急性心肌梗塞国产重组链激酶的静脉溶栓治疗
作者：沈潞华 杨家声 滕一星 韩小茜 那开宪 南方 顾复生
单位：沈潞华(首都医科大学附属北京友谊医院心内科 邮政编码 100050)；杨家声(首都医科大学附属北京友谊医院心内科 邮政编码 100050)；滕一星(首都医科大学附属北京友谊医院心内科 邮政编码 100050)；韩小茜(首都医科大学附属北京友谊医院心内科 邮政编码 100050)；那开宪(首都医科大学附属北京友谊医院心内科 邮政编码 100050)；南方(首都医科大学附属北京友谊医院心内科 邮政编码 100050)；顾复生(首都医科大学附属北京友谊医院心内科 邮政编码 100050)
关键词：
北京医学990314 急性心肌梗塞(AMI)发病后，尽早地进行静脉溶栓治疗是心肌血流再灌注有效而易于开展的治疗方法。链激酶(SK)是安全有效的第一代溶栓药物，已较广泛地应用于临床。为探索国产同类药物的临床应用，我们于1995年2～10月对AMI发病6小时内的21例患者，应用上海医科大学基因工程研制的重组链激酶(r-SK)进行了临床研究，并与11例应用天然SK(德国赫司特公司生产)的AMI患者进行了对比观察，现报告如下。
, 百拇医药
资料与方法
1.入选标准：适应证与禁忌证均依据1991年中华心血管病杂志刊登的“急性心肌梗塞溶栓疗法参考方案”[1]，但年龄≥70岁(体质较好者可至75岁)、半年内用过SK的患者不入选，有心肺复苏而无明显创伤者仍可入选。
2.分组：①随机单盲对照试验：r-SK、SK各11例，对前壁范围及下壁范围的心梗患者分别进行随机对照。②在完成随机对照临床观察后，又进行了10例符合溶栓条件者r-SK开放组的治疗。
3.静脉溶栓治疗方法：口服阿司匹林0.3g/d，3日后改为每日50mg，长期维持。r-SK或SK 150万U溶解后加入5%葡萄糖或生理盐水100ml，60分钟内静脉滴入。本组病例均不用肝素。
4.监测项目：①仔细观察胸痛缓解或减轻的程度与时间。②用药前查18导联心电图，溶栓开始治疗后，3小时内每半小时查一次12导心电图，必要时需加做相关导联，但电极位置需严格固定，以后再定期复查。③溶栓后持续心电监测，观察再灌注心律失常的出现及时间。④发病后8小时起，每2小时查心肌酶谱至第24小时，3日内每日复查一次，1周后再复查。⑤溶栓前后定时查血尿常规、血小板、出凝血时间、纤维蛋白原、APTT、尿便潜血等。⑥密切观察出血倾向，血压、过敏等不良反应，观察各种并发症的出现及转归。
, 百拇医药
5.冠脉再通的指征：①10例r-SK治疗的患者在溶栓开始后90分钟行冠脉造影，若梗塞相关血管未通，则观察延长至用药开始后2～3小时。凡达到TIMI血流Ⅱ、Ⅲ级者为再通。②临床观察的间接指征：凡溶栓开始后2小时内胸痛缓解，心电图上升高的ST段下降≥50%，出现再灌注心律失常，CK峰值≤16小时、CK-MB峰值≤14小时，四项中具有两项或以上者判断为血管再通，但胸痛缓解与再灌注心律失常不能组合。
6.统计学方法：应用Systat软件，χ2检验
结 果
一、一般资料比较(表1)
随机对照组内比较：一般资料均无显著性差异(P均>0.5)，具有可比性。
二、临床疗效
, 百拇医药 1.血管再通情况：见表2。
表1 一般资料比较
随机对照组
开放组
r-SK(n=10)
r-SK(n=11)
SK(n=11)
性别：男/女
10/1
8/3
8/2
年龄(岁)
, 百拇医药
61.8±9.7
59.9±0.3
52.4±11.3
梗塞部位
前壁
5
5
4
下后壁
5
6
6
前壁+后壁
, 百拇医药
1
溶栓距发病时间(h)
3.5±1.5
4.1±2.2
3.7±1.2
表2 血管再通情况
随机对照组
开放组
r-SK(n=10)
r-SK(n=11)
SK(n=11)
血管再通例数
, http://www.100md.com
8
7
8
血管再通率(%)
72.73
63.64
80.00
随机对照组内相比无显著性差异(P>0.05)，r-SK治疗总数共21例，16例血管再通，再通率为76.2%。与SK组相比仍无显著性差异(P>0.05)。r-SK 10例行冠脉造影者，8例梗塞相关血管开通(TIMI Ⅲ级7例，Ⅱ级1例)。开通的时间：溶栓开始后90～120分钟6例，150分钟2例，而未通的2例(观察至180分钟仍未开通)。另外2例临床指征血管再通者择期造影，梗塞相关动脉TIMI血流也均为Ⅲ级。
, 百拇医药
2.急性期并发症：本组AMI病例均无4周内死亡者。在32例中，血管再通23例与未通的9例相比，AMI并发心功能不全各2例，并发心律失常(不包括再灌注心律失常)，未通者4例，而再通者则无，血管再通者并发症低于未通者。
3.不良反应：r-SK血管再通16例中，有3例下壁梗塞者出现一过性低血压伴窦性心动过缓，经654-2注射及输液后好转。21例r-SK患者中，1例用药后出现畏寒，经苯海拉明肌注15分钟内好转，5例皮肤瘀斑，3例尿潜血阳性，均自行好转。SK 11例中皮肤瘀斑3例，1例呕血300ml，经处理后好转。
讨 论
天然SK是C类乙型溶血性链球菌产生的蛋白质，能间接激活纤溶系统，使血栓和循环中纤溶酶原转化为纤溶酶而溶解血栓。大量的临床研究已经显示了SK对AMI有益的治疗作用，与对照组相比，可使AMI死亡的危险下降16±18%～30±5%。GISSI-2[2]和ISIS-3[3]的研究均认为SK的溶栓疗效，5周死亡率与r-tPA相似，而脑出血的发生率则低于r-tPA。我国SK多中心协作研究[4]，血管再通率为66.6%，5周总病死率为8.4%，SK是有效的溶栓剂，但需要进口。
, 百拇医药
r-SK是生物基因工程DNA重组技术研制的一种重组蛋白质，与SK有相同的溶栓疗效。朱文玲等[5]报道，31例AMI患者应用古巴生产的r-SK进行静脉溶栓治疗，血管再通率77.4%，住院期死亡率6.4%。但副作用明显，31.4%有畏寒，14.3%有寒战。古巴r-SK也需进口，且价格昂贵。
为探索国内研制的同类药物的临床应用，我们对上海医科大学用重组DNA技术，在非致病性大肠杆菌中超高效表达基因工程生产的r-SK进行了AMI静脉溶栓治疗的临床观察，取得了较好的疗效，血管再通率76.2%，急性期内无死亡者。10例在溶栓过程中行冠脉造影的患者，8例梗塞相关的动脉再通。不良反应仅有轻度出血倾向，少数患者有一过性低血压，个别的有短暂畏寒。与德国进口的天然SK相比，血管再通率略高，不良反应略轻，但尚无显著性差异。与古巴r-SK相比，血管再通率相似，但畏寒、寒战发生率及程度明显低于古巴的产品。而且国产r-SK的价格也明显低于进口的r-SK或SK，适合中国的国情。因此上海医科大学研制的r-SK是安全有效、可在临床应用的溶栓药物。■ 参考文献：
, http://www.100md.com
[1]中华心血管病杂志编委会.急性心肌梗塞溶栓疗法参考方案.中华心血管病杂志，1991，19：137.
[2]GISSI-2. A factorial randomised trial of alteplase versus streptokinase and heparin versus no heparin among 12490 patients with AMI. Lancet, 1990,336:65.
[3]ISIS-3. A randomised comparison of streptokinase VS tissue plasminogen activator VS anistreplase and of aspirin and heparin VS heparin along among 41299 cases of suspected AMI. Lancet, 1990,339:753.
[4]链激酶多中心临床试验协作组.急性心肌梗塞链激酶静脉溶栓疗法的多中心试验.中华心血管病杂志，1994，22：403.
[5]朱文玲，郭静萱，柯元南，等.急性心肌梗塞重组链激酶静脉溶栓治疗临床观察.中华心血管病杂志，1994，22：252.
收稿：1996-09-17
修回：1997-09-26, 百拇医药
单位：沈潞华(首都医科大学附属北京友谊医院心内科 邮政编码 100050)；杨家声(首都医科大学附属北京友谊医院心内科 邮政编码 100050)；滕一星(首都医科大学附属北京友谊医院心内科 邮政编码 100050)；韩小茜(首都医科大学附属北京友谊医院心内科 邮政编码 100050)；那开宪(首都医科大学附属北京友谊医院心内科 邮政编码 100050)；南方(首都医科大学附属北京友谊医院心内科 邮政编码 100050)；顾复生(首都医科大学附属北京友谊医院心内科 邮政编码 100050)
关键词：
北京医学990314 急性心肌梗塞(AMI)发病后，尽早地进行静脉溶栓治疗是心肌血流再灌注有效而易于开展的治疗方法。链激酶(SK)是安全有效的第一代溶栓药物，已较广泛地应用于临床。为探索国产同类药物的临床应用，我们于1995年2～10月对AMI发病6小时内的21例患者，应用上海医科大学基因工程研制的重组链激酶(r-SK)进行了临床研究，并与11例应用天然SK(德国赫司特公司生产)的AMI患者进行了对比观察，现报告如下。
, 百拇医药
资料与方法
1.入选标准：适应证与禁忌证均依据1991年中华心血管病杂志刊登的“急性心肌梗塞溶栓疗法参考方案”[1]，但年龄≥70岁(体质较好者可至75岁)、半年内用过SK的患者不入选，有心肺复苏而无明显创伤者仍可入选。
2.分组：①随机单盲对照试验：r-SK、SK各11例，对前壁范围及下壁范围的心梗患者分别进行随机对照。②在完成随机对照临床观察后，又进行了10例符合溶栓条件者r-SK开放组的治疗。
3.静脉溶栓治疗方法：口服阿司匹林0.3g/d，3日后改为每日50mg，长期维持。r-SK或SK 150万U溶解后加入5%葡萄糖或生理盐水100ml，60分钟内静脉滴入。本组病例均不用肝素。
4.监测项目：①仔细观察胸痛缓解或减轻的程度与时间。②用药前查18导联心电图，溶栓开始治疗后，3小时内每半小时查一次12导心电图，必要时需加做相关导联，但电极位置需严格固定，以后再定期复查。③溶栓后持续心电监测，观察再灌注心律失常的出现及时间。④发病后8小时起，每2小时查心肌酶谱至第24小时，3日内每日复查一次，1周后再复查。⑤溶栓前后定时查血尿常规、血小板、出凝血时间、纤维蛋白原、APTT、尿便潜血等。⑥密切观察出血倾向，血压、过敏等不良反应，观察各种并发症的出现及转归。
, 百拇医药
5.冠脉再通的指征：①10例r-SK治疗的患者在溶栓开始后90分钟行冠脉造影，若梗塞相关血管未通，则观察延长至用药开始后2～3小时。凡达到TIMI血流Ⅱ、Ⅲ级者为再通。②临床观察的间接指征：凡溶栓开始后2小时内胸痛缓解，心电图上升高的ST段下降≥50%，出现再灌注心律失常，CK峰值≤16小时、CK-MB峰值≤14小时，四项中具有两项或以上者判断为血管再通，但胸痛缓解与再灌注心律失常不能组合。
6.统计学方法：应用Systat软件，χ2检验
结 果
一、一般资料比较(表1)
随机对照组内比较：一般资料均无显著性差异(P均>0.5)，具有可比性。
二、临床疗效
, 百拇医药 1.血管再通情况：见表2。
表1 一般资料比较
随机对照组
开放组
r-SK(n=10)
r-SK(n=11)
SK(n=11)
性别：男/女
10/1
8/3
8/2
年龄(岁)
, 百拇医药
61.8±9.7
59.9±0.3
52.4±11.3
梗塞部位
前壁
5
5
4
下后壁
5
6
6
前壁+后壁
, 百拇医药
1
溶栓距发病时间(h)
3.5±1.5
4.1±2.2
3.7±1.2
表2 血管再通情况
随机对照组
开放组
r-SK(n=10)
r-SK(n=11)
SK(n=11)
血管再通例数
, http://www.100md.com
8
7
8
血管再通率(%)
72.73
63.64
80.00
随机对照组内相比无显著性差异(P>0.05)，r-SK治疗总数共21例，16例血管再通，再通率为76.2%。与SK组相比仍无显著性差异(P>0.05)。r-SK 10例行冠脉造影者，8例梗塞相关血管开通(TIMI Ⅲ级7例，Ⅱ级1例)。开通的时间：溶栓开始后90～120分钟6例，150分钟2例，而未通的2例(观察至180分钟仍未开通)。另外2例临床指征血管再通者择期造影，梗塞相关动脉TIMI血流也均为Ⅲ级。
, 百拇医药
2.急性期并发症：本组AMI病例均无4周内死亡者。在32例中，血管再通23例与未通的9例相比，AMI并发心功能不全各2例，并发心律失常(不包括再灌注心律失常)，未通者4例，而再通者则无，血管再通者并发症低于未通者。
3.不良反应：r-SK血管再通16例中，有3例下壁梗塞者出现一过性低血压伴窦性心动过缓，经654-2注射及输液后好转。21例r-SK患者中，1例用药后出现畏寒，经苯海拉明肌注15分钟内好转，5例皮肤瘀斑，3例尿潜血阳性，均自行好转。SK 11例中皮肤瘀斑3例，1例呕血300ml，经处理后好转。
讨 论
天然SK是C类乙型溶血性链球菌产生的蛋白质，能间接激活纤溶系统，使血栓和循环中纤溶酶原转化为纤溶酶而溶解血栓。大量的临床研究已经显示了SK对AMI有益的治疗作用，与对照组相比，可使AMI死亡的危险下降16±18%～30±5%。GISSI-2[2]和ISIS-3[3]的研究均认为SK的溶栓疗效，5周死亡率与r-tPA相似，而脑出血的发生率则低于r-tPA。我国SK多中心协作研究[4]，血管再通率为66.6%，5周总病死率为8.4%，SK是有效的溶栓剂，但需要进口。
, 百拇医药
r-SK是生物基因工程DNA重组技术研制的一种重组蛋白质，与SK有相同的溶栓疗效。朱文玲等[5]报道，31例AMI患者应用古巴生产的r-SK进行静脉溶栓治疗，血管再通率77.4%，住院期死亡率6.4%。但副作用明显，31.4%有畏寒，14.3%有寒战。古巴r-SK也需进口，且价格昂贵。
为探索国内研制的同类药物的临床应用，我们对上海医科大学用重组DNA技术，在非致病性大肠杆菌中超高效表达基因工程生产的r-SK进行了AMI静脉溶栓治疗的临床观察，取得了较好的疗效，血管再通率76.2%，急性期内无死亡者。10例在溶栓过程中行冠脉造影的患者，8例梗塞相关的动脉再通。不良反应仅有轻度出血倾向，少数患者有一过性低血压，个别的有短暂畏寒。与德国进口的天然SK相比，血管再通率略高，不良反应略轻，但尚无显著性差异。与古巴r-SK相比，血管再通率相似，但畏寒、寒战发生率及程度明显低于古巴的产品。而且国产r-SK的价格也明显低于进口的r-SK或SK，适合中国的国情。因此上海医科大学研制的r-SK是安全有效、可在临床应用的溶栓药物。■ 参考文献：
, http://www.100md.com
[1]中华心血管病杂志编委会.急性心肌梗塞溶栓疗法参考方案.中华心血管病杂志，1991，19：137.
[2]GISSI-2. A factorial randomised trial of alteplase versus streptokinase and heparin versus no heparin among 12490 patients with AMI. Lancet, 1990,336:65.
[3]ISIS-3. A randomised comparison of streptokinase VS tissue plasminogen activator VS anistreplase and of aspirin and heparin VS heparin along among 41299 cases of suspected AMI. Lancet, 1990,339:753.
[4]链激酶多中心临床试验协作组.急性心肌梗塞链激酶静脉溶栓疗法的多中心试验.中华心血管病杂志，1994，22：403.
[5]朱文玲，郭静萱，柯元南，等.急性心肌梗塞重组链激酶静脉溶栓治疗临床观察.中华心血管病杂志，1994，22：252.
收稿：1996-09-17
修回：1997-09-26, 百拇医药