原发性肝癌的介入治疗
作者：李 红
单位：湖北三峡学院医学院附属医院影像科(宜昌 443001)
关键词：
原发性肝癌的介入治疗
肝癌是最常见的肝肿瘤，原发性肝癌占肝癌的90%。国内高发区发病率达10/105，占男性死因第2位，女性第5位。早期治疗以外科学术切除为首选，但复发率高；中晚期患者，由于肝硬化、转移等原因已失去手术机会，行全身化疗效果不佳，且并发症和副作用多。随着现代医学的发展，介入治疗原发性肝癌的疗效得到了肯定，并公认为该方法是中晚期肝癌的首选疗法。
经导管肝动脉化疗药灌注(TAI)和化疗栓塞(TACE)治疗原发性肝癌已获得较满意的疗效。加之，诸如化疗泵的埋置术，无水酒精局部注射(PEI)等其它介入方法的运用，近十年来原发肝癌的介入治疗已有了长足的发展。
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1 肝癌介入治疗的理论基础
1.1 肝癌的供血系统
1.1.1 肝动脉及门静脉对肝癌的供血作用 一般认为，肝癌灶的血供85%～90%来自肝动脉其余约10%～15%来自门静脉，但越来越多的资料表明，门静脉对肝癌的血供生长有重要作用，尤其是小肝癌。随着肿瘤的增大，动脉血供逐渐增多，而肿瘤中央门脉分支受压变窄、闭塞，但周围仍有门静脉血供。Ekedund等对肝癌的供血研究发现门静脉分支直接参与肿瘤血管的形成，特别是在肿瘤的周围部位需要由门静脉获得血供以维持其生长。Bookstein等研究证实肝动脉与门静脉交通的4个途径：①肝动脉与门静脉吻合；②胆管周围血管丛与门静脉吻合；③门静脉滋养管与门静脉吻合；④肝动脉与门脉通过、肝窦交通。
1.1.2 肝动脉结扎或主干栓塞后肝癌的血供变化 ①门静脉血供增加：肝动脉与门静脉之间存在着广泛的吻合和交通，肝动脉结扎或栓塞后，门静脉对肿瘤血供显得尤为重要。Mayiyasa等通过多普勒测定TAE后门静脉血流较前平均增加21%，3～4周后，肝动脉再通或侧支循环形成，门脉血流量又恢复术前水平；②动脉侧支循环增多：不同原因所致的肝动脉闭塞的肝癌患者再次造影，发现所有病例都有侧支循环形成。有人认为肝动脉侧支循环可达26条之多。由上可见，肝癌虽然大部分为肝动脉供血，但由于门静脉对肝癌的部分供血及肝动脉闭塞后广泛侧支循环形成，是肝癌经单纯TAI、TAE治疗后容易复发的主要原因，近年来人们寻找到一种新的方法，即采用肝节段动脉栓塞(Seginental LP-TAE)，简称SLP-TAE，希望经肝动脉途径达到动-门脉双重栓塞。
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1.2 碘油与肝癌
碘油经肝动脉注射后，由于肝癌组织对碘油的吸附作用，碘油很快沉积在肿瘤组织内，其分布弥漫不均匀，以肿瘤内扩张的肝窦内较多。正常肝组织内也可含碘油，但一般3～4周后会被清除。碘油可在肝癌灶中存留达一年以上，有的长达数十年。同时，碘油也是目前常用化疗药物载体，Yamashity等推荐的用碘油加抗癌药物(油水比为2∶1)的油包水型乳化栓塞剂并与明胶海棉同时应用，达到化疗和栓塞双重目的。碘油乳化剂主要是对肝癌灶供血末梢动脉及末梢门静脉进行双重栓塞，因此能达到满意的效果。
2 抗癌药物及栓塞剂的应用
2.1 抗癌药物
一般选用5-氟脲嘧啶(5-Fu)、丝裂霉素(MMC)、顺铂(CDDP)等联合用药；其用量为5-Fu1000～1500mg/次，MMC为8～10mg/次。这是根据抗癌联合用药5项原则所制订的，即：①每个化疗药单独应用有效；②各化疗药的作用机制互不相同；③根据病人情况使每个化疗药都达到最大耐受量；④选择药物的毒性不迭加；⑤应尽量选择静脉用药有效的化疗方案。一般每3～4周重复治疗1次，一个疗程为3～4次。
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2.2 栓塞剂
一般选用碘油和明胶海棉。碘油一般同5-Fu或MMC或无水乙醇等机械混合乳化，碘油乳化剂栓塞肿瘤血管及肝动脉末梢分支，而明胶海棉栓塞肝动脉较大分支以提高疗效。因此，栓塞剂的使用必须足够而适量。一般认为，能使门静脉第三分支显影即可。日本学者中村指出，应根据肿瘤的大小确定碘油的用量，如：肿瘤的直径为d厘米，注入的碘油量为D毫升，则D≥d。即注入碘油的毫升数同肿瘤的直径(用cm表示)数相等或稍多。
3 肝介入治疗方法
采用Seldinger技术，经股动脉穿刺插管，选用5～7F导管先行肠系膜上动脉(SMA)造影，以了解门静脉情况和肝动脉有无异位开口，再行腹腔动脉造影，以明确动脉供血及范围，然后将 这选择性或超选择性插入肝癌的靶血管进行化疗和栓塞治疗。
3.1 经肝动脉灌注化疗(TAI)
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对于全肝弥漫型、合并肝动-门脉瘘、门脉主干瘤栓(栓子>门脉主干内径2/3)及极度衰弱的晚期肝癌而不能做栓塞的患者，将导管端置于肝动脉内进行化疗药物灌注，一般采用一次性冲击疗法。
3.2 经肝动脉化疗栓塞(TACE)
将导管端置于肝肿瘤的靶血管内注入化疗药及碘油乳化剂及明胶海绵，其用量如前所述。由于肝癌血管的虹吸作用，碘油很快沉积于肿瘤组织内，而正常肝组织内碘油很少，且3～4周后即被清除，因此对肝功能影响不大。但由于目前采用的一般肝动脉栓塞(TAE)方法难以造成肿瘤完全坏死，因此对于小肝癌目前多采用肝节段动脉化疗栓塞术。
3.3 肝节段动脉化疗栓塞(SLP-TAE)
Nakamura等提出经肝动脉注入过量碘油行肝段动脉和门静脉同时栓塞化疗的方法(SLP-TAE)为目前所采用。其方法：用4～5F导管行肝动脉造影后，根据靶血管形态及走行，再用导管交换法或同轴导管法超选择性插管于肝段或亚肝段动脉内，注入过量的碘油乳化剂+化疗药+明胶海棉微粒。该方法有人称之为“夹心面包”疗法或复合栓塞疗法。
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SLP-TAE中，碘油用量根据肿瘤大小而定，一般采用D(ml)≥d(cm)。SLP-TAE主要适用于几个肝段或亚肝段之小肝癌病例，而对于中晚期或Okuda Ⅱ～Ⅲ期患者已无法行肝段栓塞以达到有效治疗。该类患者除TAE和TAI治疗外，尚有另一种方法：化疗药物泵埋入式区域性化疗——埋入式药物泵系统。
3.4 埋入式药物泵系统
对于不能手术切除也不能进行SLP-TAE治疗的肝癌患者，目前国内外采用一种埋入式药物泵系统。它主要由泵及泵导管组成，其方法是经肝动脉选择插管后将导管一端置于靶血管内，另一端连接泵体并埋置于皮下(多埋于大腿内侧)。经泵系统可行肝动脉造影、化疗及栓塞，此系统可长期留置，经皮肤穿刺泵系统持续或间断给药，既提高了疗效，又避免了反复插管带给患者更多痛苦与经济负担。
3.5 经皮无水酒精局部注射(PEI)
, http://www.100md.com 对于肝内靠体表的边缘性小肝癌，可在B超或CT导向下穿刺，注射无水酒精，使肝癌组织坏死、液化。
4 肝癌介入疗法的评价
介入治疗肝癌是国内外已普遍使用的有效方法。由于肝癌供血90%来自肝动脉，因此TAI及TAE可使肿瘤处于高浓度化疗药物环境中，不仅药物浓度高，接触时间长，而且不致于引起明显的全身不良反应。TAI与传统静脉化疗相比较，TAI的药物效价提高2～22倍，疗效提高4～10倍。TACE治疗后超声、CT复查发现可使60%～90%病人肿瘤缩小，30%～70%病人肿瘤缩小至50%，而TAI治疗后，仅30%～60%病人肿块缩小，而且缩小多不足50%，可见单纯TAI远不及TAE疗效好。也可用区域性优势概念证明介入治疗肝癌的较高疗效。根据数学公式：Rd=
(其中Rd：区域性优势；dtb：全身药物消除率；Qx：灌注血管的血流量；Ex：灌注器官的药物吸收率。因此，我们选用半衰期，消除率高的药物(如5-Fu、CDDP、ADM等)，同时用栓塞的方法阻断肿瘤供血(即减少Qx值)。由此可见，通过以上两种方法进一步提高了介入治疗肝癌的区域性优势，从而提高治疗效果。
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SLP-TAE不仅对主瘤，而且对子灶及包膜内外浸润都有较强的区域性栓塞作用。Nakamura等报道54例经SLP-TAE治疗患者，其中4例手术切除，除1例侧支形成外，其余3例患者的主瘤及子灶均全部坏死，50例未手术者，1，2年累计生存率分别为83.4%和62.7%，明显优于常规TAE的生存率(1，2年累计生存率分别为62.7%，37.7%)。
中晚期肝癌患者采用埋入式药泵治疗，其生存率也较TAI疗法明显提高。Ouobara等用药泵系统灌注顺铂(CDDP)期间，间断注入碘油乳剂，以期药物长时间停留于肿瘤组织内，称之为“堆积疗法”(pile-up)，结果发现肿瘤缩小率≥50%者占50%，1，2年生存率分别为55%，27.5%。
5 结语
综上所述，SLP-TAE对肿瘤病灶，包括子灶及包膜内外浸润等栓塞较完全，而对非肝癌组织损伤少，副作用轻，生存率较高，复发率较低，是比较接近根治的方法，与肝切除治疗效果相似，故有人称之为“经肝动脉部分肝切除”(transamtericel partial hepatactomy)。已成为世人瞩目的新的TAE的方法。而埋入式药物泵系统对不能进行SLP-TAE治疗的患者，无疑是另一种有效的好方法，两者都是肝癌介入疗法的发展方向。总之，SLP-TAE肝节段内小肝癌或早期肝癌术前介入治疗的首先方法。而对于中晚期不能手术切除的肝癌患者采用TAI+TAE或埋入式药物泵系统的介入治疗，被公认为最佳治疗方案。, http://www.100md.com
单位：湖北三峡学院医学院附属医院影像科(宜昌 443001)
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原发性肝癌的介入治疗
肝癌是最常见的肝肿瘤，原发性肝癌占肝癌的90%。国内高发区发病率达10/105，占男性死因第2位，女性第5位。早期治疗以外科学术切除为首选，但复发率高；中晚期患者，由于肝硬化、转移等原因已失去手术机会，行全身化疗效果不佳，且并发症和副作用多。随着现代医学的发展，介入治疗原发性肝癌的疗效得到了肯定，并公认为该方法是中晚期肝癌的首选疗法。
经导管肝动脉化疗药灌注(TAI)和化疗栓塞(TACE)治疗原发性肝癌已获得较满意的疗效。加之，诸如化疗泵的埋置术，无水酒精局部注射(PEI)等其它介入方法的运用，近十年来原发肝癌的介入治疗已有了长足的发展。
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1 肝癌介入治疗的理论基础
1.1 肝癌的供血系统
1.1.1 肝动脉及门静脉对肝癌的供血作用 一般认为，肝癌灶的血供85%～90%来自肝动脉其余约10%～15%来自门静脉，但越来越多的资料表明，门静脉对肝癌的血供生长有重要作用，尤其是小肝癌。随着肿瘤的增大，动脉血供逐渐增多，而肿瘤中央门脉分支受压变窄、闭塞，但周围仍有门静脉血供。Ekedund等对肝癌的供血研究发现门静脉分支直接参与肿瘤血管的形成，特别是在肿瘤的周围部位需要由门静脉获得血供以维持其生长。Bookstein等研究证实肝动脉与门静脉交通的4个途径：①肝动脉与门静脉吻合；②胆管周围血管丛与门静脉吻合；③门静脉滋养管与门静脉吻合；④肝动脉与门脉通过、肝窦交通。
1.1.2 肝动脉结扎或主干栓塞后肝癌的血供变化 ①门静脉血供增加：肝动脉与门静脉之间存在着广泛的吻合和交通，肝动脉结扎或栓塞后，门静脉对肿瘤血供显得尤为重要。Mayiyasa等通过多普勒测定TAE后门静脉血流较前平均增加21%，3～4周后，肝动脉再通或侧支循环形成，门脉血流量又恢复术前水平；②动脉侧支循环增多：不同原因所致的肝动脉闭塞的肝癌患者再次造影，发现所有病例都有侧支循环形成。有人认为肝动脉侧支循环可达26条之多。由上可见，肝癌虽然大部分为肝动脉供血，但由于门静脉对肝癌的部分供血及肝动脉闭塞后广泛侧支循环形成，是肝癌经单纯TAI、TAE治疗后容易复发的主要原因，近年来人们寻找到一种新的方法，即采用肝节段动脉栓塞(Seginental LP-TAE)，简称SLP-TAE，希望经肝动脉途径达到动-门脉双重栓塞。
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1.2 碘油与肝癌
碘油经肝动脉注射后，由于肝癌组织对碘油的吸附作用，碘油很快沉积在肿瘤组织内，其分布弥漫不均匀，以肿瘤内扩张的肝窦内较多。正常肝组织内也可含碘油，但一般3～4周后会被清除。碘油可在肝癌灶中存留达一年以上，有的长达数十年。同时，碘油也是目前常用化疗药物载体，Yamashity等推荐的用碘油加抗癌药物(油水比为2∶1)的油包水型乳化栓塞剂并与明胶海棉同时应用，达到化疗和栓塞双重目的。碘油乳化剂主要是对肝癌灶供血末梢动脉及末梢门静脉进行双重栓塞，因此能达到满意的效果。
2 抗癌药物及栓塞剂的应用
2.1 抗癌药物
一般选用5-氟脲嘧啶(5-Fu)、丝裂霉素(MMC)、顺铂(CDDP)等联合用药；其用量为5-Fu1000～1500mg/次，MMC为8～10mg/次。这是根据抗癌联合用药5项原则所制订的，即：①每个化疗药单独应用有效；②各化疗药的作用机制互不相同；③根据病人情况使每个化疗药都达到最大耐受量；④选择药物的毒性不迭加；⑤应尽量选择静脉用药有效的化疗方案。一般每3～4周重复治疗1次，一个疗程为3～4次。
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2.2 栓塞剂
一般选用碘油和明胶海棉。碘油一般同5-Fu或MMC或无水乙醇等机械混合乳化，碘油乳化剂栓塞肿瘤血管及肝动脉末梢分支，而明胶海棉栓塞肝动脉较大分支以提高疗效。因此，栓塞剂的使用必须足够而适量。一般认为，能使门静脉第三分支显影即可。日本学者中村指出，应根据肿瘤的大小确定碘油的用量，如：肿瘤的直径为d厘米，注入的碘油量为D毫升，则D≥d。即注入碘油的毫升数同肿瘤的直径(用cm表示)数相等或稍多。
3 肝介入治疗方法
采用Seldinger技术，经股动脉穿刺插管，选用5～7F导管先行肠系膜上动脉(SMA)造影，以了解门静脉情况和肝动脉有无异位开口，再行腹腔动脉造影，以明确动脉供血及范围，然后将 这选择性或超选择性插入肝癌的靶血管进行化疗和栓塞治疗。
3.1 经肝动脉灌注化疗(TAI)
, 百拇医药
对于全肝弥漫型、合并肝动-门脉瘘、门脉主干瘤栓(栓子>门脉主干内径2/3)及极度衰弱的晚期肝癌而不能做栓塞的患者，将导管端置于肝动脉内进行化疗药物灌注，一般采用一次性冲击疗法。
3.2 经肝动脉化疗栓塞(TACE)
将导管端置于肝肿瘤的靶血管内注入化疗药及碘油乳化剂及明胶海绵，其用量如前所述。由于肝癌血管的虹吸作用，碘油很快沉积于肿瘤组织内，而正常肝组织内碘油很少，且3～4周后即被清除，因此对肝功能影响不大。但由于目前采用的一般肝动脉栓塞(TAE)方法难以造成肿瘤完全坏死，因此对于小肝癌目前多采用肝节段动脉化疗栓塞术。
3.3 肝节段动脉化疗栓塞(SLP-TAE)
Nakamura等提出经肝动脉注入过量碘油行肝段动脉和门静脉同时栓塞化疗的方法(SLP-TAE)为目前所采用。其方法：用4～5F导管行肝动脉造影后，根据靶血管形态及走行，再用导管交换法或同轴导管法超选择性插管于肝段或亚肝段动脉内，注入过量的碘油乳化剂+化疗药+明胶海棉微粒。该方法有人称之为“夹心面包”疗法或复合栓塞疗法。
, http://www.100md.com
SLP-TAE中，碘油用量根据肿瘤大小而定，一般采用D(ml)≥d(cm)。SLP-TAE主要适用于几个肝段或亚肝段之小肝癌病例，而对于中晚期或Okuda Ⅱ～Ⅲ期患者已无法行肝段栓塞以达到有效治疗。该类患者除TAE和TAI治疗外，尚有另一种方法：化疗药物泵埋入式区域性化疗——埋入式药物泵系统。
3.4 埋入式药物泵系统
对于不能手术切除也不能进行SLP-TAE治疗的肝癌患者，目前国内外采用一种埋入式药物泵系统。它主要由泵及泵导管组成，其方法是经肝动脉选择插管后将导管一端置于靶血管内，另一端连接泵体并埋置于皮下(多埋于大腿内侧)。经泵系统可行肝动脉造影、化疗及栓塞，此系统可长期留置，经皮肤穿刺泵系统持续或间断给药，既提高了疗效，又避免了反复插管带给患者更多痛苦与经济负担。
3.5 经皮无水酒精局部注射(PEI)
, http://www.100md.com 对于肝内靠体表的边缘性小肝癌，可在B超或CT导向下穿刺，注射无水酒精，使肝癌组织坏死、液化。
4 肝癌介入疗法的评价
介入治疗肝癌是国内外已普遍使用的有效方法。由于肝癌供血90%来自肝动脉，因此TAI及TAE可使肿瘤处于高浓度化疗药物环境中，不仅药物浓度高，接触时间长，而且不致于引起明显的全身不良反应。TAI与传统静脉化疗相比较，TAI的药物效价提高2～22倍，疗效提高4～10倍。TACE治疗后超声、CT复查发现可使60%～90%病人肿瘤缩小，30%～70%病人肿瘤缩小至50%，而TAI治疗后，仅30%～60%病人肿块缩小，而且缩小多不足50%，可见单纯TAI远不及TAE疗效好。也可用区域性优势概念证明介入治疗肝癌的较高疗效。根据数学公式：Rd=
(其中Rd：区域性优势；dtb：全身药物消除率；Qx：灌注血管的血流量；Ex：灌注器官的药物吸收率。因此，我们选用半衰期，消除率高的药物(如5-Fu、CDDP、ADM等)，同时用栓塞的方法阻断肿瘤供血(即减少Qx值)。由此可见，通过以上两种方法进一步提高了介入治疗肝癌的区域性优势，从而提高治疗效果。, http://www.100md.com
SLP-TAE不仅对主瘤，而且对子灶及包膜内外浸润都有较强的区域性栓塞作用。Nakamura等报道54例经SLP-TAE治疗患者，其中4例手术切除，除1例侧支形成外，其余3例患者的主瘤及子灶均全部坏死，50例未手术者，1，2年累计生存率分别为83.4%和62.7%，明显优于常规TAE的生存率(1，2年累计生存率分别为62.7%，37.7%)。
中晚期肝癌患者采用埋入式药泵治疗，其生存率也较TAI疗法明显提高。Ouobara等用药泵系统灌注顺铂(CDDP)期间，间断注入碘油乳剂，以期药物长时间停留于肿瘤组织内，称之为“堆积疗法”(pile-up)，结果发现肿瘤缩小率≥50%者占50%，1，2年生存率分别为55%，27.5%。
5 结语
综上所述，SLP-TAE对肿瘤病灶，包括子灶及包膜内外浸润等栓塞较完全，而对非肝癌组织损伤少，副作用轻，生存率较高，复发率较低，是比较接近根治的方法，与肝切除治疗效果相似，故有人称之为“经肝动脉部分肝切除”(transamtericel partial hepatactomy)。已成为世人瞩目的新的TAE的方法。而埋入式药物泵系统对不能进行SLP-TAE治疗的患者，无疑是另一种有效的好方法，两者都是肝癌介入疗法的发展方向。总之，SLP-TAE肝节段内小肝癌或早期肝癌术前介入治疗的首先方法。而对于中晚期不能手术切除的肝癌患者采用TAI+TAE或埋入式药物泵系统的介入治疗，被公认为最佳治疗方案。, http://www.100md.com