急性心肌梗塞的溶栓治疗近况
作者：吕永成
单位：广西钦州市第一人民医院(钦州 535000)
关键词：
右江民族医学院学报/9903136 自80年代以来，国际上兴起在急性心肌梗塞(AMI)早期应用溶栓治疗，以解除冠状动脉的堵塞，使血流再通从而挽救濒死心肌。本法在我国迅速推广，成为AMI早期抢救的必要手段。现就近年来溶栓治疗的进展，有关溶栓的时间窗、年龄上限、临床冠脉再通指标的研究及溶栓疗效等若干问题作一扼要综述。
1 国内AMI溶栓治疗的新进展
1.1 国产尿激酶(UK)的溶栓治疗 “八五”国家攻关课题研究组在国产UK与蛇毒去纤酶疗法对AMI溶栓治疗疗效进行对比，前者疗效显著高于后者的基础上[1]，进一步探讨UK(南京大学制药厂)不同剂量的疗效和副作用。将1023例发病6h内的AMI患者，随机分成低剂量组(UK1.7万U/kg，总量不少于90万U)539例和高剂量组(2.3万U/kg，总量不大于180万U)484例。UK均溶于5%葡萄糖100ml内30min滴入。用UK前口服阿司匹林300mg，以后300mg/d，3天后改为50mg/d持续服用。静滴UK后12h测定全血凝固时间，恢复至治疗前后1.5倍以内，即开始肝素7500U皮下注射12h 1次，连续5～7天。两组临床判断2h血管再通率分别为67.3%和67.8%，4周病死率分别为9.5%和8.7%，各种严重并发症发生率差异均无显著性，出血副作用在高剂量组略高于低剂量组，但差异无显著性。而在高剂量组有2例发生了致命性脑出血。认为尿激酶1.7万U/kg，但总量不低于90万U是AMI溶栓治疗的安全有效剂量[2]。晚近UK(天普洛欣)协作组对1406例AMI患者应用广东天普生物化学制药有限公司生产的UK(天普洛欣)进行溶栓治疗。发病至溶栓时间≤12h，UK平均150万U(100～200万U)，30min内静脉滴入。梗塞血管临床再灌注率为73.5%，124例溶栓开始后90min行冠脉造影，血管开通率为72.6%，5周总病死率为7.8%，轻度出血10.2%，中重度出血0.4%，脑出血0.5%。提示天普洛欣治疗AMI安全有效[3]。从上述大规模临床研究证明，国产UK是安全和有效的AMI治疗的溶栓剂。
, http://www.100md.com
1.2 国产重组链激酶(rSK)溶栓治疗AMI的初步应用 rSK是由上海医科大学研制的用基因工程生产的溶栓药物。173例AMI，随机单盲试验rSK及德国SK各51例，rSK开放组71例。其中150例AMI发病≤6h，23例发病6～12h溶栓，rSK及SK的剂量均为150万U60min滴入，随机单盲试验rSK及SK的冠脉再通率分别为80.4%和74.5%。该试验122例rSK的再通率为77.1%。34例于溶栓后90min行冠脉造影，再通率为70.6%。rSK及SK住院病死率分别为2.5%和3.9%，出血发生率分别为16.4%和19.6%，认为国产rSK为一安全有效的溶栓剂[4]。
1.3 链激酶与尿激酶溶栓治疗对比 卢明瑜等将70例发病12h内入院的AMI患者，随机分为SK150万U/30min加速静脉溶栓组40例及UK200万U/30min静脉溶栓组30例。临床判断血管再通率分别为89.3%和65%。轻度出血、低血压、过敏反应等副作用发生率分别为12.5%和13.3%，7.5%和3.3%，2.5%和6.7%。急性期5周病死率SK组为2.5%，UK组为6.7%。对比研究结果表明，SK150万U/30min的加速静脉溶栓与UK200万U/30min的静脉溶栓治疗AMI是安全的，但SK加速溶栓的疗效优于UK溶栓的疗效[5]。黄志军等报道，28例发病12h内AMI患者，UK组10例，平均剂量125万U，SK组18例，剂量150万U，两组临床特征经统计学处理差异无显著性。结果两组血管再通率分别为60%和66.7%，5周病死率分别为10%和11.1%，两组比较差异无显著性，但UK组的溶栓副作用相对少[6]。国内链激酶多中心临床试验协作组报道335例AMI患者采用德国生产的SK，2h再灌注率为66.6%[7]，疗效与国产UK相似。有报道，SK出血、低血压和过敏性发生率分别为11.9%，16.7%和3.6%[8]，国产UK据报道无抗原、致热性，且来源丰富。丁文惠等溶栓治疗239例AMI患者，对不同剂量及不同溶栓剂的疗效与安全性进行对比分析发现，1992年前国产UK90万U和日本进口UK96万U静脉溶栓的梗塞血管再通率分别为20.0%和51.4%(P<0.01)，提示国产UK疗效甚差。1992年后将国产UK(南京大学制药厂，广东天普生物化学制药有限公司，珠海丽宝生化制药有限公司生产)剂量增至150万U，血管再通率由20.0%增加到56.6%(P<0.01)，与进口UK150万U的疗效与安全性相近，再通率分别为56.6%和61.8%(P>0.05)，认为国产UK疗效的提高除与剂量增加有关外，与90年代国产UK纯度和质量的提高有重要关系。新开发的国产rSK150万U与进口SK150万U的血管再通率相似，分别为73.3%和65.2%(P>0.05)，且比国产UK150万U的血管再通率明显增高，分别为73.3%和56.6%(P<0.05)，虽然rSK轻度出血高于UK，分别为26.7%和9.4%(P<0.01)，偶有低血压和轻度过敏发生，但并不严重，不影响疗效。认为国产rSK和UK是较为有效、安全溶栓药物，且价格低廉，适合我国国情[9]。综合多家报道，国产UK与SK静脉溶栓疗效相当。
, 百拇医药
1.4 重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)的溶栓治疗 国内静脉溶栓治疗多采用UK及SK，对rt-PA的观察仅有少数报道[10,11]。晚近，孙福成等报道，发病6h内的AMI患者，42例应用UK150万U，15例采用rt-PA100mg，rt-PA组、UK组血管再通率分别为85.7%与57.1%(P<0.05)，病死率(5周)分别为13.3%与7.1%，脑出血发生率分别为6.7%和0，消化、呼吸道出血发生率分别为13.3%和0。提示静脉rt-PA溶栓血管再通率显著高于静脉UK，但出血并发症的发生前者显著高于后者[12]。
2 延迟溶栓的研究
过去溶栓的适应证为发病≤6h的患者。UK(天普洛欣)协作组的研究，溶栓距发病时间0～6h994例，血管再通率78.8%，脑出血发生率0.6%，中重度出血0.5%，病死率7.5%；时间6～12h300例，血管再通率65.3%，脑出血0.3%，中重度出血0.3%，病死率8%；时间超过12h112例，血管再通率49.1%，脑出血及中、重度出血为0，病死率8.9%。尽管随着溶栓距发病时间的延长，梗塞相关血管再通率逐渐下降，但6～12h溶栓仍具有较高的再通率(65.3%)，病死率、脑出血发生率等三组间差异无显著性[3]。我国“八五”课题组应用南大UK静脉溶栓[13]，发病后<2h、2～4h、4～6h和6～12h血管再通率分别为71.9%、70.1%、63.6%和40.0%，4周病死率分别为7.0%、6.5%、12.2%和13.9%。国内资料缺乏采用溶栓治疗的对照组。国外LATE试验[14]，总结5711例AMI病人，在症状发生后6～24h随机双盲使用rt-PA100mg溶栓治疗。6～12h接受治疗者5周病死率比对照组下降25.6%。(8.9%比11.93%)，而发病后12～24h延迟溶栓组与对照组的5周病死率分别为8.7%和9.2%，病死率仅降低5.4%，差异无显著性。FTT协作组[15]在综合分析九项国际性研究的概述中指出，症状发生后0～6h进行溶栓治疗使病死的绝对数减少30/100，7～12h减少20/100病人，而13～24h仅减少10/100病人，后者差异不具有统计学意义。因此认为溶栓治疗时间窗至少能放宽至发病12h，对所有症状发生后12h内就诊的AMI病人，如无禁忌证均应行溶栓治疗，对12～24h溶栓治疗的意义目前不能肯定。White等[16]认为，12h以上就诊者，凡有低血压、大面积心肌梗塞、持续胸痛及老年病人，也应考虑溶栓治疗。其理由是冠脉完全闭塞可能是间歇性的，侧支循环的存在可使部分缺血心肌细胞未发展到不可逆的改变；且以心绞痛开始计算心梗时间不一定准确。
, http://www.100md.com
从上述国内及国际多中心临床试验来看，对某些病例发病后6～12h溶栓治疗仍然有益。
3 老年人溶栓治疗问题
国内SK及UK(天普洛欣)协作组不设年龄上限[7,13]。入选病人中最大年龄分别为81岁和90岁。天普洛欣协作组报道[3]，≤65岁的968例AMI溶栓患者中，冠脉再通率74.67%，病死率6.9%，脑出血为0.3%，中重度出血0.2%；66～75岁356例，再通率72.2%，病死率10.7%，脑出血为0.8%，中重度出血0.6%；>75岁82例，再通率65.8%，病死率15.8%，脑出血1.2%，中重度出血2.4%。提示临床上血管再通率随着年龄增加有下降趋势，但差异无显著性(P>0.05)，故认为老年患者接受天普洛欣溶栓治疗仍然有效。GUSTO试验[17]报道75岁以上AMI病人溶栓后病死率的绝对值降低2%，与55岁以下AMI病人溶栓的疗效无明显不同。AMI患者中，其自然病死率随着年龄升高而增高，虽然静脉溶栓治疗不能改变这种趋势，但溶栓后AMI患者病死率比同龄不溶栓AMI者为低。溶栓治疗脑出血发生率随着年龄增高而增加，这是老年人溶栓治疗的主要顾虑。FTT协作组的研究[15]，老年、血压增高(>22.7/12kPa)、低体重及使用rt-PA为增加脑出血的因素。目前多数学者认为，对75岁以上的患者并非溶栓禁忌，应根据个体情况，权衡利弊而定，但不宜应用rt-PA作溶栓剂。
, 百拇医药
4 冠脉再通指标
溶栓后90min行冠脉造影，根据TIMI分级，判定冠脉再通，这是最准确的直接指征。但其属有创性检查，技术要求较高，难以普及应用。葛堪忆等[18]对73例AMI患者在静脉溶栓治疗后2h内行冠脉造影，对比冠脉再通与临床再通指标。结果以1991年《中华心血管病杂志》编委会推荐的参考方案的标准[19]，判断40例再通，33例未通；以冠脉造影判断44例再通，29例未通。参考方案标准的敏感度为68.2%，特异性为65.5%，临床准确度为67.1%。此外，他们在对假阳性及假阴性患者进行分析时发现：ST段在溶栓治疗后2h内不能迅速下降是影响其临床准确度的原因。1996年7月在太原召开的“全国急性心肌梗塞再灌注治疗研讨会”修订的“急性心肌梗塞溶栓疗法参考方案”[20]对此已做了修改。UK(天普洛欣)协作组对124例AMI溶栓后90min冠脉造影血管开通率为72.6%，系目前国内例数最多的一组90min冠状动脉造影评价AMI溶栓疗效资料。而根据参考方案[20]临床评价指标1046例冠脉再通率为73.5%，两者接近[3]。天普洛欣溶栓治疗AMI协作组[21]以90min冠脉造影结果为金标准，临床标准对血管开通判断敏感性为88%，特异性为69%，准确性为83%，故临床标准判断血管再通的敏感性较高，但特异性欠佳。临床所用四项指标中，胸痛缓解之敏感性较高(88.9%)，ST段下降>50%之特异性强(82.4%)，两者综合判定价值与酶学相差不多，认为其不失为较好判定冠脉再通的无创指标。
, http://www.100md.com
5 溶栓治疗的效果
“八五”国家攻关课题组的研究，1138例溶栓患者，血管再通组与未通组比较：4周病死率分别为3.4%和21.8%(P<0.001)，重度心衰为3.6%和14.4%，休克为2.6%和13.4%，心室颤动为2.8%和10.0%，三度房室传导阻滞为3.6%和6.3%。Cox回归模式4周死亡风险分析，血管未通者的死亡风险是已通者的6.69倍，血管再通与否是最重要独立因素。从单因素和多因素分析都提示梗塞相关血管再通，对改善心肌梗塞急性期预后起十分重要的作用[22]。关于远期疗效，对1267例溶栓患者的随诊结果显示，冠脉再通组和未通组比较，心脏原因病死率分别为2.8%和4.7%(P>0.1)，再梗塞发生率分别为5.7%和5.9%，但Kaplan-Meier生存曲线3年生存率分别为91.6%和73.9%(P<0.001)，心功能Ⅲ～Ⅳ级者分别为11.3%和17.9%(P<0.05)，经Cox回归模式对随访生存分析，血管再通较未通者生存机会增加了33.5%，是独立因素。提示AMI溶栓使冠脉再通可改善患者心功能，明显提高3年生存率，改善其长期预后[23]。国外亦有长期随访资料证实，溶栓后不仅住院病死率降低，而且远期病死率也明显降低[24]。曾勇等报告[25]用二维超声心动图检查，冠脉再通组与未通组二组的左室容量，心功能指标在急性期差异无显著性，6个月后再通组优于未通组，说明溶栓再灌注能明显减轻左心室的扩张及抑制左心室重塑，改善患者心功能和预后。
, http://www.100md.com
6 结语
近年来，我国的AMI溶栓治疗发展迅速，积累了大量的临床经验。1996年7月在太原召开的“全国急性心肌梗塞再灌注治疗研讨会”，修订了新的“急性心肌梗塞溶栓疗法参考方案”[20]。新的方案进一步强调了及早开始溶栓的重要意义，扩大了溶栓适应证。AMI静脉溶栓治疗已成为早期心肌血流再灌注的重要措施，溶栓疗法的广泛开展使AMI的近期及远期预后有了很大的改观。AMI再灌注治疗尚有许多需继续研究的课题，随着临床与研究的深入，AMI再灌注治疗将提高到一个新的水平。
参考文献
[1] “八五”国家攻关课题研究组.急性心肌梗塞溶栓治疗对比研究.中华心血管病杂志，1994；22(1)：17
[2] “八五”国家攻关课题研究组.急性心肌梗塞尿激酶临床应用研究(1138例).中华心血管病杂志，1996；24(3)：169
, 百拇医药
[3] 尿激酶(天普洛欣)多中心临床试验协作组.尿激酶治疗急性心肌梗塞多中心临床试验1406例总结.中华心血管病杂志，1997；25(3)：176
[4] 国产重组链激酶协作组.国产重组链激酶急性心肌梗塞溶栓治疗临床试验.中华心血管病杂志，1997；25(1)：24
[5] 卢明瑜，徐成斌，吴彦，等.链激酶与尿激酶静脉溶栓治疗急性心肌梗塞的临床对比研究.中国实用内科杂志，1996；16(10)：597
[6] 黄志军，陈鲁源，靳立军.国产尿激酶与进口链激酶治疗急性心肌梗塞的疗效比较.新医学，1995；26(7)：353
[7] 链激酶多中心临床试验协作组.急性心肌梗塞链激酶静脉溶栓疗法的多中心试验.中华心血管病杂志，1994；22(6)：403
, 百拇医药 [8] 多中心试验协作组.链激酶在国人急性心肌梗塞溶栓治疗的安全性和有效性评价.中国介入心脏病学杂志，1995；3(1)：1
[9] 丁文惠，张钧华，胡大一，等.不同溶栓药物和剂量治疗急性心肌梗塞239例对比分析.中华心血管病杂志，1997；25(4)：277
[10] 陈国伟，潘永康，李兆文，等.重组组织型纤溶酶原激活剂治疗急性心肌梗塞42例临床分析.中国循环杂志，1994；9(1)：7
[11] 张世华，厉锦华，王彬尧，等.重组组织型纤溶酶原激活剂治疗急性心肌梗塞.上海医学，1996；19(7)：400
[12] 孙福成，何青，唐裕春，等.尿激酶与组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓治疗急性心肌梗塞的对比研究.临床心血管病杂志，1997；13(3)：139
, 百拇医药 [13] “八五”国家攻关课题研究组.急性心肌梗死尿激酶溶栓治疗开始时间对疗效的影响.中国循环杂志，1996；11(7)：387
[14] Late Study Group. Late assessment of thrombolytic efficacy (LATE) study with alteplase 6-24 hours after onset of acute myocardial infarction. Lancet，1993；342：759
[15] Fibrinolytic Therapy Trialists' (FTT) Collaborative Group. Indication for thrombolytic therapy in suspected acute myocardial infarction: collaborative overview of mortality and major moebidity results from all randomized trials of more than 1000 patients. Lancet，1994；343：311
, 百拇医药
[16] White HD. Thrombolytic therapy for patients with acute myocardial infarction presenting after six hours. Lancet，1992；340：221
[17] The GUSTO investigators. An international randomixed trial comparing from thrombolytic strategied for acute myocardial infarction. N Engl J Med，1993；329：873
[18] 葛堪忆，郭静萱，陈明哲，等.冠状动脉再通临床标准与冠状动脉造影的对比研究.中国循环杂志，1997；12(1)：5
[19] 中华心血管病杂志编委会.急性心肌梗塞溶栓疗法参考方案.中华心血管病杂志，1991；19(3)：137
, 百拇医药
[20] 中华心血管病杂志编委会.急性心肌梗塞溶栓疗法参考方案(1996年7月修订).中华心血管病杂志，1996；24(5)：328
[21] 天普洛欣溶栓治疗急性心肌梗塞协作组.90分钟冠状动脉造影评价急性心肌梗塞血管开通及临床再通指标价值.中华心血管病杂志，1997；25(4)：252
[22] “八五”国家攻关课题研究组.急性心肌梗塞溶栓治疗梗塞相关冠状动脉再通对急性期预后的影响.中华心血管病杂志，1996；24(3)：174
[23] “八五”国家攻关课题研究组.急性心肌梗塞溶栓治疗梗塞相关冠状动脉再通对长期预后的影响.中华心血管病杂志，1996；24(3)：178
[24] Terrin ML, William DB, Kieiman NS, et al. Two and three-year result of the thrombolysis in myocardial infarction (TIMI) phase Ⅱ clinical trial. J Am Coll Cardiol，1993；22：1763
[25] 曾勇，朱文玲，倪超，等.急性心肌梗塞静脉溶栓治疗改善左心室功能的作用.中华心血管病杂志，1997；25(3)：192
(1998-07-03收稿), 百拇医药
单位：广西钦州市第一人民医院(钦州 535000)
关键词：
右江民族医学院学报/9903136 自80年代以来，国际上兴起在急性心肌梗塞(AMI)早期应用溶栓治疗，以解除冠状动脉的堵塞，使血流再通从而挽救濒死心肌。本法在我国迅速推广，成为AMI早期抢救的必要手段。现就近年来溶栓治疗的进展，有关溶栓的时间窗、年龄上限、临床冠脉再通指标的研究及溶栓疗效等若干问题作一扼要综述。
1 国内AMI溶栓治疗的新进展
1.1 国产尿激酶(UK)的溶栓治疗 “八五”国家攻关课题研究组在国产UK与蛇毒去纤酶疗法对AMI溶栓治疗疗效进行对比，前者疗效显著高于后者的基础上[1]，进一步探讨UK(南京大学制药厂)不同剂量的疗效和副作用。将1023例发病6h内的AMI患者，随机分成低剂量组(UK1.7万U/kg，总量不少于90万U)539例和高剂量组(2.3万U/kg，总量不大于180万U)484例。UK均溶于5%葡萄糖100ml内30min滴入。用UK前口服阿司匹林300mg，以后300mg/d，3天后改为50mg/d持续服用。静滴UK后12h测定全血凝固时间，恢复至治疗前后1.5倍以内，即开始肝素7500U皮下注射12h 1次，连续5～7天。两组临床判断2h血管再通率分别为67.3%和67.8%，4周病死率分别为9.5%和8.7%，各种严重并发症发生率差异均无显著性，出血副作用在高剂量组略高于低剂量组，但差异无显著性。而在高剂量组有2例发生了致命性脑出血。认为尿激酶1.7万U/kg，但总量不低于90万U是AMI溶栓治疗的安全有效剂量[2]。晚近UK(天普洛欣)协作组对1406例AMI患者应用广东天普生物化学制药有限公司生产的UK(天普洛欣)进行溶栓治疗。发病至溶栓时间≤12h，UK平均150万U(100～200万U)，30min内静脉滴入。梗塞血管临床再灌注率为73.5%，124例溶栓开始后90min行冠脉造影，血管开通率为72.6%，5周总病死率为7.8%，轻度出血10.2%，中重度出血0.4%，脑出血0.5%。提示天普洛欣治疗AMI安全有效[3]。从上述大规模临床研究证明，国产UK是安全和有效的AMI治疗的溶栓剂。
, http://www.100md.com
1.2 国产重组链激酶(rSK)溶栓治疗AMI的初步应用 rSK是由上海医科大学研制的用基因工程生产的溶栓药物。173例AMI，随机单盲试验rSK及德国SK各51例，rSK开放组71例。其中150例AMI发病≤6h，23例发病6～12h溶栓，rSK及SK的剂量均为150万U60min滴入，随机单盲试验rSK及SK的冠脉再通率分别为80.4%和74.5%。该试验122例rSK的再通率为77.1%。34例于溶栓后90min行冠脉造影，再通率为70.6%。rSK及SK住院病死率分别为2.5%和3.9%，出血发生率分别为16.4%和19.6%，认为国产rSK为一安全有效的溶栓剂[4]。
1.3 链激酶与尿激酶溶栓治疗对比 卢明瑜等将70例发病12h内入院的AMI患者，随机分为SK150万U/30min加速静脉溶栓组40例及UK200万U/30min静脉溶栓组30例。临床判断血管再通率分别为89.3%和65%。轻度出血、低血压、过敏反应等副作用发生率分别为12.5%和13.3%，7.5%和3.3%，2.5%和6.7%。急性期5周病死率SK组为2.5%，UK组为6.7%。对比研究结果表明，SK150万U/30min的加速静脉溶栓与UK200万U/30min的静脉溶栓治疗AMI是安全的，但SK加速溶栓的疗效优于UK溶栓的疗效[5]。黄志军等报道，28例发病12h内AMI患者，UK组10例，平均剂量125万U，SK组18例，剂量150万U，两组临床特征经统计学处理差异无显著性。结果两组血管再通率分别为60%和66.7%，5周病死率分别为10%和11.1%，两组比较差异无显著性，但UK组的溶栓副作用相对少[6]。国内链激酶多中心临床试验协作组报道335例AMI患者采用德国生产的SK，2h再灌注率为66.6%[7]，疗效与国产UK相似。有报道，SK出血、低血压和过敏性发生率分别为11.9%，16.7%和3.6%[8]，国产UK据报道无抗原、致热性，且来源丰富。丁文惠等溶栓治疗239例AMI患者，对不同剂量及不同溶栓剂的疗效与安全性进行对比分析发现，1992年前国产UK90万U和日本进口UK96万U静脉溶栓的梗塞血管再通率分别为20.0%和51.4%(P<0.01)，提示国产UK疗效甚差。1992年后将国产UK(南京大学制药厂，广东天普生物化学制药有限公司，珠海丽宝生化制药有限公司生产)剂量增至150万U，血管再通率由20.0%增加到56.6%(P<0.01)，与进口UK150万U的疗效与安全性相近，再通率分别为56.6%和61.8%(P>0.05)，认为国产UK疗效的提高除与剂量增加有关外，与90年代国产UK纯度和质量的提高有重要关系。新开发的国产rSK150万U与进口SK150万U的血管再通率相似，分别为73.3%和65.2%(P>0.05)，且比国产UK150万U的血管再通率明显增高，分别为73.3%和56.6%(P<0.05)，虽然rSK轻度出血高于UK，分别为26.7%和9.4%(P<0.01)，偶有低血压和轻度过敏发生，但并不严重，不影响疗效。认为国产rSK和UK是较为有效、安全溶栓药物，且价格低廉，适合我国国情[9]。综合多家报道，国产UK与SK静脉溶栓疗效相当。
, 百拇医药
1.4 重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)的溶栓治疗 国内静脉溶栓治疗多采用UK及SK，对rt-PA的观察仅有少数报道[10,11]。晚近，孙福成等报道，发病6h内的AMI患者，42例应用UK150万U，15例采用rt-PA100mg，rt-PA组、UK组血管再通率分别为85.7%与57.1%(P<0.05)，病死率(5周)分别为13.3%与7.1%，脑出血发生率分别为6.7%和0，消化、呼吸道出血发生率分别为13.3%和0。提示静脉rt-PA溶栓血管再通率显著高于静脉UK，但出血并发症的发生前者显著高于后者[12]。
2 延迟溶栓的研究
过去溶栓的适应证为发病≤6h的患者。UK(天普洛欣)协作组的研究，溶栓距发病时间0～6h994例，血管再通率78.8%，脑出血发生率0.6%，中重度出血0.5%，病死率7.5%；时间6～12h300例，血管再通率65.3%，脑出血0.3%，中重度出血0.3%，病死率8%；时间超过12h112例，血管再通率49.1%，脑出血及中、重度出血为0，病死率8.9%。尽管随着溶栓距发病时间的延长，梗塞相关血管再通率逐渐下降，但6～12h溶栓仍具有较高的再通率(65.3%)，病死率、脑出血发生率等三组间差异无显著性[3]。我国“八五”课题组应用南大UK静脉溶栓[13]，发病后<2h、2～4h、4～6h和6～12h血管再通率分别为71.9%、70.1%、63.6%和40.0%，4周病死率分别为7.0%、6.5%、12.2%和13.9%。国内资料缺乏采用溶栓治疗的对照组。国外LATE试验[14]，总结5711例AMI病人，在症状发生后6～24h随机双盲使用rt-PA100mg溶栓治疗。6～12h接受治疗者5周病死率比对照组下降25.6%。(8.9%比11.93%)，而发病后12～24h延迟溶栓组与对照组的5周病死率分别为8.7%和9.2%，病死率仅降低5.4%，差异无显著性。FTT协作组[15]在综合分析九项国际性研究的概述中指出，症状发生后0～6h进行溶栓治疗使病死的绝对数减少30/100，7～12h减少20/100病人，而13～24h仅减少10/100病人，后者差异不具有统计学意义。因此认为溶栓治疗时间窗至少能放宽至发病12h，对所有症状发生后12h内就诊的AMI病人，如无禁忌证均应行溶栓治疗，对12～24h溶栓治疗的意义目前不能肯定。White等[16]认为，12h以上就诊者，凡有低血压、大面积心肌梗塞、持续胸痛及老年病人，也应考虑溶栓治疗。其理由是冠脉完全闭塞可能是间歇性的，侧支循环的存在可使部分缺血心肌细胞未发展到不可逆的改变；且以心绞痛开始计算心梗时间不一定准确。
, http://www.100md.com
从上述国内及国际多中心临床试验来看，对某些病例发病后6～12h溶栓治疗仍然有益。
3 老年人溶栓治疗问题
国内SK及UK(天普洛欣)协作组不设年龄上限[7,13]。入选病人中最大年龄分别为81岁和90岁。天普洛欣协作组报道[3]，≤65岁的968例AMI溶栓患者中，冠脉再通率74.67%，病死率6.9%，脑出血为0.3%，中重度出血0.2%；66～75岁356例，再通率72.2%，病死率10.7%，脑出血为0.8%，中重度出血0.6%；>75岁82例，再通率65.8%，病死率15.8%，脑出血1.2%，中重度出血2.4%。提示临床上血管再通率随着年龄增加有下降趋势，但差异无显著性(P>0.05)，故认为老年患者接受天普洛欣溶栓治疗仍然有效。GUSTO试验[17]报道75岁以上AMI病人溶栓后病死率的绝对值降低2%，与55岁以下AMI病人溶栓的疗效无明显不同。AMI患者中，其自然病死率随着年龄升高而增高，虽然静脉溶栓治疗不能改变这种趋势，但溶栓后AMI患者病死率比同龄不溶栓AMI者为低。溶栓治疗脑出血发生率随着年龄增高而增加，这是老年人溶栓治疗的主要顾虑。FTT协作组的研究[15]，老年、血压增高(>22.7/12kPa)、低体重及使用rt-PA为增加脑出血的因素。目前多数学者认为，对75岁以上的患者并非溶栓禁忌，应根据个体情况，权衡利弊而定，但不宜应用rt-PA作溶栓剂。
, 百拇医药
4 冠脉再通指标
溶栓后90min行冠脉造影，根据TIMI分级，判定冠脉再通，这是最准确的直接指征。但其属有创性检查，技术要求较高，难以普及应用。葛堪忆等[18]对73例AMI患者在静脉溶栓治疗后2h内行冠脉造影，对比冠脉再通与临床再通指标。结果以1991年《中华心血管病杂志》编委会推荐的参考方案的标准[19]，判断40例再通，33例未通；以冠脉造影判断44例再通，29例未通。参考方案标准的敏感度为68.2%，特异性为65.5%，临床准确度为67.1%。此外，他们在对假阳性及假阴性患者进行分析时发现：ST段在溶栓治疗后2h内不能迅速下降是影响其临床准确度的原因。1996年7月在太原召开的“全国急性心肌梗塞再灌注治疗研讨会”修订的“急性心肌梗塞溶栓疗法参考方案”[20]对此已做了修改。UK(天普洛欣)协作组对124例AMI溶栓后90min冠脉造影血管开通率为72.6%，系目前国内例数最多的一组90min冠状动脉造影评价AMI溶栓疗效资料。而根据参考方案[20]临床评价指标1046例冠脉再通率为73.5%，两者接近[3]。天普洛欣溶栓治疗AMI协作组[21]以90min冠脉造影结果为金标准，临床标准对血管开通判断敏感性为88%，特异性为69%，准确性为83%，故临床标准判断血管再通的敏感性较高，但特异性欠佳。临床所用四项指标中，胸痛缓解之敏感性较高(88.9%)，ST段下降>50%之特异性强(82.4%)，两者综合判定价值与酶学相差不多，认为其不失为较好判定冠脉再通的无创指标。
, http://www.100md.com
5 溶栓治疗的效果
“八五”国家攻关课题组的研究，1138例溶栓患者，血管再通组与未通组比较：4周病死率分别为3.4%和21.8%(P<0.001)，重度心衰为3.6%和14.4%，休克为2.6%和13.4%，心室颤动为2.8%和10.0%，三度房室传导阻滞为3.6%和6.3%。Cox回归模式4周死亡风险分析，血管未通者的死亡风险是已通者的6.69倍，血管再通与否是最重要独立因素。从单因素和多因素分析都提示梗塞相关血管再通，对改善心肌梗塞急性期预后起十分重要的作用[22]。关于远期疗效，对1267例溶栓患者的随诊结果显示，冠脉再通组和未通组比较，心脏原因病死率分别为2.8%和4.7%(P>0.1)，再梗塞发生率分别为5.7%和5.9%，但Kaplan-Meier生存曲线3年生存率分别为91.6%和73.9%(P<0.001)，心功能Ⅲ～Ⅳ级者分别为11.3%和17.9%(P<0.05)，经Cox回归模式对随访生存分析，血管再通较未通者生存机会增加了33.5%，是独立因素。提示AMI溶栓使冠脉再通可改善患者心功能，明显提高3年生存率，改善其长期预后[23]。国外亦有长期随访资料证实，溶栓后不仅住院病死率降低，而且远期病死率也明显降低[24]。曾勇等报告[25]用二维超声心动图检查，冠脉再通组与未通组二组的左室容量，心功能指标在急性期差异无显著性，6个月后再通组优于未通组，说明溶栓再灌注能明显减轻左心室的扩张及抑制左心室重塑，改善患者心功能和预后。
, http://www.100md.com
6 结语
近年来，我国的AMI溶栓治疗发展迅速，积累了大量的临床经验。1996年7月在太原召开的“全国急性心肌梗塞再灌注治疗研讨会”，修订了新的“急性心肌梗塞溶栓疗法参考方案”[20]。新的方案进一步强调了及早开始溶栓的重要意义，扩大了溶栓适应证。AMI静脉溶栓治疗已成为早期心肌血流再灌注的重要措施，溶栓疗法的广泛开展使AMI的近期及远期预后有了很大的改观。AMI再灌注治疗尚有许多需继续研究的课题，随着临床与研究的深入，AMI再灌注治疗将提高到一个新的水平。
参考文献
[1] “八五”国家攻关课题研究组.急性心肌梗塞溶栓治疗对比研究.中华心血管病杂志，1994；22(1)：17
[2] “八五”国家攻关课题研究组.急性心肌梗塞尿激酶临床应用研究(1138例).中华心血管病杂志，1996；24(3)：169
, 百拇医药
[3] 尿激酶(天普洛欣)多中心临床试验协作组.尿激酶治疗急性心肌梗塞多中心临床试验1406例总结.中华心血管病杂志，1997；25(3)：176
[4] 国产重组链激酶协作组.国产重组链激酶急性心肌梗塞溶栓治疗临床试验.中华心血管病杂志，1997；25(1)：24
[5] 卢明瑜，徐成斌，吴彦，等.链激酶与尿激酶静脉溶栓治疗急性心肌梗塞的临床对比研究.中国实用内科杂志，1996；16(10)：597
[6] 黄志军，陈鲁源，靳立军.国产尿激酶与进口链激酶治疗急性心肌梗塞的疗效比较.新医学，1995；26(7)：353
[7] 链激酶多中心临床试验协作组.急性心肌梗塞链激酶静脉溶栓疗法的多中心试验.中华心血管病杂志，1994；22(6)：403
, 百拇医药 [8] 多中心试验协作组.链激酶在国人急性心肌梗塞溶栓治疗的安全性和有效性评价.中国介入心脏病学杂志，1995；3(1)：1
[9] 丁文惠，张钧华，胡大一，等.不同溶栓药物和剂量治疗急性心肌梗塞239例对比分析.中华心血管病杂志，1997；25(4)：277
[10] 陈国伟，潘永康，李兆文，等.重组组织型纤溶酶原激活剂治疗急性心肌梗塞42例临床分析.中国循环杂志，1994；9(1)：7
[11] 张世华，厉锦华，王彬尧，等.重组组织型纤溶酶原激活剂治疗急性心肌梗塞.上海医学，1996；19(7)：400
[12] 孙福成，何青，唐裕春，等.尿激酶与组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓治疗急性心肌梗塞的对比研究.临床心血管病杂志，1997；13(3)：139
, 百拇医药 [13] “八五”国家攻关课题研究组.急性心肌梗死尿激酶溶栓治疗开始时间对疗效的影响.中国循环杂志，1996；11(7)：387
[14] Late Study Group. Late assessment of thrombolytic efficacy (LATE) study with alteplase 6-24 hours after onset of acute myocardial infarction. Lancet，1993；342：759
[15] Fibrinolytic Therapy Trialists' (FTT) Collaborative Group. Indication for thrombolytic therapy in suspected acute myocardial infarction: collaborative overview of mortality and major moebidity results from all randomized trials of more than 1000 patients. Lancet，1994；343：311
, 百拇医药
[16] White HD. Thrombolytic therapy for patients with acute myocardial infarction presenting after six hours. Lancet，1992；340：221
[17] The GUSTO investigators. An international randomixed trial comparing from thrombolytic strategied for acute myocardial infarction. N Engl J Med，1993；329：873
[18] 葛堪忆，郭静萱，陈明哲，等.冠状动脉再通临床标准与冠状动脉造影的对比研究.中国循环杂志，1997；12(1)：5
[19] 中华心血管病杂志编委会.急性心肌梗塞溶栓疗法参考方案.中华心血管病杂志，1991；19(3)：137
, 百拇医药
[20] 中华心血管病杂志编委会.急性心肌梗塞溶栓疗法参考方案(1996年7月修订).中华心血管病杂志，1996；24(5)：328
[21] 天普洛欣溶栓治疗急性心肌梗塞协作组.90分钟冠状动脉造影评价急性心肌梗塞血管开通及临床再通指标价值.中华心血管病杂志，1997；25(4)：252
[22] “八五”国家攻关课题研究组.急性心肌梗塞溶栓治疗梗塞相关冠状动脉再通对急性期预后的影响.中华心血管病杂志，1996；24(3)：174
[23] “八五”国家攻关课题研究组.急性心肌梗塞溶栓治疗梗塞相关冠状动脉再通对长期预后的影响.中华心血管病杂志，1996；24(3)：178
[24] Terrin ML, William DB, Kieiman NS, et al. Two and three-year result of the thrombolysis in myocardial infarction (TIMI) phase Ⅱ clinical trial. J Am Coll Cardiol，1993；22：1763
[25] 曾勇，朱文玲，倪超，等.急性心肌梗塞静脉溶栓治疗改善左心室功能的作用.中华心血管病杂志，1997；25(3)：192
(1998-07-03收稿), 百拇医药