大肠腺瘤发生的分子机制
作者：黄智达 来茂德
单位：黄智达 来茂德(浙江医科大学病理学教研室，杭州 310031)
关键词：结肠肿瘤；直肠肿瘤；腺瘤；分子生物学
临床与实验病理学杂志990317分类号 R735.35；R735.37 文献标识码 A
文章编号 1001-7399(1999)03-0235-04
癌症发生的多阶段理论在大肠癌的发病中有较好的体现。在大肠癌患者的正常大肠粘膜上皮中可观察到增殖期细胞积累、增殖细胞带上移，进而形成畸变性腺窝灶(aberrant crypt foci, ACF)。ACF被认为是光镜下可识别的最早的大肠癌前病变，可进一步发展成大肠息肉样腺瘤，而大多数息肉样腺癌由腺瘤恶变而来。最近，对大肠息肉样腺瘤形成及其进展的分子机制有了较大进展。
, 百拇医药
1 大肠息肉样腺瘤形成的分子机制
1.1 APC基因 APC基因的失活可能是ACF向肿瘤转化的关键限速步骤。目前认为APC基因是大肠粘膜上皮的“看门”基因，负责维护粘膜上皮数量的自稳性〔1〕。在大肠肿瘤中，APC基因突变极为普遍，突变率为60%～80%，即使在很小的腺瘤(直径5 mm)中也发现有APC基因突变。APC基因突变是大肠肿瘤中第一个突变的基因(至少是最早突变的基因之一)。
APC基因定位于染色体5q21，由15个外显子组成，编码2 843或2 742个氨基酸残基的胞浆蛋白，相对分子量为3.12×105。APC蛋白含两个不同的β-链接素结合区和羟基端的EB1、微管蛋白、hDLG蛋白(human homolog of drososphila disc large tumor suppressor gene)结合区。目前已知的APC蛋白最重要的作用是结合并降减β-链接素，从而调节β-链接素的水平。而EB1可能是268个氨基酸残基的胞浆蛋白，具体结构和功能不明；hDLG的功能也不清楚。
, 百拇医药
APC基因突变大约有60%发生在第15外显子近5′-末端第1286～1513密码子之间，这一区域被称为突变聚集区(mutation cluster region, MCR)。MCR正好在APC基因中β-链接素结合位点编码区附近。此区域突变导致产生截短的APC蛋白，能结合β-链接素，但不同突变谱的截短蛋白对β-链接素的降减能力常不同程度地下降甚至缺乏。APC蛋白的β-链接素结合区有20个氨基酸重复序列，共7个，至少需要3个以上重复序列存在才具有降减β-链接素的能力。
丝苏氨酸糖原合成酶激酶(serine/threonine glycogen synthase kinase-3β, GSK-3β)可使APC蛋白磷酸化，而使后者与β-链接素结合更稳定，因而促使β-链接素的降减，同时β-链接素的降减可能需要GSK-3β对其多位点丝苏氨酸残基的磷酸化。
此外，APC蛋白通过其微管蛋白结合区与微管蛋白细胞骨架系统相边，发挥相应功能。
, http://www.100md.com
1.2 β-链接素(β-catenin)基因(CTNNB1) β-链接素基因是大肠肿瘤发病中的重要癌基因。此基因定位于染色体3p21，其产物β-链接素是人体中果蝇极性基因产物的同源物，相对分子量为9.2×104。它通过其氨基端与α-链接素结合，后者又与肌动蛋白细胞骨架系统相连；而其结构中保守的氨基酸重复序列可结合APC蛋白或E-钙粘素(E-cadherin)以及T细胞特异性转录因子(T cell-specific transcription factor, Tcf)。β-链接素的功能与大肠粘膜的组织结构形成和极性相关，可能与腺窝复制有关。它通过连接钙粘素和α-链接素而影响细胞的粘附性、运动性，也是APC蛋白发挥调节作用的重要中介因子。因而，β-链接素在腺瘤形成中起中心分子作用。与β-链接素结构和功能相似的还有γ-链接素。
正常细胞胞浆游离β-链接素水平较低。β-链接素水平的调节主要有APC蛋白的结合降解作用。最近发现传导素(conductin)参与这一降解过程。传导素与APC蛋白、β-链接素、GSK-3β形成多蛋白复合体，才能促使β-链接素降解。其次E-钙粘素可与APC蛋白竞争结合β-链接素；而WnT1蛋白则可使β-链接素稳定而不被降解。WnT蛋白是一种分泌蛋白，其基因与果蝇无翅讯号基因同源。现已发现WnT基因有10个，其中WnT1、2、3、3α能诱导C57MGS上皮细胞转化，同时β-链接素水平上升(图1)。
, 百拇医药
图1 胞浆游离β-Catenin的调节
APC基因突变或β-链接素基因突变均可使胞浆游离β-链接素水平上升，后者即可与Tcf结合，并转运至核内，调节靶基因转录(图2)。Tcf是核内转录因子，单独并不起作用，而必须与β-链接素结合后才能通过改变DNA链的弯曲度进而调节基因的转录。最近，发现c-myc基因是其靶基因之一，促使c-myc基因的过度表达。人体已发现四种Tcf。大肠正常上皮及肿瘤细胞中表达的是Tcf4，其具体结构不明。与Tcf相似的还有Lef(lymphoid enhancer factor, 淋巴增强因子)〔2～4〕。
图2 胞浆游离β-Catenin及其在腺瘤形成中的作用机制
β-链接素可能就是与Tcf4结合并转运至核内而调节靶基因活性以及与E-钙粘素、α-链接素的连接而发挥中心分子作用。但β-链接素基因在大肠癌中的突变率并不高，约27%。这可能是由于存在与β-链接素功能相似的γ-链接素，使有β-链接素基因突变的细胞并不具有选择优势。
, 百拇医药
游离β-链接素水平在腺瘤中增高。Hao等以β-链接素免疫组化方法检测散发性大肠腺瘤、腺瘤正常粘膜及腺瘤癌变组织，结果表明：正常细胞只有胞膜阳性染色，而腺瘤、腺癌则胞膜、核内均呈阳性，且胞膜染色下降；膜染色下降和核内染色上升均与腺瘤的不典型增生程度相关。腺癌与腺瘤相比，膜染色下降、核内染色上升更为明显。说明β-链接素与Tcf4结合并转运至核内引起靶基因转录，对腺瘤的形成及其分化程度有着极重要作用。
1.3 E-钙粘素(E-cadherin) E-钙粘素是钙依赖细胞粘附分子家族成员，其基因(HSECAD)定位于16q23，由16个外显子组成。E-钙粘素是跨膜蛋白，膜外部分经识别相互结合形成细胞粘附连接，胞浆部分与APC蛋白竞争性结合β-链接素，后者又通过结合α-链接素而与肌动蛋白细胞骨架系统相联，形成E-钙粘素-β-链接素-α-链接素功能复合体(E-C-C-Unit, ECCU)，从而影响细胞粘附性、运动性，进而影响组织结构和形态发生；E-钙粘素可能还是细胞接触抑制的介导分子，并可能与细胞凋亡有关〔5〕。
, http://www.100md.com
ECCU的形成或解体可以调节胞浆游离β-链水平。但β-链接素在ECCU中的作用只是连接E-钙粘素和α-链接素。Nagafuchi等发现E-钙粘素-α-链接素融合蛋白即能发挥ECCU正常功能。而β-链接素酪氨酸残基的磷酸化则可调节其与E-钙粘素的结合力。scr基因等可能由此而发挥癌基因作用。
E-钙粘素基因突变在大肠肿瘤中少见。它曾一度被认为是肿瘤浸润抑制基因。但已有资料表明E-钙粘素在腺瘤及高分化腺癌中表达呈下降趋势。在低分化腺癌中常缺乏表达，但异质性较明显；在浸润性和非浸润性、转移性和非转移性肿瘤中的表达异质性更为明显；且E-钙粘素的表达明显与肿瘤微环境有关。因而，E-钙粘素更可能与肿瘤形成和分化程度有关；而肿瘤的浸润性、转移性有着更复杂的机制，E-钙粘素在此并不起决定作用。
在E-钙粘素基因突变嵌合体动物实验中，发现E-钙粘素基因突变的细胞可形成腺瘤。E-钙粘素对肿瘤形成和分化的作用可能与β-链接素有关。
, 百拇医药
综上所述，β-链接素在APC-β-Catenin-Tcf途经及ECCU中起中心分子作用。对腺瘤的形成及其分化起重要作用。
2 大肠息肉样腺瘤的进展及其分子机制
2.1 ras基因、c-myc基因 ras基因产物是GTP结合蛋白，是细胞信息传递的偶联因子，可通过第二信使三磷酸肌醇途径而发挥生理作用。K-ras基因突变尽管可引起增生性ACF形成，但K-ras基因突变激活更可能在息肉样腺瘤进展中起重要作用。Yukama等进行rasP21免疫组化研究发现：rasP21在60%息肉样腺癌中有表达，在82%重度不典型增生性腺瘤中表达，而在轻度不典型增生腺瘤则无表达。另有报道，约半数腺癌及直径>1 cm的腺瘤存在ras基因突变，而<1 cm的腺瘤突变率低于10%。c-myc基因在腺瘤进展中的作用与ras基因相似。
ras基因可能通过磷酸肌醇激酶(pI3K)进而激活丝苏氨酸蛋白激酶(PKB)，而调节GSK-3β活性，因而有可能ras基因的一个重要作用机制是参与调节β-链接素水平。
, 百拇医药
此外，在成纤维细胞中，ras基因表达可激活细胞周期素-D依赖性激酶；ras基因与c-myc基因的共表达可使细胞周期素-E依赖性激酶活性上升，并至少部分是由于降低了激酶抑制剂p27所致；c-myc基因单独也可诱导E2F基因表达。从而诱导细胞进入S期。另外，发现ras基因可诱导细胞凋亡〔6，7〕。
2.2 p53基因 p53基因突变是大肠癌发病中晚期事件。与腺瘤进展癌变及浸润转移均有一定关系。Watson等以p53免疫组化方法研究发现腺瘤阳性率为31.6%，腺癌阳性率为62.7%；Leda等则发现中度不典型增生腺瘤阳性率为15%，而重度不典型增生腺瘤为42%，且阳性率与腺瘤大小及癌的浸润深度正相关。Goh等报道p53点突变与大肠癌淋巴结转移相关，而p53杂合性缺失则与血源性转移相关。
Rochlitz等发现c-myc基因可能诱导p53基因表达，而野生型p53可负反馈抑制c-myc基因表达，突变型p53则无此作用。并认为这一机制由于p53突变而失活在大肠癌的形成和进一步进展中起重要作用。
, http://www.100md.com
p53的另一功能是激活bax基因，后者是bcl-2基因家族成员，能诱导细胞凋亡。RER+(复制错误阳性)肿瘤常常没有p53基因突变，但最近Rampino等〔8〕报道RER+肿瘤存在bax基因移码突变而失活。
3 误配修复基因与大肠腺瘤的形成及进展
误配修复基因是大肠粘膜上皮的“看护”基因，其功能是维护基因组的稳定性。误配修复基因缺陷，表现为基因组微卫星不稳定性，导致其它所有基因包括APC基因突变频率的增高。有无微卫星不稳定性的肿瘤其APC基因突变谱也明显不同，RER+肿瘤中APC基因移码突变频率明显较RER-肿瘤高；而在ACF及腺瘤中均发现存在微卫星不稳定性。说明误配修复基因缺陷可以发生在腺瘤形成早期阶段。另一方面，误配修复基因缺陷导致的TGF-βRII基因(A)10的突变发生在晚期腺瘤中，可能对RER+腺瘤的恶变起重要作用〔9〕。因而，误配修复基因缺陷导致的遗传不稳定性对大肠腺瘤的发生发展起重要作用。
, 百拇医药
4 小结
大肠息肉样腺癌的形成经由不典型增生性ACF、息肉样腺瘤及其癌变阶段，其分子机制主要有APC-β-Catenin-Tcf途经异常及ECCU功能异常，K-ras基因突变，c-myc基因扩增及p53基因突变等(图3)。
图3 大肠息肉样腺癌的形成过程及其分子机制
近年研究虽然明确APC是大多数大肠癌最早改变的基因，那没有APC突变的大肠癌最早期的改变是什么？根据分子遗传学改变可将大肠癌分染色体不稳定性大肠癌和高突变表型大肠癌(微卫星不稳定性)，它们各自始发改变如何？目前认为误配修复基因是“看护”基因而APC是“看门”基因，“看护”基因突变引起微卫星不稳定性到什么程度引起“看门”基因(APC)的突变；APC-β-Catenin-Tcf途径除了c-myc基因还有什么靶基因；除了APC外是否大肠癌还有第二个“看门”基因?这些问题的深入研究可进一步阐明大肠癌的发生机制，对大肠癌的早期诊断和预防有很大的实际意义。
, http://www.100md.com
基金项目：国家自然科学基金资助(No 39770297)
作者简介：黄智达，男，34岁，博士生
来茂德，男，39岁，教授，博士生导师
参考文献
1，Kenneth W. Kinzler and bert vogelstein gatekeepers and caretakers. Nature, 1997;386:761～763
2，Korinek V, Barkerm N, Morin PJ et al. Constitutive transcriptional activation by a β-catenin-Tcf complex in APC-/- Colon carcinoma. Science, 1997;275:1784～1787
, 百拇医药
3，Morin PJ, Sparks AB, Korinek V et al. Activation of β-catenin-Tcf signaling in colon carcer by mutations in β-catenin or APC. Science, 1997;275:1787～1790
4，He TC, Andrew B, Rago SC et al. Identification of c-myc as a target of the APC pathway. Science, 1998;281:1509～1512
5，Illyas M, Tomlinson IPM. The interaction of APC, E-cadherin and β-catenin in tumor development adn progression. J Pathol, 1997;182:128～137
, http://www.100md.com
6，Leone G, Degregoral J, Sears R et al. Myc and Ras collabrate in inducing accumulation of active cyclin E/cdk2 and E2F. Nature, 1997;387:422～426
7，Kauffmann-zeh A,Rodriguez-Vlciana P, Urich E et al. Suppression of c-myc-induced apoptosis by Ras signalling through P13K and PKB. Nature, 1997;385:544～548
8，Rampino N, Yamamoto H, Ionov Y et al. Somatic frameshift mutations in the BAX gene in colon cancers of the microsatellite mutator phenotype. Science, 1997;275:967～969
9，Grady WM, Rajput A, Myeroff L et al. Mutation of the type Ⅱ transforming growth factor-β receptor is coincident with the transformation of human colon adenomas to malignant carcinnomas. Cancer Resh, 1998;58:3101～3104
收稿日期：1998-10-09
修稿日期：1999-03-24, 百拇医药
单位：黄智达 来茂德(浙江医科大学病理学教研室，杭州 310031)
关键词：结肠肿瘤；直肠肿瘤；腺瘤；分子生物学
临床与实验病理学杂志990317分类号 R735.35；R735.37 文献标识码 A
文章编号 1001-7399(1999)03-0235-04
癌症发生的多阶段理论在大肠癌的发病中有较好的体现。在大肠癌患者的正常大肠粘膜上皮中可观察到增殖期细胞积累、增殖细胞带上移，进而形成畸变性腺窝灶(aberrant crypt foci, ACF)。ACF被认为是光镜下可识别的最早的大肠癌前病变，可进一步发展成大肠息肉样腺瘤，而大多数息肉样腺癌由腺瘤恶变而来。最近，对大肠息肉样腺瘤形成及其进展的分子机制有了较大进展。
, 百拇医药
1 大肠息肉样腺瘤形成的分子机制
1.1 APC基因 APC基因的失活可能是ACF向肿瘤转化的关键限速步骤。目前认为APC基因是大肠粘膜上皮的“看门”基因，负责维护粘膜上皮数量的自稳性〔1〕。在大肠肿瘤中，APC基因突变极为普遍，突变率为60%～80%，即使在很小的腺瘤(直径5 mm)中也发现有APC基因突变。APC基因突变是大肠肿瘤中第一个突变的基因(至少是最早突变的基因之一)。
APC基因定位于染色体5q21，由15个外显子组成，编码2 843或2 742个氨基酸残基的胞浆蛋白，相对分子量为3.12×105。APC蛋白含两个不同的β-链接素结合区和羟基端的EB1、微管蛋白、hDLG蛋白(human homolog of drososphila disc large tumor suppressor gene)结合区。目前已知的APC蛋白最重要的作用是结合并降减β-链接素，从而调节β-链接素的水平。而EB1可能是268个氨基酸残基的胞浆蛋白，具体结构和功能不明；hDLG的功能也不清楚。
, 百拇医药
APC基因突变大约有60%发生在第15外显子近5′-末端第1286～1513密码子之间，这一区域被称为突变聚集区(mutation cluster region, MCR)。MCR正好在APC基因中β-链接素结合位点编码区附近。此区域突变导致产生截短的APC蛋白，能结合β-链接素，但不同突变谱的截短蛋白对β-链接素的降减能力常不同程度地下降甚至缺乏。APC蛋白的β-链接素结合区有20个氨基酸重复序列，共7个，至少需要3个以上重复序列存在才具有降减β-链接素的能力。
丝苏氨酸糖原合成酶激酶(serine/threonine glycogen synthase kinase-3β, GSK-3β)可使APC蛋白磷酸化，而使后者与β-链接素结合更稳定，因而促使β-链接素的降减，同时β-链接素的降减可能需要GSK-3β对其多位点丝苏氨酸残基的磷酸化。
此外，APC蛋白通过其微管蛋白结合区与微管蛋白细胞骨架系统相边，发挥相应功能。
, http://www.100md.com
1.2 β-链接素(β-catenin)基因(CTNNB1) β-链接素基因是大肠肿瘤发病中的重要癌基因。此基因定位于染色体3p21，其产物β-链接素是人体中果蝇极性基因产物的同源物，相对分子量为9.2×104。它通过其氨基端与α-链接素结合，后者又与肌动蛋白细胞骨架系统相连；而其结构中保守的氨基酸重复序列可结合APC蛋白或E-钙粘素(E-cadherin)以及T细胞特异性转录因子(T cell-specific transcription factor, Tcf)。β-链接素的功能与大肠粘膜的组织结构形成和极性相关，可能与腺窝复制有关。它通过连接钙粘素和α-链接素而影响细胞的粘附性、运动性，也是APC蛋白发挥调节作用的重要中介因子。因而，β-链接素在腺瘤形成中起中心分子作用。与β-链接素结构和功能相似的还有γ-链接素。
正常细胞胞浆游离β-链接素水平较低。β-链接素水平的调节主要有APC蛋白的结合降解作用。最近发现传导素(conductin)参与这一降解过程。传导素与APC蛋白、β-链接素、GSK-3β形成多蛋白复合体，才能促使β-链接素降解。其次E-钙粘素可与APC蛋白竞争结合β-链接素；而WnT1蛋白则可使β-链接素稳定而不被降解。WnT蛋白是一种分泌蛋白，其基因与果蝇无翅讯号基因同源。现已发现WnT基因有10个，其中WnT1、2、3、3α能诱导C57MGS上皮细胞转化，同时β-链接素水平上升(图1)。
, 百拇医药
图1 胞浆游离β-Catenin的调节
APC基因突变或β-链接素基因突变均可使胞浆游离β-链接素水平上升，后者即可与Tcf结合，并转运至核内，调节靶基因转录(图2)。Tcf是核内转录因子，单独并不起作用，而必须与β-链接素结合后才能通过改变DNA链的弯曲度进而调节基因的转录。最近，发现c-myc基因是其靶基因之一，促使c-myc基因的过度表达。人体已发现四种Tcf。大肠正常上皮及肿瘤细胞中表达的是Tcf4，其具体结构不明。与Tcf相似的还有Lef(lymphoid enhancer factor, 淋巴增强因子)〔2～4〕。
图2 胞浆游离β-Catenin及其在腺瘤形成中的作用机制
β-链接素可能就是与Tcf4结合并转运至核内而调节靶基因活性以及与E-钙粘素、α-链接素的连接而发挥中心分子作用。但β-链接素基因在大肠癌中的突变率并不高，约27%。这可能是由于存在与β-链接素功能相似的γ-链接素，使有β-链接素基因突变的细胞并不具有选择优势。
, 百拇医药
游离β-链接素水平在腺瘤中增高。Hao等以β-链接素免疫组化方法检测散发性大肠腺瘤、腺瘤正常粘膜及腺瘤癌变组织，结果表明：正常细胞只有胞膜阳性染色，而腺瘤、腺癌则胞膜、核内均呈阳性，且胞膜染色下降；膜染色下降和核内染色上升均与腺瘤的不典型增生程度相关。腺癌与腺瘤相比，膜染色下降、核内染色上升更为明显。说明β-链接素与Tcf4结合并转运至核内引起靶基因转录，对腺瘤的形成及其分化程度有着极重要作用。
1.3 E-钙粘素(E-cadherin) E-钙粘素是钙依赖细胞粘附分子家族成员，其基因(HSECAD)定位于16q23，由16个外显子组成。E-钙粘素是跨膜蛋白，膜外部分经识别相互结合形成细胞粘附连接，胞浆部分与APC蛋白竞争性结合β-链接素，后者又通过结合α-链接素而与肌动蛋白细胞骨架系统相联，形成E-钙粘素-β-链接素-α-链接素功能复合体(E-C-C-Unit, ECCU)，从而影响细胞粘附性、运动性，进而影响组织结构和形态发生；E-钙粘素可能还是细胞接触抑制的介导分子，并可能与细胞凋亡有关〔5〕。
, http://www.100md.com
ECCU的形成或解体可以调节胞浆游离β-链水平。但β-链接素在ECCU中的作用只是连接E-钙粘素和α-链接素。Nagafuchi等发现E-钙粘素-α-链接素融合蛋白即能发挥ECCU正常功能。而β-链接素酪氨酸残基的磷酸化则可调节其与E-钙粘素的结合力。scr基因等可能由此而发挥癌基因作用。
E-钙粘素基因突变在大肠肿瘤中少见。它曾一度被认为是肿瘤浸润抑制基因。但已有资料表明E-钙粘素在腺瘤及高分化腺癌中表达呈下降趋势。在低分化腺癌中常缺乏表达，但异质性较明显；在浸润性和非浸润性、转移性和非转移性肿瘤中的表达异质性更为明显；且E-钙粘素的表达明显与肿瘤微环境有关。因而，E-钙粘素更可能与肿瘤形成和分化程度有关；而肿瘤的浸润性、转移性有着更复杂的机制，E-钙粘素在此并不起决定作用。
在E-钙粘素基因突变嵌合体动物实验中，发现E-钙粘素基因突变的细胞可形成腺瘤。E-钙粘素对肿瘤形成和分化的作用可能与β-链接素有关。
, 百拇医药
综上所述，β-链接素在APC-β-Catenin-Tcf途经及ECCU中起中心分子作用。对腺瘤的形成及其分化起重要作用。
2 大肠息肉样腺瘤的进展及其分子机制
2.1 ras基因、c-myc基因 ras基因产物是GTP结合蛋白，是细胞信息传递的偶联因子，可通过第二信使三磷酸肌醇途径而发挥生理作用。K-ras基因突变尽管可引起增生性ACF形成，但K-ras基因突变激活更可能在息肉样腺瘤进展中起重要作用。Yukama等进行rasP21免疫组化研究发现：rasP21在60%息肉样腺癌中有表达，在82%重度不典型增生性腺瘤中表达，而在轻度不典型增生腺瘤则无表达。另有报道，约半数腺癌及直径>1 cm的腺瘤存在ras基因突变，而<1 cm的腺瘤突变率低于10%。c-myc基因在腺瘤进展中的作用与ras基因相似。
ras基因可能通过磷酸肌醇激酶(pI3K)进而激活丝苏氨酸蛋白激酶(PKB)，而调节GSK-3β活性，因而有可能ras基因的一个重要作用机制是参与调节β-链接素水平。
, 百拇医药
此外，在成纤维细胞中，ras基因表达可激活细胞周期素-D依赖性激酶；ras基因与c-myc基因的共表达可使细胞周期素-E依赖性激酶活性上升，并至少部分是由于降低了激酶抑制剂p27所致；c-myc基因单独也可诱导E2F基因表达。从而诱导细胞进入S期。另外，发现ras基因可诱导细胞凋亡〔6，7〕。
2.2 p53基因 p53基因突变是大肠癌发病中晚期事件。与腺瘤进展癌变及浸润转移均有一定关系。Watson等以p53免疫组化方法研究发现腺瘤阳性率为31.6%，腺癌阳性率为62.7%；Leda等则发现中度不典型增生腺瘤阳性率为15%，而重度不典型增生腺瘤为42%，且阳性率与腺瘤大小及癌的浸润深度正相关。Goh等报道p53点突变与大肠癌淋巴结转移相关，而p53杂合性缺失则与血源性转移相关。
Rochlitz等发现c-myc基因可能诱导p53基因表达，而野生型p53可负反馈抑制c-myc基因表达，突变型p53则无此作用。并认为这一机制由于p53突变而失活在大肠癌的形成和进一步进展中起重要作用。
, http://www.100md.com
p53的另一功能是激活bax基因，后者是bcl-2基因家族成员，能诱导细胞凋亡。RER+(复制错误阳性)肿瘤常常没有p53基因突变，但最近Rampino等〔8〕报道RER+肿瘤存在bax基因移码突变而失活。
3 误配修复基因与大肠腺瘤的形成及进展
误配修复基因是大肠粘膜上皮的“看护”基因，其功能是维护基因组的稳定性。误配修复基因缺陷，表现为基因组微卫星不稳定性，导致其它所有基因包括APC基因突变频率的增高。有无微卫星不稳定性的肿瘤其APC基因突变谱也明显不同，RER+肿瘤中APC基因移码突变频率明显较RER-肿瘤高；而在ACF及腺瘤中均发现存在微卫星不稳定性。说明误配修复基因缺陷可以发生在腺瘤形成早期阶段。另一方面，误配修复基因缺陷导致的TGF-βRII基因(A)10的突变发生在晚期腺瘤中，可能对RER+腺瘤的恶变起重要作用〔9〕。因而，误配修复基因缺陷导致的遗传不稳定性对大肠腺瘤的发生发展起重要作用。
, 百拇医药
4 小结
大肠息肉样腺癌的形成经由不典型增生性ACF、息肉样腺瘤及其癌变阶段，其分子机制主要有APC-β-Catenin-Tcf途经异常及ECCU功能异常，K-ras基因突变，c-myc基因扩增及p53基因突变等(图3)。
图3 大肠息肉样腺癌的形成过程及其分子机制
近年研究虽然明确APC是大多数大肠癌最早改变的基因，那没有APC突变的大肠癌最早期的改变是什么？根据分子遗传学改变可将大肠癌分染色体不稳定性大肠癌和高突变表型大肠癌(微卫星不稳定性)，它们各自始发改变如何？目前认为误配修复基因是“看护”基因而APC是“看门”基因，“看护”基因突变引起微卫星不稳定性到什么程度引起“看门”基因(APC)的突变；APC-β-Catenin-Tcf途径除了c-myc基因还有什么靶基因；除了APC外是否大肠癌还有第二个“看门”基因?这些问题的深入研究可进一步阐明大肠癌的发生机制，对大肠癌的早期诊断和预防有很大的实际意义。
, http://www.100md.com
基金项目：国家自然科学基金资助(No 39770297)
作者简介：黄智达，男，34岁，博士生
来茂德，男，39岁，教授，博士生导师
参考文献
1，Kenneth W. Kinzler and bert vogelstein gatekeepers and caretakers. Nature, 1997;386:761～763
2，Korinek V, Barkerm N, Morin PJ et al. Constitutive transcriptional activation by a β-catenin-Tcf complex in APC-/- Colon carcinoma. Science, 1997;275:1784～1787
, 百拇医药
3，Morin PJ, Sparks AB, Korinek V et al. Activation of β-catenin-Tcf signaling in colon carcer by mutations in β-catenin or APC. Science, 1997;275:1787～1790
4，He TC, Andrew B, Rago SC et al. Identification of c-myc as a target of the APC pathway. Science, 1998;281:1509～1512
5，Illyas M, Tomlinson IPM. The interaction of APC, E-cadherin and β-catenin in tumor development adn progression. J Pathol, 1997;182:128～137
, http://www.100md.com
6，Leone G, Degregoral J, Sears R et al. Myc and Ras collabrate in inducing accumulation of active cyclin E/cdk2 and E2F. Nature, 1997;387:422～426
7，Kauffmann-zeh A,Rodriguez-Vlciana P, Urich E et al. Suppression of c-myc-induced apoptosis by Ras signalling through P13K and PKB. Nature, 1997;385:544～548
8，Rampino N, Yamamoto H, Ionov Y et al. Somatic frameshift mutations in the BAX gene in colon cancers of the microsatellite mutator phenotype. Science, 1997;275:967～969
9，Grady WM, Rajput A, Myeroff L et al. Mutation of the type Ⅱ transforming growth factor-β receptor is coincident with the transformation of human colon adenomas to malignant carcinnomas. Cancer Resh, 1998;58:3101～3104
收稿日期：1998-10-09
修稿日期：1999-03-24, 百拇医药