重型狼疮肾炎的治疗现状与进展
作者：刘惠兰 李国刚
单位：刘惠兰(首都医科大学附属复兴医院 邮政编码 100038)；李国刚(首都医科大学附属复兴医院 邮政编码 100038)
关键词：
北京医学990313 狼疮肾炎(LN)的治疗效果和病理类型具有密切关系，如WHO分型中Ⅳ型就是较难治类型之一，属重型LN，该型在LN中占50%以上。重型狼疮可表现为肾功能急剧减退、严重出血倾向、心率紊乱或严重心衰、狼疮脑等。治疗重点要保护肾功能，避免或延缓肾衰[1]。对需长期维持治疗的慢性病例，控制和减少治疗的副作用非常重要。
一、糖皮质激素的应用[2]
首始阶段：成人1mg/kg，量要足，共8周，也有人推荐到12周或更长，但所造成的并发症特别是细菌感染等副作用会增加。感染是导致病人死亡的主要原因。减药阶段：每2～3周减1/10，逐渐至0.5mg/kg；维持阶段：0.4mg/kg。1982年Ponticelli[3]用甲基强的松龙冲击治疗重型LN，实践证明对抑制炎症和免疫反应可产生更快更强的作用，且副作用明显减少，特别是面部特征改变小。用法：一般1～1.5g/d，3天为一疗程，3～7天可进行下一个疗程，共1～3个疗程。现在多主张0.5～0.8g/d，大剂量不见得有优越性。冲击间期口服小剂量激素维持。冲击前如有严重钠水潴留，可引起少尿、心衰、脑水肿及高血压，最好用利尿剂、降压等治疗后再冲击，可避免副作用。冲击前如有感染可引起扩散，需要应用强有力的抗生素，得到控制后方可冲击治疗。
, 百拇医药
二、细胞毒药物的应用[4]
环磷酰胺(CTX)能稳定肾功能，改善LN预后，减少激素用量，在LN治疗中占有重要位置。美国国立卫生研究院(NIH)等经过长期大量的观察认为[1，2，4，5]，对于Ⅳ型LN单用激素，不论口服或静脉冲击，肾脏慢性化指数(chronicity index,CI)增长较快，而激素加细胞毒药物使肾脏的CI值增长延缓，肾组织病理呈慢性化和萎缩化改变较轻，从而科学地确定CTX等细胞毒药物的重要作用。肾脏的慢性化损伤是：①肾小球硬化；②纤维性新月体形成；③肾小管萎缩；④间质纤维化。每项按无、轻、中、重度损伤分别计0、1、2、3分，累计之和即CI值。对轻、中度LN争取用小剂量激素来控制病情，而对较重型LN应予强化治疗，不能仅用激素，要合用细胞毒药物。
CTX需经一定的代谢才能发挥活性，所以，即便在急性阶段，口服也很有效。对于慢性阶段的维持治疗，由于CTX产生的膀胱、性腺及其它毒性作用，口服CTX 2～3mg.kg-1/d不要超过12周，或总量6～8 g即停药。因此，提倡静脉冲击疗法。每3个月或每月1次的冲击疗法不但能减少毒性作用，而且能较好地延缓肾功能减退。NIH建议[6]：0.5～1.0g/m2，1次/月，6～12个月后，改每3个月1次，共2年。中山医大认为[7]根据国人体质与西方不同，建议8～12mg.kg-1/d×2，每2周一次，累计150mg/kg，若疾病仍有活动，隔1个月冲击2天；若无活动，隔3个月冲击2天。
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Valeri[8]对20例重型狼疮肾炎用大剂量激素静冲(1g/d×3或口服平均88mg/d)及静冲CTX(0.5～1.0g/m2，1次/月)，5年随访。其中19例临床症状及实验室检查得到明显改善，蛋白尿减少，但不是所有的患者肾功能衰竭得到控制。5年后，有3例需透析治疗，2例为肾功能不全。NIH研究发现[8]，每3个月静冲一次CTX，4年后，大约有5%的患者进入终末期肾；即便每1个月静冲一次，5～10年后，仍有28%的患者血肌酐水平增加1倍。目前，尚不能预测哪类患者的肾功能经上述治疗可得到控制[9]。
三、关于细胞毒药物的骨髓抑制
CTX在狼疮肾炎的治疗量远低于抗肿瘤的治疗量，这种剂量下出现的骨髓抑制是可恢复的。停药后白细胞一般在2～3周开始恢复，有条件可给予集落细胞刺激因子如G-CSF或GM-CSF，白细胞一般在4～7天就开始上升。粒细胞开始增高后有两个高峰，第一个高峰在3～5天出现，第二个高峰在7～8天出现。
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有的患者在用细胞毒药物之前就存在外周血白细胞减少，应鉴别是由于狼疮免疫方面的原因，还是由于其它原因所致骨髓抑制，可做骨髓穿刺鉴别。若骨髓粒系统增生尚活跃，CTX可以冲击，但应从小剂量开始，并应密切监测血象变化。
感染是CTX冲击治疗的常见副作用，多发生在用药1年以内。带状疱疹较单用激素发生率要高。有些细菌或病毒感染导致治疗中断，或产生严重并发症，甚至死亡。恶心呕吐较常见，但一般可控制。脱发副作用较少见，也很轻。长期口服导致50%～70%的妇女闭经，静脉冲击治疗有30%的妇女闭经，年轻妇女可能因此中断治疗。在静冲前、静冲时及静冲后充分水化，膀胱出血及膀胱癌一般很少见。
硫唑嘌玲(AZA)目前特别是在欧洲选用此药较多。许多研究证实[10，11]其疗效与CTX相比无显著性差异，但长期应用副作用比CTX小，安全性好，较大剂量才产生骨髓抑制，长期使用不增加感染机会。该药对男女性腺无影响，可以在孕期维持服用，致畸作用很小。
, 百拇医药
在LN的治疗早期，大剂量静脉冲击甲基强的松的副作用比口服要小，而疗效也不比口服差。因此Berden认为[1]，甲基强的松静脉冲击+小剂量口服维持+口服AZA是最好的组合，他报告了13例Ⅳ型狼疮肾炎应用此法，所有病人肾功能均有提高，且副作用小。
环孢A(CsA)治疗LN仍处于研究阶段，初步结果令人鼓舞。但此药有肝脏毒性，有1/2患者表现肾毒性及高血压，停药后易复发，且费用高，治疗后抗DNA抗体及免疫复合物CIC水平不降低，所以CsA目前尚不能列为一线药[1]。
1997年全美肾脏病会上有作者报道[12，13]用霉酚酸脂(mycophenolate mofetil，MMF)治疗重型LN，这是一种新型免疫抑制剂，是一种强有力的非竞争性、可逆性地抑制嘌呤经典合成途径的药物。它选择性抑制T和B淋巴细胞增殖，抑制抗体形成，抑制动脉血管平滑肌的增殖，下调淋巴细胞表面粘附分子的表达，作用于淋巴细胞增殖后期等。由于它对T、B淋巴细胞的高度选择性，副作用较小，一般不造成肝、肾毒性，无明显的骨髓抑制作用，也没有高血压等副作用。国内近一年来也有这方面的初步尝试，特别是对CTX治疗无效者，该药能取得较好的疗效。缺点是价格较贵。对其完整评价，目前尚缺乏大量病例的对照研究。
, http://www.100md.com
四、血浆置换(PE)
可去除抗原、抗体及循环免疫复合物，改善网状内皮系统的吞噬能力，用于激素及细胞毒药物不能控制、肾功能急骤恶化者。但PE的疗效也有一定的争议。
关于何时停药问题：1982年Smith就认为LN患者应终身服用激素，用量隔日晨服10～20mg，Cameron[10]提出激素治疗至少维持4～5年。我们体会激素治疗至少3年，一般应5年。总之，反复复发往往是因为停药过早。
LN所致的尿毒症不等于终末期肾脏病，下列情况应积极予以治疗[14]：短期进展为肾衰者；影像学显示肾脏未缩小者；LN病史未超过2年者；在透析治疗中有活动表现者。在预防复发方面，一组研究认为[15]当抗ds-DNA增高10周后，89%的患者出现肾和肾外复发。因此当ds-DNA增高时，无论有无症状，均应增加免疫抑制剂药量。
, 百拇医药
治疗前景：随着对LN发病机理的深入研究和认识，LN的治疗将深入到分子水平。免疫吸附系统能快速、有效地清除体内异常抗体，使免疫相关性疾病的治疗成为可能。蛋白A免疫吸附系统已在国内外有所应用。首先将病人血分离出无细胞血浆，经过两个交替工作的吸附柱，利用蛋白A，特异性地吸附免疫球蛋白IgG，快速、有效地清除体内异常抗体，达到治疗目的。国外大量临床实践证明，该方法对治疗此类疾病有良好疗效，开辟了新的治疗前景。
另外，用DNA和抗DNA的免疫吸附剂在体外去除自身抗原或抗体以及用单克隆抗体去除具有自身反应的T细胞或B细胞克隆，可能会成为LN的治疗新手段。■
参考文献：
[1]Cohen JJ,Harrington JT,Madias NE.Lupus nephritis.Kidney International,1997,52:538.
, 百拇医药
[2]Falk RJ,Hogan SL,Muller KE,et al.A randomized trial comparing cyclophosphamide and corticosteroids with corticosteroids alone.Ann Intern Med,1992,116:438.
[3]Ponticelli C,Zucchelli P,Banfi G,et al.Treatment of proliferative lupus nephritis by intravenous high-dose methylprednislnne.Q J Med,1982,51:16.
[4]Cameron JS.What is the role of long-term cytotoxic agents in the treatment of lupus nephritis?J Nephrol,1993,6:172.
, 百拇医药
[5]Felson DT,Anderson J.Evidence for the superiority of immunosuppressive drugs and predisone over prednisone alone in lupus nephritis.N Engl J Med,1984,311:1528.
[6]Austin HA.Therapy of lupus nephritis.N Engl J Med,1986,314:614.
[7]叶任高，李小萍，李惠群，等.改进的环磷酰胺冲击治疗狼疮性肾炎观察.中华肾脏病杂志，1991，7：147.
[8]Valeri A,Radhakrishnam J,Estes D,et al.Intravenous pulse cyclophosphamide treatment of severe lupus nephritis:a prospective five-year study.Clinical Nephrology,1994,42:71.
, http://www.100md.com
[9]Radhakrishnan J,Zimmerman R,Valeri A,et al.Cyclophosphamide therapy for proliferative lupus nephritis:analysis of factors predictive of renal out come.Journal of the American Society of Nephrology,1997,8:96.
[10]Cameron JS.The treatment of severe lupus nephritis.Nephrology,1996,2(Supple 1):35.
[11]Ginzler E,Sharon E,Diamond H,et al.Long-tern maintenance therapy with azathioprine in systemic lupus erythematosus.Arthritis Rherm,1975,18:27.
, http://www.100md.com
[12]Mieke CJ,van Bruggen,Walgreen B,et al.Mycophenolate mofetil delays lupus nephritis MRL/lpr mice.Nephrology,1997,3(Supple 1):130.
[13]Nachman PH,Dooley MA,Hogan SL,et al.Mycophenolate mofetil therapy in patients with cyclophosphamide resistant or relapsing diffuse proliferative lupus nephritis.Nephrology,1997,3(Supple 1):159.
[14]叶任高，谢 春.要重视狼疮性肾炎的研究.中华肾脏病杂志,1997，36：2.
[15]Bootsma H, Spronk PE, Derksen RHWM, et al. Prevention of relapses in systemic lupus erythematosus. Lancet, 1995,345:1595.
收稿：1998-04-29
修回：1998-12-10, 百拇医药
单位：刘惠兰(首都医科大学附属复兴医院 邮政编码 100038)；李国刚(首都医科大学附属复兴医院 邮政编码 100038)
关键词：
北京医学990313 狼疮肾炎(LN)的治疗效果和病理类型具有密切关系，如WHO分型中Ⅳ型就是较难治类型之一，属重型LN，该型在LN中占50%以上。重型狼疮可表现为肾功能急剧减退、严重出血倾向、心率紊乱或严重心衰、狼疮脑等。治疗重点要保护肾功能，避免或延缓肾衰[1]。对需长期维持治疗的慢性病例，控制和减少治疗的副作用非常重要。
一、糖皮质激素的应用[2]
首始阶段：成人1mg/kg，量要足，共8周，也有人推荐到12周或更长，但所造成的并发症特别是细菌感染等副作用会增加。感染是导致病人死亡的主要原因。减药阶段：每2～3周减1/10，逐渐至0.5mg/kg；维持阶段：0.4mg/kg。1982年Ponticelli[3]用甲基强的松龙冲击治疗重型LN，实践证明对抑制炎症和免疫反应可产生更快更强的作用，且副作用明显减少，特别是面部特征改变小。用法：一般1～1.5g/d，3天为一疗程，3～7天可进行下一个疗程，共1～3个疗程。现在多主张0.5～0.8g/d，大剂量不见得有优越性。冲击间期口服小剂量激素维持。冲击前如有严重钠水潴留，可引起少尿、心衰、脑水肿及高血压，最好用利尿剂、降压等治疗后再冲击，可避免副作用。冲击前如有感染可引起扩散，需要应用强有力的抗生素，得到控制后方可冲击治疗。
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二、细胞毒药物的应用[4]
环磷酰胺(CTX)能稳定肾功能，改善LN预后，减少激素用量，在LN治疗中占有重要位置。美国国立卫生研究院(NIH)等经过长期大量的观察认为[1，2，4，5]，对于Ⅳ型LN单用激素，不论口服或静脉冲击，肾脏慢性化指数(chronicity index,CI)增长较快，而激素加细胞毒药物使肾脏的CI值增长延缓，肾组织病理呈慢性化和萎缩化改变较轻，从而科学地确定CTX等细胞毒药物的重要作用。肾脏的慢性化损伤是：①肾小球硬化；②纤维性新月体形成；③肾小管萎缩；④间质纤维化。每项按无、轻、中、重度损伤分别计0、1、2、3分，累计之和即CI值。对轻、中度LN争取用小剂量激素来控制病情，而对较重型LN应予强化治疗，不能仅用激素，要合用细胞毒药物。
CTX需经一定的代谢才能发挥活性，所以，即便在急性阶段，口服也很有效。对于慢性阶段的维持治疗，由于CTX产生的膀胱、性腺及其它毒性作用，口服CTX 2～3mg.kg-1/d不要超过12周，或总量6～8 g即停药。因此，提倡静脉冲击疗法。每3个月或每月1次的冲击疗法不但能减少毒性作用，而且能较好地延缓肾功能减退。NIH建议[6]：0.5～1.0g/m2，1次/月，6～12个月后，改每3个月1次，共2年。中山医大认为[7]根据国人体质与西方不同，建议8～12mg.kg-1/d×2，每2周一次，累计150mg/kg，若疾病仍有活动，隔1个月冲击2天；若无活动，隔3个月冲击2天。
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Valeri[8]对20例重型狼疮肾炎用大剂量激素静冲(1g/d×3或口服平均88mg/d)及静冲CTX(0.5～1.0g/m2，1次/月)，5年随访。其中19例临床症状及实验室检查得到明显改善，蛋白尿减少，但不是所有的患者肾功能衰竭得到控制。5年后，有3例需透析治疗，2例为肾功能不全。NIH研究发现[8]，每3个月静冲一次CTX，4年后，大约有5%的患者进入终末期肾；即便每1个月静冲一次，5～10年后，仍有28%的患者血肌酐水平增加1倍。目前，尚不能预测哪类患者的肾功能经上述治疗可得到控制[9]。
三、关于细胞毒药物的骨髓抑制
CTX在狼疮肾炎的治疗量远低于抗肿瘤的治疗量，这种剂量下出现的骨髓抑制是可恢复的。停药后白细胞一般在2～3周开始恢复，有条件可给予集落细胞刺激因子如G-CSF或GM-CSF，白细胞一般在4～7天就开始上升。粒细胞开始增高后有两个高峰，第一个高峰在3～5天出现，第二个高峰在7～8天出现。
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有的患者在用细胞毒药物之前就存在外周血白细胞减少，应鉴别是由于狼疮免疫方面的原因，还是由于其它原因所致骨髓抑制，可做骨髓穿刺鉴别。若骨髓粒系统增生尚活跃，CTX可以冲击，但应从小剂量开始，并应密切监测血象变化。
感染是CTX冲击治疗的常见副作用，多发生在用药1年以内。带状疱疹较单用激素发生率要高。有些细菌或病毒感染导致治疗中断，或产生严重并发症，甚至死亡。恶心呕吐较常见，但一般可控制。脱发副作用较少见，也很轻。长期口服导致50%～70%的妇女闭经，静脉冲击治疗有30%的妇女闭经，年轻妇女可能因此中断治疗。在静冲前、静冲时及静冲后充分水化，膀胱出血及膀胱癌一般很少见。
硫唑嘌玲(AZA)目前特别是在欧洲选用此药较多。许多研究证实[10，11]其疗效与CTX相比无显著性差异，但长期应用副作用比CTX小，安全性好，较大剂量才产生骨髓抑制，长期使用不增加感染机会。该药对男女性腺无影响，可以在孕期维持服用，致畸作用很小。
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在LN的治疗早期，大剂量静脉冲击甲基强的松的副作用比口服要小，而疗效也不比口服差。因此Berden认为[1]，甲基强的松静脉冲击+小剂量口服维持+口服AZA是最好的组合，他报告了13例Ⅳ型狼疮肾炎应用此法，所有病人肾功能均有提高，且副作用小。
环孢A(CsA)治疗LN仍处于研究阶段，初步结果令人鼓舞。但此药有肝脏毒性，有1/2患者表现肾毒性及高血压，停药后易复发，且费用高，治疗后抗DNA抗体及免疫复合物CIC水平不降低，所以CsA目前尚不能列为一线药[1]。
1997年全美肾脏病会上有作者报道[12，13]用霉酚酸脂(mycophenolate mofetil，MMF)治疗重型LN，这是一种新型免疫抑制剂，是一种强有力的非竞争性、可逆性地抑制嘌呤经典合成途径的药物。它选择性抑制T和B淋巴细胞增殖，抑制抗体形成，抑制动脉血管平滑肌的增殖，下调淋巴细胞表面粘附分子的表达，作用于淋巴细胞增殖后期等。由于它对T、B淋巴细胞的高度选择性，副作用较小，一般不造成肝、肾毒性，无明显的骨髓抑制作用，也没有高血压等副作用。国内近一年来也有这方面的初步尝试，特别是对CTX治疗无效者，该药能取得较好的疗效。缺点是价格较贵。对其完整评价，目前尚缺乏大量病例的对照研究。
, http://www.100md.com
四、血浆置换(PE)
可去除抗原、抗体及循环免疫复合物，改善网状内皮系统的吞噬能力，用于激素及细胞毒药物不能控制、肾功能急骤恶化者。但PE的疗效也有一定的争议。
关于何时停药问题：1982年Smith就认为LN患者应终身服用激素，用量隔日晨服10～20mg，Cameron[10]提出激素治疗至少维持4～5年。我们体会激素治疗至少3年，一般应5年。总之，反复复发往往是因为停药过早。
LN所致的尿毒症不等于终末期肾脏病，下列情况应积极予以治疗[14]：短期进展为肾衰者；影像学显示肾脏未缩小者；LN病史未超过2年者；在透析治疗中有活动表现者。在预防复发方面，一组研究认为[15]当抗ds-DNA增高10周后，89%的患者出现肾和肾外复发。因此当ds-DNA增高时，无论有无症状，均应增加免疫抑制剂药量。
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治疗前景：随着对LN发病机理的深入研究和认识，LN的治疗将深入到分子水平。免疫吸附系统能快速、有效地清除体内异常抗体，使免疫相关性疾病的治疗成为可能。蛋白A免疫吸附系统已在国内外有所应用。首先将病人血分离出无细胞血浆，经过两个交替工作的吸附柱，利用蛋白A，特异性地吸附免疫球蛋白IgG，快速、有效地清除体内异常抗体，达到治疗目的。国外大量临床实践证明，该方法对治疗此类疾病有良好疗效，开辟了新的治疗前景。
另外，用DNA和抗DNA的免疫吸附剂在体外去除自身抗原或抗体以及用单克隆抗体去除具有自身反应的T细胞或B细胞克隆，可能会成为LN的治疗新手段。■
参考文献：
[1]Cohen JJ,Harrington JT,Madias NE.Lupus nephritis.Kidney International,1997,52:538.
, 百拇医药
[2]Falk RJ,Hogan SL,Muller KE,et al.A randomized trial comparing cyclophosphamide and corticosteroids with corticosteroids alone.Ann Intern Med,1992,116:438.
[3]Ponticelli C,Zucchelli P,Banfi G,et al.Treatment of proliferative lupus nephritis by intravenous high-dose methylprednislnne.Q J Med,1982,51:16.
[4]Cameron JS.What is the role of long-term cytotoxic agents in the treatment of lupus nephritis?J Nephrol,1993,6:172.
, 百拇医药
[5]Felson DT,Anderson J.Evidence for the superiority of immunosuppressive drugs and predisone over prednisone alone in lupus nephritis.N Engl J Med,1984,311:1528.
[6]Austin HA.Therapy of lupus nephritis.N Engl J Med,1986,314:614.
[7]叶任高，李小萍，李惠群，等.改进的环磷酰胺冲击治疗狼疮性肾炎观察.中华肾脏病杂志，1991，7：147.
[8]Valeri A,Radhakrishnam J,Estes D,et al.Intravenous pulse cyclophosphamide treatment of severe lupus nephritis:a prospective five-year study.Clinical Nephrology,1994,42:71.
, http://www.100md.com
[9]Radhakrishnan J,Zimmerman R,Valeri A,et al.Cyclophosphamide therapy for proliferative lupus nephritis:analysis of factors predictive of renal out come.Journal of the American Society of Nephrology,1997,8:96.
[10]Cameron JS.The treatment of severe lupus nephritis.Nephrology,1996,2(Supple 1):35.
[11]Ginzler E,Sharon E,Diamond H,et al.Long-tern maintenance therapy with azathioprine in systemic lupus erythematosus.Arthritis Rherm,1975,18:27.
, http://www.100md.com
[12]Mieke CJ,van Bruggen,Walgreen B,et al.Mycophenolate mofetil delays lupus nephritis MRL/lpr mice.Nephrology,1997,3(Supple 1):130.
[13]Nachman PH,Dooley MA,Hogan SL,et al.Mycophenolate mofetil therapy in patients with cyclophosphamide resistant or relapsing diffuse proliferative lupus nephritis.Nephrology,1997,3(Supple 1):159.
[14]叶任高，谢 春.要重视狼疮性肾炎的研究.中华肾脏病杂志,1997，36：2.
[15]Bootsma H, Spronk PE, Derksen RHWM, et al. Prevention of relapses in systemic lupus erythematosus. Lancet, 1995,345:1595.
收稿：1998-04-29
修回：1998-12-10, 百拇医药