心脏型肌钙蛋白对心肌损伤的临床诊断价值
作者：顼志敏 胡大一 顾复生
单位：顼志敏(首都医科大学附属北京红十字朝阳医院 邮政编码100020)；胡大一(首都医科大学附属北京红十字朝阳医院 邮政编码100020)；顾复生(北京友谊医院)
关键词：
北京医学990312 心肌细胞损伤(myocardium damage/injury)包括心肌细胞的不可逆性坏死与可逆性严重缺血两种类型。前者见于急性心肌梗塞(AMI)，后者常出现在重型不稳定心绞痛(UAP)患者中。近年有人将具有缺血性胸痛和血清肌钙蛋白浓度升高，而肌酸磷酸激酶(CKMB)仍在正常范围的临床情况称为微小心肌损伤(minor myocardial damage,MMD)。
一、心肌损伤的生化代谢规律
AMI发病后，冠状动脉血流突然中断，心肌细胞立即缺血、缺氧，细胞内氧贮及ATP能量耗竭。细胞内钾、镁等离子逸出，大量钙离子进入胞浆及线粒体内，心肌细胞兴奋——收缩偶联停止。同时，细胞内乳酸、磷酸等酸性代谢产物也漏出，糖元分解。当缺血持续超过20～40分钟后，心肌细胞便开始发生不可逆性坏死。3～4小时后，作为心肌细胞死亡的标记——各种心肌胞浆酶类及心肌结构蛋白相继透过受损的细胞膜外逸，先后经侧支及淋巴进入血循环。若梗塞相关冠脉得到早期再灌注，这些心肌酶学标记物会被更快冲洗入血，从而表现为血清酶峰提前及酶峰值增高[1]。经心肌细胞逸出的酶释放动力学有以下几个特点：①分子量小者释放入血较早，且高峰持续时间较短；②胞浆型比组织结合型释放快；③心肌结构蛋白特别是肌钙蛋白入血后，先分解为T、I及C三个亚基，然后各亚基再按照各自特点被逐渐分解清除，故肌钙蛋白在血液中停留时间较其它血清酶长[2]。1962年以来，WHO将心肌酶的动态性升高列入了AMI确诊标准之一。目前，心肌损伤指标包含血清酶及心肌结构蛋白两大类。
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二、血清酶对心肌损伤的诊断价值
常用的血清酶指标有天门冬氨酸转氨酶(GOT)、乳酸脱氢酶(LDH)及其同功酶LDHMB；α羟丁酸脱氢酶(αHBDH)、肌酸激酶(CK)及其同功酶CKMB；同功酶亚型CKMB2、CKMM3。最近，国外开始检测糖原磷酸化酶BB(glycogen phosphorylase isoenzyme BB,GPBB)。
血清酶共同特点为：①均存在于细胞浆中，细胞受损后释放较快，故分子量较小者早期诊断敏感性较高。②酶峰值及达峰值时间受细胞膜通透性、损伤及再灌注程度等影响。③骨骼肌、胃肠道等心外组织也不同程度地存在着上述血清酶，故当合并其损伤时，这些酶的血浓度也会升高，从而使其对心肌损伤的特异性诊断受限。④大多数血清酶对MMD监测不敏感。
为提高血清酶对心肌损伤诊断的特异性，有人曾提出采用血清酶比值或者CKMB浓度(mass)及亚型(CKMB2、CKMM3)测定。譬如GOT/GPT>2.5、HBDH/LDH>0.9、CKMB/CK>10%、CKMB浓度取代其活性测定等，这些方法可使其心肌损伤诊断的特异性明显增高，其中，CKMB目前在临床应用最普遍。AMI起病8～24小时内其诊断的敏感性和特异性可达90%～95%以上，且测定简便、快速、价廉，测值稳定[1]。
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三、心脏结构蛋白对心肌损伤的诊断价值
心脏结构蛋白最显著的特点为特异性高，当心肌受损伤后其升高倍数比血清酶高(分别为10～50倍比2～20倍)，且它们在血清停留时间长，对AMI诊断时间窗口较宽，所以近年来在国外倍受重视。目前在临床上常检测以下几种心肌结构蛋白：心肌肌凝蛋白轻链或重链、肌红蛋白、心脏型肌钙蛋白T(cTnT)及cTnI。
这些心脏结构蛋白中，特异性最高者当属cTnT及cTnI。肌钙蛋白系心肌和横纹肌的收缩调节蛋白，由三个亚基即TnC(分子量18kd)、TnI(27kd)及TnT(39kd)组成。虽然肌钙蛋白以三种亚型存在于骨骼肌的慢、快收缩纤维及心肌中，但一般认为这三种亚型以不同基因编码表达，心脏型cTnI及cTnT仅在心肌中存在[3]。与骨骼肌中两种相应亚型比较，40%的cTnI氨基酸序列不一致；而仅6%～11%的cTnT不一致，且存在着10%～30%的低同源性，故cTnI比cTnT更具心肌特异性[4]。最近研究进一步发现cTnT也可在以下情况在骨骼肌中少量表达：即胎儿发育期、骨骼肌再生时、长期透析的肾功能不全及某些肌病(如横纹肌溶解症)的患者，当骨骼肌受损时，cTnT可能会升高，但此时所测的cTnI并不升高，可见cTnI具有更高的心肌损伤监测特异性[5]。
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归纳目前的研究结果，cTnI及cTnT具有下列特点：①以两种形态存在，即大部分为肌丝结合型，少量(3%～6%)为胞浆型。故其释放曲线可呈双峰型，尤其是cTnT。②cTnI及cTnT系迄今为止特异性最强的心肌损伤标记，特别是cTnI。③cTnI及cTnT的敏感性较高，可检出某些CKMB不能检出的MMD。研究发现，1/3 UAP患者因可能存在MMD而cTnT和/或cTnI会升高，但CKMB正常。这些患者的CHD临床事件(心源性死亡、再梗塞及需做PTCA或CABG等)发生率增多4倍，对临床预后具有一定的预测意义[6，7]。④cTnI及cTnT的临床意义：当心脏型CKMB升高时，均会出现cTnT及cTnI明显升高，提示心肌损伤较肯定，且升高幅度与心肌坏死总质量成正相关；当CKMB不高，而cTnT和cTnI增高时，可能存在MMD；当CKMB升高，而cTnT或cTnI正常，为非心肌性损伤；cTnT升高而cTnI不升高，也提示某些非心肌性损伤。⑤正因为cTnT及cTnI的敏感性过高，使MMD较多的检出影响了AMI临床诊断的特异性。因此，它们对AMI的综合诊断价值在实际上与CKMB相差不多，但两者各有特点，即CKMB的阳性预测价值(PV)较高于cTnT，而cTnT的阴性PV较高[8]。⑥cTnT及cTnI对AMI的诊断时间窗口较宽，即发病后4小时至21天均持续升高。心肌损伤后，大多呈双峰型改变，即4～6小时开始升高，10～24小时达第一峰，第3～5天达第二峰。cTnT可持续升高2～3周，而cTnI为7～10天左右。若梗塞血管早期再灌注，第一峰提前，且峰值更高；对第二峰影响较小。其机理可能为，第一峰与其胞浆型释放有关，第二峰持续升高与其肌丝结合型缓慢变性、分解及不断释放有关[9]。⑦cTnT测定所需费用较高，检测费时，虽有床旁快速(20分钟)测定法，但多为定性诊断，准确性欠佳。⑧cTnT及cTnI持续升高时间较长，所以对AMI早期再梗塞诊断价值不大。⑨影响cTnT及cTnI的其它因素还有：马拉松长跑后cTnT及CKMB均可升高，而cTnI正常，可能与骨骼肌损伤有关[10]。
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四、心脏酶学诊断应用中应注意的几个问题
①cTnI及cTnT更适用于合并心外组织损伤时的AMI鉴别诊断。②在严重的UAP患者中，cTnI及cTnT可用于对其MMD的监测及对预后分层评估的参考。③cTnI对于各种围手术期AMI、心肌炎及心肌病的诊断或鉴别诊断等，均有重要的辅助价值。④对于AMI的临床诊断，仍应以CKMB检测为主，尚无必要盲目将心肌结构蛋白作为常规检测项目。⑤对AMI再灌注疗效评价，似无必要以较昂贵的肌钙蛋白测定取代CKMB。
总之，对MMD判定，需综合症状、体征、心电图等多项检查，根据不同特点合理选用酶学指标。目前正值求证医学(evidence based medicine)时代，在尚未获得足够大的样本临床试验结果前，有关cTnT及cTnI的某些问题尚难以定论。我们期待最近在美国进行的一项评价AMI酶学诊断的大规模随机双盲试验[11]结果揭晓，同时有待继续总结经验，客观评估、避免盲从，科学决策、合理利用医疗资源，造福于广大患者。■
, 百拇医药
参考文献：
[1]Willerson JT,Cohen LS,Maseri A.Pathophysiology and clinical recognition.In:Cardiovascular Medicine.Edi by Willerson JT and Cohen JN.Churchill livingstone.NY.1995:333～365.
[2]Mair J.Cardiac troponin I and troponin T:are enzymes still relevant as cardiac marders? Clin Chem Acta,1997,257:99.
[3]Katus HA,Muller-Bardorff M,Hallermayer K,et al.The second generation of the cardiac troponin T ELISA:improved specificity.Clin Chem,1995,41:S79.
, 百拇医药
[4]Bodor GS,Porter S,Landt Y,et al.Development of monoclonal antibodies for an assay of cardiac troponin I and preliminary result in suspected cases of myocardial infarction.Clin Chem,1992,38:2203.
[5]Katus HA,Haller C,Muller-Bardorff M ,et al.Cardiac troponin T in end-stage renal disease patients undergoing chronic maitenance hemodialysis.Clin Chem,1995,41:1201.
[6]Antman EM,Tanasijevie MJ,Thompson B,et al.Cardiac-specific troponin I levels to predict the risk of mortality in patients with acute coronary syndromes.N Engl J Med,1996,335:1342.
, 百拇医药
[7]Wu AHB,Feng YJ,Coutois JH,et al.Prognostic value of cardiac troponin I in patients with chest pain.Clin Chem,1996,42:651.
[8]Adam JE,Schechtman KB,Landt Y,et al.Comparable detection of acute myocardial infarction by creatine kinase MB isoenzyme and cardiac troponin I.Clin Chem,1994,40:1291.
[9]Mair J,Thome-Kromer B,Wagner I,et al.Concentration time courses of troponin and myosin subunits after acute myocardial infarction.Coron Artery Dis,1994,5:865.
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[10]Adams JE,Davila-Roman VG,Bessey PQ,et al.Improved detection of cardiac contusion with cardiac troponin I.Am Heart J,1996,131:308.
[11]Roberts R,Fromm R,Beudreax A,et al.Multi-center blinded trial utilzing multiple diagnostic markers to exclude myocardial infarction in patients presenting consecutively to the ED with chest pain.Circulation,1996,94(SupplI):322.
收稿：1997-09-04
修回：1998-04-29, 百拇医药
单位：顼志敏(首都医科大学附属北京红十字朝阳医院 邮政编码100020)；胡大一(首都医科大学附属北京红十字朝阳医院 邮政编码100020)；顾复生(北京友谊医院)
关键词：
北京医学990312 心肌细胞损伤(myocardium damage/injury)包括心肌细胞的不可逆性坏死与可逆性严重缺血两种类型。前者见于急性心肌梗塞(AMI)，后者常出现在重型不稳定心绞痛(UAP)患者中。近年有人将具有缺血性胸痛和血清肌钙蛋白浓度升高，而肌酸磷酸激酶(CKMB)仍在正常范围的临床情况称为微小心肌损伤(minor myocardial damage,MMD)。
一、心肌损伤的生化代谢规律
AMI发病后，冠状动脉血流突然中断，心肌细胞立即缺血、缺氧，细胞内氧贮及ATP能量耗竭。细胞内钾、镁等离子逸出，大量钙离子进入胞浆及线粒体内，心肌细胞兴奋——收缩偶联停止。同时，细胞内乳酸、磷酸等酸性代谢产物也漏出，糖元分解。当缺血持续超过20～40分钟后，心肌细胞便开始发生不可逆性坏死。3～4小时后，作为心肌细胞死亡的标记——各种心肌胞浆酶类及心肌结构蛋白相继透过受损的细胞膜外逸，先后经侧支及淋巴进入血循环。若梗塞相关冠脉得到早期再灌注，这些心肌酶学标记物会被更快冲洗入血，从而表现为血清酶峰提前及酶峰值增高[1]。经心肌细胞逸出的酶释放动力学有以下几个特点：①分子量小者释放入血较早，且高峰持续时间较短；②胞浆型比组织结合型释放快；③心肌结构蛋白特别是肌钙蛋白入血后，先分解为T、I及C三个亚基，然后各亚基再按照各自特点被逐渐分解清除，故肌钙蛋白在血液中停留时间较其它血清酶长[2]。1962年以来，WHO将心肌酶的动态性升高列入了AMI确诊标准之一。目前，心肌损伤指标包含血清酶及心肌结构蛋白两大类。
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二、血清酶对心肌损伤的诊断价值
常用的血清酶指标有天门冬氨酸转氨酶(GOT)、乳酸脱氢酶(LDH)及其同功酶LDHMB；α羟丁酸脱氢酶(αHBDH)、肌酸激酶(CK)及其同功酶CKMB；同功酶亚型CKMB2、CKMM3。最近，国外开始检测糖原磷酸化酶BB(glycogen phosphorylase isoenzyme BB,GPBB)。
血清酶共同特点为：①均存在于细胞浆中，细胞受损后释放较快，故分子量较小者早期诊断敏感性较高。②酶峰值及达峰值时间受细胞膜通透性、损伤及再灌注程度等影响。③骨骼肌、胃肠道等心外组织也不同程度地存在着上述血清酶，故当合并其损伤时，这些酶的血浓度也会升高，从而使其对心肌损伤的特异性诊断受限。④大多数血清酶对MMD监测不敏感。
为提高血清酶对心肌损伤诊断的特异性，有人曾提出采用血清酶比值或者CKMB浓度(mass)及亚型(CKMB2、CKMM3)测定。譬如GOT/GPT>2.5、HBDH/LDH>0.9、CKMB/CK>10%、CKMB浓度取代其活性测定等，这些方法可使其心肌损伤诊断的特异性明显增高，其中，CKMB目前在临床应用最普遍。AMI起病8～24小时内其诊断的敏感性和特异性可达90%～95%以上，且测定简便、快速、价廉，测值稳定[1]。
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三、心脏结构蛋白对心肌损伤的诊断价值
心脏结构蛋白最显著的特点为特异性高，当心肌受损伤后其升高倍数比血清酶高(分别为10～50倍比2～20倍)，且它们在血清停留时间长，对AMI诊断时间窗口较宽，所以近年来在国外倍受重视。目前在临床上常检测以下几种心肌结构蛋白：心肌肌凝蛋白轻链或重链、肌红蛋白、心脏型肌钙蛋白T(cTnT)及cTnI。
这些心脏结构蛋白中，特异性最高者当属cTnT及cTnI。肌钙蛋白系心肌和横纹肌的收缩调节蛋白，由三个亚基即TnC(分子量18kd)、TnI(27kd)及TnT(39kd)组成。虽然肌钙蛋白以三种亚型存在于骨骼肌的慢、快收缩纤维及心肌中，但一般认为这三种亚型以不同基因编码表达，心脏型cTnI及cTnT仅在心肌中存在[3]。与骨骼肌中两种相应亚型比较，40%的cTnI氨基酸序列不一致；而仅6%～11%的cTnT不一致，且存在着10%～30%的低同源性，故cTnI比cTnT更具心肌特异性[4]。最近研究进一步发现cTnT也可在以下情况在骨骼肌中少量表达：即胎儿发育期、骨骼肌再生时、长期透析的肾功能不全及某些肌病(如横纹肌溶解症)的患者，当骨骼肌受损时，cTnT可能会升高，但此时所测的cTnI并不升高，可见cTnI具有更高的心肌损伤监测特异性[5]。
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归纳目前的研究结果，cTnI及cTnT具有下列特点：①以两种形态存在，即大部分为肌丝结合型，少量(3%～6%)为胞浆型。故其释放曲线可呈双峰型，尤其是cTnT。②cTnI及cTnT系迄今为止特异性最强的心肌损伤标记，特别是cTnI。③cTnI及cTnT的敏感性较高，可检出某些CKMB不能检出的MMD。研究发现，1/3 UAP患者因可能存在MMD而cTnT和/或cTnI会升高，但CKMB正常。这些患者的CHD临床事件(心源性死亡、再梗塞及需做PTCA或CABG等)发生率增多4倍，对临床预后具有一定的预测意义[6，7]。④cTnI及cTnT的临床意义：当心脏型CKMB升高时，均会出现cTnT及cTnI明显升高，提示心肌损伤较肯定，且升高幅度与心肌坏死总质量成正相关；当CKMB不高，而cTnT和cTnI增高时，可能存在MMD；当CKMB升高，而cTnT或cTnI正常，为非心肌性损伤；cTnT升高而cTnI不升高，也提示某些非心肌性损伤。⑤正因为cTnT及cTnI的敏感性过高，使MMD较多的检出影响了AMI临床诊断的特异性。因此，它们对AMI的综合诊断价值在实际上与CKMB相差不多，但两者各有特点，即CKMB的阳性预测价值(PV)较高于cTnT，而cTnT的阴性PV较高[8]。⑥cTnT及cTnI对AMI的诊断时间窗口较宽，即发病后4小时至21天均持续升高。心肌损伤后，大多呈双峰型改变，即4～6小时开始升高，10～24小时达第一峰，第3～5天达第二峰。cTnT可持续升高2～3周，而cTnI为7～10天左右。若梗塞血管早期再灌注，第一峰提前，且峰值更高；对第二峰影响较小。其机理可能为，第一峰与其胞浆型释放有关，第二峰持续升高与其肌丝结合型缓慢变性、分解及不断释放有关[9]。⑦cTnT测定所需费用较高，检测费时，虽有床旁快速(20分钟)测定法，但多为定性诊断，准确性欠佳。⑧cTnT及cTnI持续升高时间较长，所以对AMI早期再梗塞诊断价值不大。⑨影响cTnT及cTnI的其它因素还有：马拉松长跑后cTnT及CKMB均可升高，而cTnI正常，可能与骨骼肌损伤有关[10]。
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四、心脏酶学诊断应用中应注意的几个问题
①cTnI及cTnT更适用于合并心外组织损伤时的AMI鉴别诊断。②在严重的UAP患者中，cTnI及cTnT可用于对其MMD的监测及对预后分层评估的参考。③cTnI对于各种围手术期AMI、心肌炎及心肌病的诊断或鉴别诊断等，均有重要的辅助价值。④对于AMI的临床诊断，仍应以CKMB检测为主，尚无必要盲目将心肌结构蛋白作为常规检测项目。⑤对AMI再灌注疗效评价，似无必要以较昂贵的肌钙蛋白测定取代CKMB。
总之，对MMD判定，需综合症状、体征、心电图等多项检查，根据不同特点合理选用酶学指标。目前正值求证医学(evidence based medicine)时代，在尚未获得足够大的样本临床试验结果前，有关cTnT及cTnI的某些问题尚难以定论。我们期待最近在美国进行的一项评价AMI酶学诊断的大规模随机双盲试验[11]结果揭晓，同时有待继续总结经验，客观评估、避免盲从，科学决策、合理利用医疗资源，造福于广大患者。■
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参考文献：
[1]Willerson JT,Cohen LS,Maseri A.Pathophysiology and clinical recognition.In:Cardiovascular Medicine.Edi by Willerson JT and Cohen JN.Churchill livingstone.NY.1995:333～365.
[2]Mair J.Cardiac troponin I and troponin T:are enzymes still relevant as cardiac marders? Clin Chem Acta,1997,257:99.
[3]Katus HA,Muller-Bardorff M,Hallermayer K,et al.The second generation of the cardiac troponin T ELISA:improved specificity.Clin Chem,1995,41:S79.
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[4]Bodor GS,Porter S,Landt Y,et al.Development of monoclonal antibodies for an assay of cardiac troponin I and preliminary result in suspected cases of myocardial infarction.Clin Chem,1992,38:2203.
[5]Katus HA,Haller C,Muller-Bardorff M ,et al.Cardiac troponin T in end-stage renal disease patients undergoing chronic maitenance hemodialysis.Clin Chem,1995,41:1201.
[6]Antman EM,Tanasijevie MJ,Thompson B,et al.Cardiac-specific troponin I levels to predict the risk of mortality in patients with acute coronary syndromes.N Engl J Med,1996,335:1342.
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[7]Wu AHB,Feng YJ,Coutois JH,et al.Prognostic value of cardiac troponin I in patients with chest pain.Clin Chem,1996,42:651.
[8]Adam JE,Schechtman KB,Landt Y,et al.Comparable detection of acute myocardial infarction by creatine kinase MB isoenzyme and cardiac troponin I.Clin Chem,1994,40:1291.
[9]Mair J,Thome-Kromer B,Wagner I,et al.Concentration time courses of troponin and myosin subunits after acute myocardial infarction.Coron Artery Dis,1994,5:865.
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[10]Adams JE,Davila-Roman VG,Bessey PQ,et al.Improved detection of cardiac contusion with cardiac troponin I.Am Heart J,1996,131:308.
[11]Roberts R,Fromm R,Beudreax A,et al.Multi-center blinded trial utilzing multiple diagnostic markers to exclude myocardial infarction in patients presenting consecutively to the ED with chest pain.Circulation,1996,94(SupplI):322.
收稿：1997-09-04
修回：1998-04-29, 百拇医药