细胞因子对贮脂细胞增殖的调控
作者：贾晋斌 高飞 韩德五
单位：贾晋斌 高飞 韩德五(山西医科大学肝病研究所，太原 030001)
关键词：细胞因子；贮脂细胞；肝纤维化；综述文献
临床与实验病理学杂志990319分类号 R575.2 文献标识码 A
文章编号 1001-7399(1999)03-0242-02
通过有关人肝纤维化及培养大鼠和人的贮脂细胞的实验研究，已证实贮脂细胞在肝纤维化形成中起重要作用。在纤维化发生过程中，贮脂细胞由一种静止的含有丰富维生素A的表型转化为肌纤维母细胞样。与静止的贮脂细胞相比，肌纤维母细胞样贮脂细胞(MFIC)具有更高的增殖活力并能大量合成细胞外基质复合物。贮脂细胞的增殖受许多因素调控，包括细胞因子与生长因子等可溶性因素，以及周围细胞外基质及细胞间联接等不溶性因素。
, 百拇医药
1 促分裂因子
1.1 血小板衍生生长因子 血小板衍生生长因子(PDGF)的合成形式包括同源二聚体[如两条A链(PDGF-AA)或两条B链(PDGF-BB)]、不同源二聚体[如一条A链和一条B链(PDGF-AB)]，均可由多种细胞合成。PDGF和高亲和力的酪氨酸激酶受体可相互作用。α型血小板衍生生长因子受体可以结合3种构型的PDGF，β型血小板衍生生长因子受体与PDGF-BB结合，并对PDGF-AB有弱的亲和性。这表明，没有α型受体的细胞能与PDGF-BB发生作用，却不能和PDGF-AA相作用〔1〕。
PDGF对人贮脂细胞增殖效应的影响尚无报道，然而PDGF-AA与PDGF-BB均是人MFIC的强丝裂原，这表明人MFIC表达α型受体。事实上，这种不同于大鼠MFIC的表达差异已为一些学者所证实。人MFIC也表达β型PDGF受体〔2〕。人MFIC针对PDGF-AA的反应已十分确实，因为有报道称，人肝纤维化后的纤维间隔中PDGF存在强阳性表达〔3〕。
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1.2 表皮生长因子/转化生长因子α 表皮生长因子(EGF)和转化生长因子α(TGF α)是结合相同表面受体而起作用的不同分子。它们作用后的生长效应常常是均衡的。EGF并不是在肝中合成的，因此肝中表达并不确实。TGF α在某些情形，如肝再生时能被肝细胞表达，因而可能是一种生理促效剂。这两种因子均是培养大鼠贮脂细胞的丝裂原〔4〕。而TGF α对大鼠贮脂细胞转化为成熟的肝纤维母细胞表型并不起作用，所以MFIC分泌TGF α，其受体的下调作用是可疑的。然而对细胞因子反应性的表达却伴有这些细胞EGF/TGF α结合位点数目的增多。这些受体的意义在于TGF α与之结合可提高大鼠MFIC蛋白多糖的合成，表明丝裂样作用的丧失是由于其后受体效应机制。EGF和TGF α都对人MFIC具有丝裂样作用。
1.3 胰岛素样生长因子1 胰岛素样生长因子1(IGF-1)也是针对人和大鼠贮脂细胞都具有丝裂原作用的因子，其作用对于新分离的贮脂细胞和MFIC都一样，但还不清楚肝纤维化在体内情形下是否表达IGF-1〔5〕。
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1.4 成纤维细胞生长因子2 成纤维细胞生长因子2(FGF2)通过高亲和性的酪氨酸激酶受体复合物及硫酸肝素糖胺多糖的低亲和性信号高容量位点而结合于细胞。正常大鼠仅在肝脏窦隙细胞有少量阳性FGF2表达，给入四氯化碳的大鼠表达水平则迅速增高，主要分布于肝纤维化带〔6〕。初步的结果表明FGF2在人的慢性肝病中表达也是增强的。
2 生长抑制因子
2.1 视多醇和维甲酸 视多醇是维持静止贮脂细胞的主要因素，以维生素A形式贮存于微粒。向肌纤维母细胞的转化伴有维生素A贮存的进行性丢失。视多醇和潜在的维甲酸可由血清或纯PDGF激活，是人与鼠MFIC增殖的抑制因子。视多醇的效应主要限制于早期细胞，而晚期时，核维甲酸受体表达则减少〔7〕。因而内源性的视多醇能协同维持贮脂细胞的静止型，但外源的视多醇/维甲酸并不能抑制含维生素A的MFIC增殖。
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2.2 内皮素 内皮素是可由多种细胞合成的小分子肽，具有多种活性，与它相作用的受体至少存在两种：内皮素A(ETA)和内皮素B(ETB)。豚鼠肝内皮素由窦内皮细胞分泌，大鼠窦内皮细胞与贮脂细胞表达内皮素mRNA，却并未真正检测到其分泌〔8〕，分离肝细胞和培养的MFIC在糖原分解诱导下可以表现内皮素的效应。内皮素是多种细胞的丝裂原，而对于人MFIC则是细胞生长的强抑制因子。有实验表明，在与ETB受体结合之后，内皮素表现出抗增殖效应，内皮素与ETA受体结合后也抑制人MFIC胶原的合成。
3 转化生长因子β1(TGF β1)
3.1 TGF β1及其受体 已发现的几种TGF β1结合蛋白亲和性有交叉，但并不全能传递信息。
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正常肝脏中TGF β1表达非常低或检测不到。在实验性及人肝纤维化时其表达则明显增强，mRNA及蛋白水平均可检测到。TGF β1在纤维间隔的periprery复染显示它存在于实质细胞，也可能存在于枯否细胞和MFIC。体外分离肝细胞的研究支持体内实验。由鼠肝分离所得的枯否细胞、MFIC均表达TGF β1〔12〕。
3.2 TGF β1对大鼠贮脂细胞增殖的影响 表达TGF β1受体是贮脂细胞激活状态的典型特征，对贮脂细胞的早期研究更多地显示出TGF β1抗增殖效应。有研究表明，10%小牛血清激活的贮脂细胞的生长可被TGF β1完全阻断〔13〕，然而另外有些实验则显示TGF β1的作用极其微弱，甚至没有，这一点被Bachem等针对不同培养时相大鼠贮脂细胞对TGF β1的反应研究所证实〔5〕。实验表明培养早期主要为生长抑制，MFIC丧失较多，这种TGF β1生长抑制效应的逃逸与肝脏纤维发生中MFIC增殖相一致。如同TGFα，对TGF β生长抑制的反应性并不决定于TGF β1受体数量的减少，相反其总的位点数目却在增加。关于反应性丢失可能的解释是由于大鼠MFIC充分分泌TGF β1受体不敏感。
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3.3 TGF β1对人贮脂细胞增殖的影响 TGF β1的效应在早期贮脂细胞和MFIC中均有研究。早期培养中，TGF β1仅对人DNA合成有轻微的影响〔14〕。另一方面，不论细胞是否生长于血清培养基中或是否含有纯化的生长因子都刺激人MFIC生长。因为TGF β1也刺激人MFIC合成细胞外基质，在人肝纤维化发生中它是潜在的完全纤维增生剂。对人MFIC的TGF β1丝裂作用机制也有许多研究。已发现TGF β1激发及PDGF、FGF2参与的两种自分泌环路。
关于MFIC受TGF β1激活可被PDGF、FGF2所阻断，有如下几种解释：(1)PDGF和FGF2也是人MFIC的共分裂原；(2)可能存在生长因子表达的诱导顺序，加入TGF β1、PDGF-AA可诱导FGF2表达。在其它研究中也表明有PDGF诱导FGF2或FGF2诱导PDGF-AA的情况存在〔15〕；(3)FGF2可上调α型PDGF受体，使PDGF-AA诱导有丝分裂信号，已证实血管平滑肌细胞存在这种调控。相反，FGF受体的上调作用则是PDGF依赖性的〔16〕。
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许多可溶性因子参与了贮脂细胞/MFIC增殖的调控过程。这些因子可能通过相互作用引起纤维化早期贮脂细胞的增殖。一个简捷的但尚未确定的分子途径可能是枯否细胞生成的分子诱导贮脂细胞表达PDGF受体，使它们的生长促进效应又不同于来自血小板的PDGF效应。同时视多醇可能对静止型贮脂细胞受其它细胞(如枯否细胞)源性的因子激活有作用。
当贮脂细胞转化为肌纤维母细胞，则失去了它们对TGF β1(大鼠)的生长抑制效应，或对TGF β1(人)的促生长效应更为敏感。它们也自分泌一些生长因子使其生长不完全依赖于外源的刺激。因此使这些细胞因子中的一种或多种失活有可能会成为肝纤维化的治疗策略。
作者简介：贾晋斌，男，28岁，博士。研究方向：肝纤维化的病理机制
韩德五，男，64岁，博士生导师，教授，中国病理生理学会消化专业委员会主任委员
, http://www.100md.com
参考文献
1，Heidaran MA, Yu IC, Jensen RA et al. A deletion in the extracellular domain of the α platetet-derived growth factor (PDGF) receptor differently impairs PDGF-AA and PDGF-BB binding affinities. J Biol Chem,1996;267:2884～2887
2，Davis BH, Coll D, Beno DWA. Retinoic acid suppresses the response to platelet-derived growth factor in human hepatic Ito cell-like myofibroblasts:a post receptor mechanism independent of raf/fos/jun/egr activation. Biochem J,1993;294:785～791
, 百拇医药
3，Somasundaram R, Riecken EO, Schuppan D. Matrix-binding of platelet-derived growth factor (PDGF) in hepatic fibrosis is mediated by collagens Ⅰ, Ⅲ, Ⅳ, Ⅴand Ⅵ. Gastroenterology,1996;114:A998
4，Bachem MG, Riess U, Gressner AM. Liver fat-storing cell proliferation is stimulated by epidermal growth factor transforming growth factor alpha and inhibited by transforming growth factor beta. Biochem Biophys Res Commun,1998;162:708～714
, http://www.100md.com 5，Bachem MG, Meyer D, Schafer W et al. The response of rat liver perisinusoidal lipocytes to polypeptide growth regulator changes with their transdifferentiation into myofibroblast-like cells in culrure. J Hepatol,1993;18:40～82
6，Chalotte F, Win KM, Preaux AM et al. Immunolocalization of heparin-binding growth factors(HBGF) types Ⅰand Ⅱ in rat liver. Selective hyperexpression of HBGF-Ⅱ in carbon tetrachloride-induced fibrosis. J Pathol, 1995;169:471～476
, http://www.100md.com
7，Weiner FR, Blaner WS, Czaja MJ et al. Ito cell expression of a nuclear retinoic acid receptor. Hepatology,1992;15:336～342
8，Horsset C, Rakey DA, Bissell DM. Endothelin receptors in rat liver:lipocytes as a contractive target for endothelin 1. Proc Natl Acad Sci USA,1993;90:9266～9270
9，Lin NY, Wang XF, Ng-Eaton E et al. Expression cloning of the TGF β type Ⅱ receptor, a functional transmemberane serine/threonine kinase. Cell,1992;68:775～785
, http://www.100md.com
10，Wrana JL, Attisano L, Carcamo J, et al. TGF β signals through a heteromeric protein kinase receptor complex. Cell,1992;71:1003～1014
11，Chen RH, Elner R, Deiynck R. Inactivation of the type Ⅱ receptor reveals two receptor pathways for the diverse TGF β activites. Science,1993;260:1335～1338
12，Bachean MG, Meger D, Melchior R et al. Gressner AM, Activation of rat liver perisinusoidal lipocytes by transforming growth factors derived from myofibro blast live cells: A potential mechanism of self perpetuation in liver fibrogenesis. J Clin Invest,1992;89:19～27
, 百拇医药
13，Davis BH. Transforming growth factor β responsiveness is modulated by the extracellular matrix during hepatic Ito cell culture. J Cell Physiol,1998;136:547～553
14，Cassni A, Dinzani M, Milani S et al. Regulation of extracellular matrix synthesis by transforming growth factor β in human fat-storing cells. Gastroenterology,1993;105:245～253
15，Goldsmith KT, Gamman KB, Garner RI. Modulation of bFGF in lung fibroblasts by TGF β and PDGF. Am J Physiol, 1991;261:L378～L385
16，Schollmann C, Gragel R, Tatig D et al. Basic fibroblast growth factor modulates the mitogenic potency of the platelet derived growth factor (PDGF) isoforms by specific upregulation of the PDGF a receptor in vascular smooth musle cells. J Biol Chem,1992;267:18032～18039
收稿日期：1998-09-11, http://www.100md.com
单位：贾晋斌 高飞 韩德五(山西医科大学肝病研究所，太原 030001)
关键词：细胞因子；贮脂细胞；肝纤维化；综述文献
临床与实验病理学杂志990319分类号 R575.2 文献标识码 A
文章编号 1001-7399(1999)03-0242-02
通过有关人肝纤维化及培养大鼠和人的贮脂细胞的实验研究，已证实贮脂细胞在肝纤维化形成中起重要作用。在纤维化发生过程中，贮脂细胞由一种静止的含有丰富维生素A的表型转化为肌纤维母细胞样。与静止的贮脂细胞相比，肌纤维母细胞样贮脂细胞(MFIC)具有更高的增殖活力并能大量合成细胞外基质复合物。贮脂细胞的增殖受许多因素调控，包括细胞因子与生长因子等可溶性因素，以及周围细胞外基质及细胞间联接等不溶性因素。
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1 促分裂因子
1.1 血小板衍生生长因子 血小板衍生生长因子(PDGF)的合成形式包括同源二聚体[如两条A链(PDGF-AA)或两条B链(PDGF-BB)]、不同源二聚体[如一条A链和一条B链(PDGF-AB)]，均可由多种细胞合成。PDGF和高亲和力的酪氨酸激酶受体可相互作用。α型血小板衍生生长因子受体可以结合3种构型的PDGF，β型血小板衍生生长因子受体与PDGF-BB结合，并对PDGF-AB有弱的亲和性。这表明，没有α型受体的细胞能与PDGF-BB发生作用，却不能和PDGF-AA相作用〔1〕。
PDGF对人贮脂细胞增殖效应的影响尚无报道，然而PDGF-AA与PDGF-BB均是人MFIC的强丝裂原，这表明人MFIC表达α型受体。事实上，这种不同于大鼠MFIC的表达差异已为一些学者所证实。人MFIC也表达β型PDGF受体〔2〕。人MFIC针对PDGF-AA的反应已十分确实，因为有报道称，人肝纤维化后的纤维间隔中PDGF存在强阳性表达〔3〕。
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1.2 表皮生长因子/转化生长因子α 表皮生长因子(EGF)和转化生长因子α(TGF α)是结合相同表面受体而起作用的不同分子。它们作用后的生长效应常常是均衡的。EGF并不是在肝中合成的，因此肝中表达并不确实。TGF α在某些情形，如肝再生时能被肝细胞表达，因而可能是一种生理促效剂。这两种因子均是培养大鼠贮脂细胞的丝裂原〔4〕。而TGF α对大鼠贮脂细胞转化为成熟的肝纤维母细胞表型并不起作用，所以MFIC分泌TGF α，其受体的下调作用是可疑的。然而对细胞因子反应性的表达却伴有这些细胞EGF/TGF α结合位点数目的增多。这些受体的意义在于TGF α与之结合可提高大鼠MFIC蛋白多糖的合成，表明丝裂样作用的丧失是由于其后受体效应机制。EGF和TGF α都对人MFIC具有丝裂样作用。
1.3 胰岛素样生长因子1 胰岛素样生长因子1(IGF-1)也是针对人和大鼠贮脂细胞都具有丝裂原作用的因子，其作用对于新分离的贮脂细胞和MFIC都一样，但还不清楚肝纤维化在体内情形下是否表达IGF-1〔5〕。
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1.4 成纤维细胞生长因子2 成纤维细胞生长因子2(FGF2)通过高亲和性的酪氨酸激酶受体复合物及硫酸肝素糖胺多糖的低亲和性信号高容量位点而结合于细胞。正常大鼠仅在肝脏窦隙细胞有少量阳性FGF2表达，给入四氯化碳的大鼠表达水平则迅速增高，主要分布于肝纤维化带〔6〕。初步的结果表明FGF2在人的慢性肝病中表达也是增强的。
2 生长抑制因子
2.1 视多醇和维甲酸 视多醇是维持静止贮脂细胞的主要因素，以维生素A形式贮存于微粒。向肌纤维母细胞的转化伴有维生素A贮存的进行性丢失。视多醇和潜在的维甲酸可由血清或纯PDGF激活，是人与鼠MFIC增殖的抑制因子。视多醇的效应主要限制于早期细胞，而晚期时，核维甲酸受体表达则减少〔7〕。因而内源性的视多醇能协同维持贮脂细胞的静止型，但外源的视多醇/维甲酸并不能抑制含维生素A的MFIC增殖。
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2.2 内皮素 内皮素是可由多种细胞合成的小分子肽，具有多种活性，与它相作用的受体至少存在两种：内皮素A(ETA)和内皮素B(ETB)。豚鼠肝内皮素由窦内皮细胞分泌，大鼠窦内皮细胞与贮脂细胞表达内皮素mRNA，却并未真正检测到其分泌〔8〕，分离肝细胞和培养的MFIC在糖原分解诱导下可以表现内皮素的效应。内皮素是多种细胞的丝裂原，而对于人MFIC则是细胞生长的强抑制因子。有实验表明，在与ETB受体结合之后，内皮素表现出抗增殖效应，内皮素与ETA受体结合后也抑制人MFIC胶原的合成。
3 转化生长因子β1(TGF β1)
3.1 TGF β1及其受体 已发现的几种TGF β1结合蛋白亲和性有交叉，但并不全能传递信息。
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正常肝脏中TGF β1表达非常低或检测不到。在实验性及人肝纤维化时其表达则明显增强，mRNA及蛋白水平均可检测到。TGF β1在纤维间隔的periprery复染显示它存在于实质细胞，也可能存在于枯否细胞和MFIC。体外分离肝细胞的研究支持体内实验。由鼠肝分离所得的枯否细胞、MFIC均表达TGF β1〔12〕。
3.2 TGF β1对大鼠贮脂细胞增殖的影响 表达TGF β1受体是贮脂细胞激活状态的典型特征，对贮脂细胞的早期研究更多地显示出TGF β1抗增殖效应。有研究表明，10%小牛血清激活的贮脂细胞的生长可被TGF β1完全阻断〔13〕，然而另外有些实验则显示TGF β1的作用极其微弱，甚至没有，这一点被Bachem等针对不同培养时相大鼠贮脂细胞对TGF β1的反应研究所证实〔5〕。实验表明培养早期主要为生长抑制，MFIC丧失较多，这种TGF β1生长抑制效应的逃逸与肝脏纤维发生中MFIC增殖相一致。如同TGFα，对TGF β生长抑制的反应性并不决定于TGF β1受体数量的减少，相反其总的位点数目却在增加。关于反应性丢失可能的解释是由于大鼠MFIC充分分泌TGF β1受体不敏感。
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3.3 TGF β1对人贮脂细胞增殖的影响 TGF β1的效应在早期贮脂细胞和MFIC中均有研究。早期培养中，TGF β1仅对人DNA合成有轻微的影响〔14〕。另一方面，不论细胞是否生长于血清培养基中或是否含有纯化的生长因子都刺激人MFIC生长。因为TGF β1也刺激人MFIC合成细胞外基质，在人肝纤维化发生中它是潜在的完全纤维增生剂。对人MFIC的TGF β1丝裂作用机制也有许多研究。已发现TGF β1激发及PDGF、FGF2参与的两种自分泌环路。
关于MFIC受TGF β1激活可被PDGF、FGF2所阻断，有如下几种解释：(1)PDGF和FGF2也是人MFIC的共分裂原；(2)可能存在生长因子表达的诱导顺序，加入TGF β1、PDGF-AA可诱导FGF2表达。在其它研究中也表明有PDGF诱导FGF2或FGF2诱导PDGF-AA的情况存在〔15〕；(3)FGF2可上调α型PDGF受体，使PDGF-AA诱导有丝分裂信号，已证实血管平滑肌细胞存在这种调控。相反，FGF受体的上调作用则是PDGF依赖性的〔16〕。
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许多可溶性因子参与了贮脂细胞/MFIC增殖的调控过程。这些因子可能通过相互作用引起纤维化早期贮脂细胞的增殖。一个简捷的但尚未确定的分子途径可能是枯否细胞生成的分子诱导贮脂细胞表达PDGF受体，使它们的生长促进效应又不同于来自血小板的PDGF效应。同时视多醇可能对静止型贮脂细胞受其它细胞(如枯否细胞)源性的因子激活有作用。
当贮脂细胞转化为肌纤维母细胞，则失去了它们对TGF β1(大鼠)的生长抑制效应，或对TGF β1(人)的促生长效应更为敏感。它们也自分泌一些生长因子使其生长不完全依赖于外源的刺激。因此使这些细胞因子中的一种或多种失活有可能会成为肝纤维化的治疗策略。
作者简介：贾晋斌，男，28岁，博士。研究方向：肝纤维化的病理机制
韩德五，男，64岁，博士生导师，教授，中国病理生理学会消化专业委员会主任委员
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1，Heidaran MA, Yu IC, Jensen RA et al. A deletion in the extracellular domain of the α platetet-derived growth factor (PDGF) receptor differently impairs PDGF-AA and PDGF-BB binding affinities. J Biol Chem,1996;267:2884～2887
2，Davis BH, Coll D, Beno DWA. Retinoic acid suppresses the response to platelet-derived growth factor in human hepatic Ito cell-like myofibroblasts:a post receptor mechanism independent of raf/fos/jun/egr activation. Biochem J,1993;294:785～791
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3，Somasundaram R, Riecken EO, Schuppan D. Matrix-binding of platelet-derived growth factor (PDGF) in hepatic fibrosis is mediated by collagens Ⅰ, Ⅲ, Ⅳ, Ⅴand Ⅵ. Gastroenterology,1996;114:A998
4，Bachem MG, Riess U, Gressner AM. Liver fat-storing cell proliferation is stimulated by epidermal growth factor transforming growth factor alpha and inhibited by transforming growth factor beta. Biochem Biophys Res Commun,1998;162:708～714
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6，Chalotte F, Win KM, Preaux AM et al. Immunolocalization of heparin-binding growth factors(HBGF) types Ⅰand Ⅱ in rat liver. Selective hyperexpression of HBGF-Ⅱ in carbon tetrachloride-induced fibrosis. J Pathol, 1995;169:471～476
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7，Weiner FR, Blaner WS, Czaja MJ et al. Ito cell expression of a nuclear retinoic acid receptor. Hepatology,1992;15:336～342
8，Horsset C, Rakey DA, Bissell DM. Endothelin receptors in rat liver:lipocytes as a contractive target for endothelin 1. Proc Natl Acad Sci USA,1993;90:9266～9270
9，Lin NY, Wang XF, Ng-Eaton E et al. Expression cloning of the TGF β type Ⅱ receptor, a functional transmemberane serine/threonine kinase. Cell,1992;68:775～785
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10，Wrana JL, Attisano L, Carcamo J, et al. TGF β signals through a heteromeric protein kinase receptor complex. Cell,1992;71:1003～1014
11，Chen RH, Elner R, Deiynck R. Inactivation of the type Ⅱ receptor reveals two receptor pathways for the diverse TGF β activites. Science,1993;260:1335～1338
12，Bachean MG, Meger D, Melchior R et al. Gressner AM, Activation of rat liver perisinusoidal lipocytes by transforming growth factors derived from myofibro blast live cells: A potential mechanism of self perpetuation in liver fibrogenesis. J Clin Invest,1992;89:19～27
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13，Davis BH. Transforming growth factor β responsiveness is modulated by the extracellular matrix during hepatic Ito cell culture. J Cell Physiol,1998;136:547～553
14，Cassni A, Dinzani M, Milani S et al. Regulation of extracellular matrix synthesis by transforming growth factor β in human fat-storing cells. Gastroenterology,1993;105:245～253
15，Goldsmith KT, Gamman KB, Garner RI. Modulation of bFGF in lung fibroblasts by TGF β and PDGF. Am J Physiol, 1991;261:L378～L385
16，Schollmann C, Gragel R, Tatig D et al. Basic fibroblast growth factor modulates the mitogenic potency of the platelet derived growth factor (PDGF) isoforms by specific upregulation of the PDGF a receptor in vascular smooth musle cells. J Biol Chem,1992;267:18032～18039
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