞度增高，贫血纠正后消除了贫血的舒血管效应，使外周血管阻力增加，及阻力血管对内皮素、去甲肾上腺素等缩血管物质的敏感性增高[12]。我们发现左旋肉碱与r-HuEPO合用，减少了r-HuEPO用量，提示治疗组高血压发生率下降可能与r-HuEPO用量减少有关。单独补充左旋肉碱是否有降低血压的作用，尚有待于进一步研究。
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本研究结果证明，左旋肉碱与r-HuEPO并用能显著提高r-HuEPO的疗效，减少r-HuEPO用量及其副作用，降低治疗费用，减少输血。
参考文献
1 Lim SV，Degowin RL，Zavala D et al.Recombinant human erythropoietin treatment in predialysis patient.Ann Intern Med，1989，2：108
2 Wanner C，Wanner SF，Rosslec C et al.Carnitine metabolism in patients with chronic renal failure；Effect of L-carnitine supplementation.Kidney Int，1987，32(suppl 22)：132
, http://www.100md.com
3 Rossle C，Kohse Kp，Franz HE et al.An improved method for the determination of free and esterified carnitine.Clin Chim Acta，1985，149：263
4 Eschbach JW.Kelly MR，Haley NR et al.Treatment of the anemia of progressive renal failure with recombinant human erythropoietin.N Engl J Med，1989，321：158
5 Nissenson AR，Nimer SD，Wolcott DL.Recombinant human erythropoietin and renal anemia：Molecular biology，clinical efficiency，and nervous system effects.Ann Intern Med，1991，114：402
, http://www.100md.com
6 Thompson CH，Irish AB，Kemp GJ et al.The effect of propionyl L-carnitine on skeletal muscle metabolism in renal failure.Clin Nephrol，1997，47：372
7 Arduini A，Mancinelli G，Radatti GL et al.Role of carnitine and carnitine palmitoytransferase as integral components of the pathway for membrance phospholiqid fatty acid turnover in intact human erythrocytes.J Biol Chem，1992，267：12673
8 Labonia MD.L-carnitine effects on anemia in hemodialyzed patients treated with erythropoietin.Am J Kidney Dis，1995，26：757
, http://www.100md.com
9 徐洪实，梅长林，顾书华等.左旋卡尼汀对血透肉碱缺乏症的治疗作用.肾脏病与透析肾移植杂志，1998，7(3)：249
10 Mediha B，Izak D，Faruk G et al.Response to recombinant human eryhropoietin and L-carnitine combination in patients with anemia of end-stage renal disease.Nephron，1996，73：314
11 Berard E，Jordache A.Effect of low doses of L-carnitine on the response to recombinant human erythropoietin in hemodialyzed children.About two cases.Nephron，1992，62：368.(letter)
12 杜金云、袁志忠.重组人红细胞生成素治疗时产生的高血压.国外医学生理、病理科学与临床分册，1997，17：378
(1999-01-11收稿 1999-01-29修回), 百拇医药
单位：袁志忠 徐洪实 梅长林 第二军医大学长征医院肾内科(上海，200003)；王福荣 进修生，青岛市第二人民医院肾内科
关键词：左旋肉碱；促红细胞生成素；尿毒症贫血
摘 要 目的 摘 要 目的：观察左旋肉碱对重组人红细胞生成素(r-HuEPO)疗效的影响。 方法：将40例尿毒症血透患者随机分成两组。两组同时于血透后予以r-HuEPO 100～150U/(kg.周)皮下注射。待血球压积(Hct)≥30%后减量，维持Hct在30%～35%。治疗组于每次血透后静脉推注左旋肉碱1.0g，而对照组不用。血浆游离肉碱浓度采用放射化学酶联法测定。 结果：治疗组血浆游离肉碱浓度及血红蛋白(Hb)、Hct水平显著高于对照组(P<0.01)。而血压升高发生率显著低于对照组(10%和35%。P<0.05)。治疗组于治疗后第12周r-HuEPO用量仅为治疗前的一半，而对照组无明显改变。 结论：左旋肉碱能显著提高r-HuEPO的疗效，纠正贫血，减少r-HuEPO用量，降低促红细胞生成素相关高血压的发生率。
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THE ANTI-ANEMIC EFFECTS OF COMBINED TREATMENT WITH L-CARNITINE AND RECOMBINANT HUMAN ERYTHROPOETIN IN UREMIC PATIENTS
Wang Furong，Yuan Zhihong，Xu Hongshi
Division of Nephrology，Changzheng Hospital，The Second Military University，Shanghai 200003
OBJECTIVE To observe the therapeutic effects of L-carnitine on anemic uremia patients who were treated with recombinant human erythropoeitin(r-HuEPO).
, 百拇医药
METHODOLOGY Forty patients with renal anemia were included and randomly divided into treatment group and control group.Inclusion criteria were maintenance hemodialysis for at least three months，hematocrit less than 25%，without uncontrolled hypertension or secondary parathyroidism，without severe deficiency of iron or folic acid or vitamins.All patients received R-HuEPO(100-150 U/kg.w)after each session of hemodialysis，and iron，folic acid vitamin B12.With hemaocrit values becoming greater than 30%，the weekly r-HuEPO dose was reduced in order to maintain HCT between 30%-50%.For the treatment group，L-carnitine(1 g intraveneously after each session of hemodialysis)was administered for 12 weeks.Plasma levels of L-carnitine were measured by radioenzymatic assay.
, 百拇医药
RESULTS The free carnitine level，hemoglobin and hematocrit were significantly increased in the treatment group as compared to the control.The morbidity of EPO-related hypertension was lower in the treatment group than in the control group(10% vs 35%，P<0.05).The weekly dose of r-HuEPO after 12 weeks' treatment was reduced by 50%，while no decrement of EPO could be made in the control group.
CONCLUSION The results indicated that there was a potentiating effects of L-carnitine on r-HuEPO treatment.L-carnitine was effective in improving anemia，and reducing r-HuEPO reqirement and related morbidity in EPO tereated uremic patients.
, http://www.100md.com
Key words r-HuEPO L-carnitine uremia
尿毒症贫血是由多种病因所致，其中包括红细胞生成素(EPO)分泌减少及红细胞寿命缩短[1]。r-HuEPO能有效地治疗尿毒症贫血。肉碱缺乏是尿毒症贫血的另一重要因素[2]。国外文献报道左旋肉碱能提高r-HuEPO的疗效，减少r-HuEPO的用量。因此，我们在临床联合应用左旋肉碱和r-HuEPO治疗尿毒症贫血患者，旨在观察左旋肉碱对r-HuEPO疗效的影响。
1 对象和方法
1.1 研究对象 尿毒症患者40例，原发病为慢性肾小球肾炎33例，慢性肾盂肾炎、原发性高血压各2例，肾结核、糖尿病及系统性红斑狼疮各1例。其入选标准：血透3个月以上，Hct≤25%；无铁、叶酸及VitB12缺乏；无顽固性高血压；无严重的继发性甲状旁腺机能亢进；停止输血1月以上；未应用血管紧张素转换酶抑制剂。剔除了失血、溶血、感染等影响因素。
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1.2 分组 将患者随机分为治疗组20例，年龄为41.4±18.5岁，血透7.7±4.2个月，每周2～3次，每次4～5h。对照组20例，年龄为39.7±19.0岁，血透7.1±4.6个月，每周2～3次，每次4～5h。两组患者在年龄、性别、透析时间、透析剂量及血红蛋白(Hb)、血球压积(Hct)、血肌酐浓度等方面无显著差异。
1.3 治疗方案
1.3.1 两组均给予r-HuEPO 100～150U/(kg.周)，分2～3次于血透后皮下注射，其部位选择上臂三角肌外侧。待Hct、Hb分别上升至≥30%、100g/L后减量，使Hb、Hct分别维持在30%～35%、100～120g/L，同时常规口服铁剂、叶酸和VitB12。
1.3.2 治疗组于每次血透后静脉推注左旋肉碱1.0g(5ml/支)，对照组不用，疗程共12周。
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1.4 疗效观察 治疗前和治疗后每2周取血查Hb、Hct。治疗前后测血浆游离肉碱浓度。血浆游离肉碱测定采用放射化学酶联法[3]。其余血液检测项目均在本院实验室常规检测。
1.5 统计学方法 检测结果均采用均数±标准差表示，统计学处理采用χ2检验、t检验。以P<0.05为差异显著。
2 结 果
2.1 Hb及Hct的变化 见表1。两组治疗4周后，Hb、Hct开始上升，至病程结束后两组Hb、Hct均显著升高。两组相比，治疗组Hb及Hct的升高明显优于对照组。
表1 治疗前后Hb及Hct的变化
治疗组
对照组
, 百拇医药
治疗前
治疗后
△
治疗前
治疗后
△
Hb(g/L)
64.27±14.85
100.61±14.49**
36.34±7.46△
65.11±18.12
84.98±17.66*
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19.87±5.33
Hct(%)
19.02±4.32
30.52±4.22**
11.50±3.51△
20.28±5.56
26.79±4.98*
6.51±2.63
△＝治疗后-治疗前；与治疗前比较，*P<0.05 **P<0.01；与对照组比较，△P<0.012.2 血浆游离肉碱浓度变化 见表2。治疗前两组血浆游离肉碱浓度相近。治疗组接受左旋肉碱治疗12周后血浆游离肉碱浓度明显升高，大约是治疗前的4.8倍(P<0.01)，而对照组治疗前后无明显差异。两组相比，治疗组血浆游离肉碱浓度的升高明显高于对照组。
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表2 治疗前后血浆游离肉碱浓度的变化
治疗前
治疗后
△
治疗组
41.75±18.05
197.41±37.13*
145.66±20.63△
对照组
39.91±10.54
58.30±9.83
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18.39±10.32
△＝治疗后-治疗前；与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，△P<0.052.3 r-HuEPO用量的变化 治疗组于治疗后第4、8、12周r-HuEPO用量分别减少了20%、33.3%、50%，而对照组剂量无明显减少。
2.4 高血压的发生率 以治疗后患者舒张压升高≥1.33kPa(10mmHg)为血压升高标准，治疗组为10%，显著低于对照组35%(P<0.05)。
3 讨 论
贫血是尿毒症患者常见临床表现之一，严重影响预后。目前认为导致尿毒症贫血最主要的因素是EPO分泌减少，近年来，临床已成功地应用r-HuEPO治疗尿毒症贫血[4，5]。国外文献报道，尿毒症血透患者存在明显的肉碱缺乏。肉碱可以通过饮食摄入和在体内由肝、肾合成，但尿毒症血透患者由于肉、豆制品摄入减少，内源性肉碱的生物合成减少和血透期间丢失过多等综合因素，出现严重的肉碱缺乏[6]。本研究结果显示患者治疗前存在明显的肉碱缺乏，补充左旋肉碱后血浆游离肉碱浓度明显升高，这与国外报道一致。
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左旋肉碱是长链脂肪酸进入线粒体进行β-氧化所必需的一种物质。肉碱缺乏可以导致正常红细胞脆性增加，红细胞寿命缩短[7]。本研究结果显示，左旋肉碱并用r-HuEPO可显著提高Hb、Hct水平，纠正尿毒症贫血。这可能是由于左旋肉碱减少了红细胞长链酰基肉碱的积聚，改变了红细胞膜的脂质成分，增加红细胞对不同类型应激的抵抗，降低了红细胞的脆性，最终延长了红细胞寿命。同时左旋肉碱通过对骨髓红系祖细胞的作用，提高了r-HuEPO的疗效[7，8]。
左旋肉碱对血透患者的贫血有改善作用，可减少r-HuEPO的需求[9]。本研究结果显示，治疗组与对照组相比，Hb、Hct水平显著提高，并且r-HuEPO用量显著减少。国外文献报道肉碱缺乏可导致患者对r-HuEPO抵抗增加[10]，Berand等[11]已在两名患儿证实应用左旋肉碱可以纠正r-HuEPO抵抗。
本研究结果还显示，治疗组血压升高的发生率明显低于对照组。血压升高系r-HuEPO的主要不良反应，其发生率与r-HuEPO的剂量有关，可能机制为贫血改善后患者血液粘滞度增高，贫血纠正后消除了贫血的舒血管效应，使外周血管阻力增加，及阻力血管对内皮素、去甲肾上腺素等缩血管物质的敏感性增高[12]。我们发现左旋肉碱与r-HuEPO合用，减少了r-HuEPO用量，提示治疗组高血压发生率下降可能与r-HuEPO用量减少有关。单独补充左旋肉碱是否有降低血压的作用，尚有待于进一步研究。
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本研究结果证明，左旋肉碱与r-HuEPO并用能显著提高r-HuEPO的疗效，减少r-HuEPO用量及其副作用，降低治疗费用，减少输血。
参考文献
1 Lim SV，Degowin RL，Zavala D et al.Recombinant human erythropoietin treatment in predialysis patient.Ann Intern Med，1989，2：108
2 Wanner C，Wanner SF，Rosslec C et al.Carnitine metabolism in patients with chronic renal failure；Effect of L-carnitine supplementation.Kidney Int，1987，32(suppl 22)：132
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3 Rossle C，Kohse Kp，Franz HE et al.An improved method for the determination of free and esterified carnitine.Clin Chim Acta，1985，149：263
4 Eschbach JW.Kelly MR，Haley NR et al.Treatment of the anemia of progressive renal failure with recombinant human erythropoietin.N Engl J Med，1989，321：158
5 Nissenson AR，Nimer SD，Wolcott DL.Recombinant human erythropoietin and renal anemia：Molecular biology，clinical efficiency，and nervous system effects.Ann Intern Med，1991，114：402
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6 Thompson CH，Irish AB，Kemp GJ et al.The effect of propionyl L-carnitine on skeletal muscle metabolism in renal failure.Clin Nephrol，1997，47：372
7 Arduini A，Mancinelli G，Radatti GL et al.Role of carnitine and carnitine palmitoytransferase as integral components of the pathway for membrance phospholiqid fatty acid turnover in intact human erythrocytes.J Biol Chem，1992，267：12673
8 Labonia MD.L-carnitine effects on anemia in hemodialyzed patients treated with erythropoietin.Am J Kidney Dis，1995，26：757
, http://www.100md.com
9 徐洪实，梅长林，顾书华等.左旋卡尼汀对血透肉碱缺乏症的治疗作用.肾脏病与透析肾移植杂志，1998，7(3)：249
10 Mediha B，Izak D，Faruk G et al.Response to recombinant human eryhropoietin and L-carnitine combination in patients with anemia of end-stage renal disease.Nephron，1996，73：314
11 Berard E，Jordache A.Effect of low doses of L-carnitine on the response to recombinant human erythropoietin in hemodialyzed children.About two cases.Nephron，1992，62：368.(letter)
12 杜金云、袁志忠.重组人红细胞生成素治疗时产生的高血压.国外医学生理、病理科学与临床分册，1997，17：378
(1999-01-11收稿 1999-01-29修回), 百拇医药