国内脑缺血的细胞保护治疗研究冯品业
作者：
单位：广西柳州市人民医院(柳州 545001)
关键词：
右江民族医学院学报/9903133 近年来的研究及临床实践已证明，脑缺血后可产生一系列代谢变化，如内皮素-1(ET-1)、肿瘤坏死因子(TNF)、β-内啡肽(β-EP)、一氧化氮(NO)、兴奋性氨基酸(EAA)、自由基水平等均明显升高，并参与了缺血性损伤的病理过程。神经元损伤是造成神经功能缺损的主要原因之一。脑缺血一旦发生，理想的治疗在于尽早恢复缺血区域的局部脑血流量，同时避免梗塞灶再灌注后的继发性脑损害，从而改善预后。现就近年来对常用的几种药物在神经细胞的保护治疗作用的研究作一概述。
1 钙通道阻滞剂
尼莫地平以往多用于预防和治疗蛛网膜下腔出血后的脑血管痉挛，近年来的研究发现其还具有脑细胞保护作用。林建等[1]以犬建立脑缺血模型，观察头部降温加尼莫地平治疗对犬脑复苏的影响，结果表明脑缺血后头部重点降温合并静脉用尼莫地平治疗在15min脑缺血模型中显示具有促进神经功能恢复，提高存活率等作用。徐忠信等[2]研究发现急性脑缺血再灌注后有细胞内钙超载和自由基代谢紊乱，且在再灌注损伤中有协同作用，加重组织损伤，促进脑水肿。尼莫地平能选择性地阻断脑血管内皮及平滑肌细胞中的钙通道，可以拮抗缺血后再灌注时产生的脑血管收缩和内皮肿胀，消除和缓解血管痉挛，选择性扩张脑血管，保护脑细胞。方思羽[3]以尼莫地平静脉滴注治疗急性脑梗塞，疗程3周后病人的显效率、有效率、神经功能改善及病残程度的恢复比对照组明显提高(P<0.01)，且尼莫地平能增加病灶侧大脑中动脉和大脑前动脉的血流速度。因此，可以认为尼莫地平具有脑细胞保护作用，对脑缺血的治疗有较好的效果。
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2 阿片受体拮抗剂
纳络酮(NLX)是纯阿片受体拮抗剂。基础及临床研究证实NLX能拮抗阿片类药物的作用，也肯定了NLX在对感染性、低血容量性、心源性等多种休克及急性脑缺血性卒中的救治中均有明显的有益的作用。罗晓阳等[4]报告NLX对脑损伤后大鼠血浆及海马中ET-1、TNF-α等有降低作用，且可使海马坏死神经元数明显减少。白波等[5]研究发现，侧脑室微量注射NLX后沙土鼠缺血大脑皮层Ca2+含量明显降低(P<0.01)的同时，皮层组织Mg2+含量显著增加(P<0.05)，缺血性皮层水肿有非常明显的减轻(P<0.01)。提示其作用可能与通过调节组织内Ca2+、Mg2+代谢及其含量的变化有关。吴怀志等[6]观察NLX对急性脑梗塞的临床疗效，结果发现NLX组治疗后病人血浆β-EP含量显著降低，临床症状和神经功能缺损的改善明显优于常规药物组(P<0.01)。基础及临床研究证明，NLX对神经细胞有保护作用。
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3 神经生长因子(NGF)
近10多年来的研究表明，在中枢神经系统有NGF的存在，许多中枢神经系统疾病的病理生理过程和NGF的变化密切相关。NGF对脑缺血的病理生理影响已引起人们的重视。进一步的研究表明，在大脑中动脉闭塞前后分别在侧脑室注射NGF，可以使迟发性神经元死亡显著减少，表明NGF对脑缺血神经元变性、坏死具有保护和修复作用[7]。吴晓华等[8]观察了NGF对Wistar大鼠缺血皮层和血浆ET-1和脑皮层比重的影响，结果表明，缺血前后10天分别每天给予不同剂量的NGF能不同程度地影响脑缺血皮层中ET的变化，缺血性脑水肿也相应地得到改善，且呈量效依赖关系。刘建贞等[9]以NGF治疗急性脑血管病结果治疗平均时间、症状体征好转时间均较对照组明显缩短，且总有效率显著高于对照组(P<0.01)。外源性NGF保护脑缺血后神经损伤和促进神经元再生的机理尚未阐明。许多实验揭示磷脂代谢也与NGF诱导的反应有关[7]。也可能是NGF减轻脑水肿的作用与通过抑制脑组织中ET的产生有关[8]。NGF可能还参与丘脑神经内分泌调节功能，并有助于中枢神经系统损伤的修复[9]。
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4 甘露醇
李长宏等[10]以家兔急性不完全性脑缺血模型，采用“电子自旋共振波谱”技术及电镜，对实验性脑缺血组织自由基水平及神经病理进行研究，同时对甘露醇的作用机理进行探讨。结果证实，脑缺血后自由基水平明显增高，神经细胞、星形胶质细胞超微结构发生明显病理改变。而经甘露醇治疗后，自由基水平显著下降，与模型组比较，P<0.01；且大脑皮层细胞损伤程度较模型组明显减轻。这种抑制急性脑组织损伤的作用与甘露醇清除自由基功能及高渗作用密切相关。沈祥骏等[11]以小剂量甘露醇加胰岛素治疗急性脑梗塞，以神经功能缺损程度积分为评判指标，结果本疗法明显优于对照组(P<0.01)。研究证明，甘露醇不仅是脱水剂，也是自由基清除剂，对急性脑组织缺血性损伤有明显的抑制作用，在急性脑梗塞的早期应用对防止脑组织损伤具有重要意义。
5 阿斯匹林(ASA)
血小板是动脉血栓形成的主要成分之一，缺血性卒中患者血小板超微结构的改变和粘附，聚集性增加等功能异常，循环中血小板聚集物增加，血小板生存时间的缩短等，是缺血性脑卒中的发病因素[12]。研究表明，缺血性脑卒中患者血小板α颗粒减少显著(P<0.01)，而ASA可使脑卒中患者血小板的超微结构α颗粒数减少显著改善(P<0.05)。因此认为，血小板α颗粒的改变是血小板聚集、脑血管机械性阻塞、脑血栓形成机制中的敏感，准确、可靠的客观指标[12]。ASA的脑细胞保护作用，刘诗翔等[13]以电镜观察结论为，在神经细胞和胶质细胞及其亚细胞结构以及毛细胞的病理改变上，ASA脑缺血组的改变，均较单纯脑缺血组轻，特别是在神经细胞线粒体肿胀空泡变性、神经微丝溶解和毛细血管内皮细胞肿胀空泡变性等改变方面，差别尤为突出。血小板在脑缺血神经损害中有重要作用，ASA有拮抗血小板作用，临床上已广泛应用于心脑血管病的防治。冯栓林等[14]应用小剂量ASA治疗脑梗塞，并测定治疗前后血小板聚集率，结果ASA治疗后血小板聚集率显著降低。李义召等[15]应用小剂量ASA预防缺血性脑血管病，经1～5年随访结果表明，卒中与死亡危险性降低37%(P<0.01)，卒中、血管性死亡及心肌梗塞发生率显著低于对照组(P<0.001)及心肌梗塞危险性较对照组降低35%。表明ASA有利于缺血性脑卒中的防治。
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6 丹参
研究证明，丹参具有活血化瘀，能改善血液分布改善微循环，具有抗凝，抑制红细胞和血小板聚集等作用，能增加机体耐缺氧能力。因此丹参已广泛用于临床缺血性卒中的治疗。丹参的脑细胞保护机理，近年来的基础实验研究表明：①丹参可以改善卒中的症状，减轻脑水肿，抑制缺血后β-EP的升高[16]；②降低脑缺血时EAA含量，并能显著减少缺血后再灌注坏死神经元数量[17]；③缺血和再灌注均可诱导脑组织ET-1基因的异常表达，进一步加重缺血和再灌注引起的脑损伤，丹参对缺血诱导的ET-1基因表达有部分抑制作用[18]；④脑缺血再灌注后脑组织C-fos基因表达显著增多，丹参能部分抑制缺血后C-fos基因表达[19]；⑤丹参能加强成纤维细胞生长因子(bFGF)样免疫反应，且神经元损伤较轻，提示丹参可能加强脑缺血再灌注损伤的修复过程，其保护作用可能与它加强bFGF的修复作用有关[20]。
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综上所述，脑缺血一旦发生，及早进行神经细胞保护治疗，以减轻缺血性脑损害程度，中止甚至递转其向缺血性卒中的发展过程，提高脑组织在脑缺血时一系列代谢紊乱的耐受能力，增加神经元的存活率，必将有助于改善预后。期待广大医务工作者在基础及临床的研究方面能不断加深对缺血性脑保护机制的认识，合理应用现在所掌握的具有神经保护作用的药物，并能发掘出能迅速透过血脑屏障、保护作用肯定、耐受性好、给药途径方便且副作用少又安全的较理想的神经保护剂。
参考文献
[1] 林建，姚尚龙，毕好生，等.头部降温加尼莫地平对犬脑复苏的影响.急诊医学，1997；6(1)：13
[2] 徐忠信，杨宏，钱佳利，等.急性脑缺血再灌注损伤钙离子与氧自由基作用实验研究.中风与神经疾病杂志，1995；12(6)：331
[3] 方思羽.尼莫地平静脉滴注治疗急性脑梗塞的临床研究.内科急危重症杂志，1997；3(2)：58
, http://www.100md.com
[4] 罗晓阳，章翔，王嘉军，等.纳洛酮对脑挫裂伤大鼠血浆及海马中内皮素、肿瘤坏死因子和降钙素基因相关肽量的影响.中国危重病急救医学，1997；9(11)：650
[5] 白波，王宏，高登元，等.β-内啡肽和强啡肽A对急性缺血大脑皮层Ca2+、Mg2+含量及皮层血流量的影响.中国神经免疫学和神经病学杂志，1996；3(1)：28
[6] 吴怀志，陈文笔，马勇，等.纳络酮治疗急性脑梗塞的临床研究.中国危重病急救医学，1997；9(11)：653
[7] 吴晓化，郑惠民.神经生长因子和神经系统疾病(综述).中风与神经疾病杂志，1995；12(6)：376
[8] 吴晓华，郑惠民，张仁琴.神经生长因子对急性缺血性脑水肿和内皮素变化的实验研究.中风与神经疾病杂志，1995；12(3)：133
, http://www.100md.com
[9] 刘建贞，肖云兰，郭惠玲.神经生长因子治疗急性脑血管病疗效分析.临床荟萃，1996；11(10)：471
[10] 李长宏，马文富，田玲玲.实验性脑缺血组织自由基水平、神经病理与甘露醇作用机制的研究.脑与神经疾病杂志，1996；4(4)：193
[11] 沈祥骏，谢鹏飞，沈健.小剂量甘露醇加胰岛素治疗急性脑梗塞的前瞻性研究.现代诊断与治疗，1996；7(5)：278
[12] 薛慎伍，郭述苏，张福州，等.急性脑卒中患者血小板超微结构的观察.中华神经科杂志，1996；29(1)：45
[13] 刘诗翔，龙沛然.阿斯匹林对实验性兔脑缺血神经损害的影响—超微结构观察.中风与神经疾病杂志，1995；12(4)：199
[14] 冯栓林，刘顺兴，冯清燕，等.盐酸小檗碱与小剂量阿斯匹林防治缺血中风的临床与实验对比研究.中国神经免疫学和神经病学杂志，1996；3(4)：224
, http://www.100md.com
[15] 李义召，李大年，苑仁毅，等.阿斯匹林预防缺血性脑血管病—815例病人1～5年的随访.临床神经科学，1996；4(3)：159
[16] 吴卫平，张凤英，匡培根，等.缺血性脑卒中与脑组织β-EP含量及脑比重的关系及丹参的影响.脑与神经疾病杂志，1996；4(4)：196
[17] 李菊，杨朝东.微透析技术和丹参注射液对Wistar鼠脑缺血时海马细胞外液兴奋性氨基酸释放的影响.中风与神经疾病杂志，1995；12(5)：258
[18] 吴卫平，李振洲，匡培根.脑缺血和再灌注后脑组织内皮素-1基因表达及丹参的影响.中国神经免疫学和神经病学杂志，1996；3(3)：137
[19] 吴卫平，匡培根，李振洲.脑缺血再灌注后脑组织C-fos基因表达与丹参的影响.临床神经科学，1995；3(2)：63
[20] 刘军，吴卫平，匡培根.丹参在缺血再灌注时的神经保护作用—成纤维细胞生长因子上调.中国神经免疫学和神经病学杂志，1996；3(4)：225
(1998-05-10收稿), http://www.100md.com
单位：广西柳州市人民医院(柳州 545001)
关键词：
右江民族医学院学报/9903133 近年来的研究及临床实践已证明，脑缺血后可产生一系列代谢变化，如内皮素-1(ET-1)、肿瘤坏死因子(TNF)、β-内啡肽(β-EP)、一氧化氮(NO)、兴奋性氨基酸(EAA)、自由基水平等均明显升高，并参与了缺血性损伤的病理过程。神经元损伤是造成神经功能缺损的主要原因之一。脑缺血一旦发生，理想的治疗在于尽早恢复缺血区域的局部脑血流量，同时避免梗塞灶再灌注后的继发性脑损害，从而改善预后。现就近年来对常用的几种药物在神经细胞的保护治疗作用的研究作一概述。
1 钙通道阻滞剂
尼莫地平以往多用于预防和治疗蛛网膜下腔出血后的脑血管痉挛，近年来的研究发现其还具有脑细胞保护作用。林建等[1]以犬建立脑缺血模型，观察头部降温加尼莫地平治疗对犬脑复苏的影响，结果表明脑缺血后头部重点降温合并静脉用尼莫地平治疗在15min脑缺血模型中显示具有促进神经功能恢复，提高存活率等作用。徐忠信等[2]研究发现急性脑缺血再灌注后有细胞内钙超载和自由基代谢紊乱，且在再灌注损伤中有协同作用，加重组织损伤，促进脑水肿。尼莫地平能选择性地阻断脑血管内皮及平滑肌细胞中的钙通道，可以拮抗缺血后再灌注时产生的脑血管收缩和内皮肿胀，消除和缓解血管痉挛，选择性扩张脑血管，保护脑细胞。方思羽[3]以尼莫地平静脉滴注治疗急性脑梗塞，疗程3周后病人的显效率、有效率、神经功能改善及病残程度的恢复比对照组明显提高(P<0.01)，且尼莫地平能增加病灶侧大脑中动脉和大脑前动脉的血流速度。因此，可以认为尼莫地平具有脑细胞保护作用，对脑缺血的治疗有较好的效果。
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2 阿片受体拮抗剂
纳络酮(NLX)是纯阿片受体拮抗剂。基础及临床研究证实NLX能拮抗阿片类药物的作用，也肯定了NLX在对感染性、低血容量性、心源性等多种休克及急性脑缺血性卒中的救治中均有明显的有益的作用。罗晓阳等[4]报告NLX对脑损伤后大鼠血浆及海马中ET-1、TNF-α等有降低作用，且可使海马坏死神经元数明显减少。白波等[5]研究发现，侧脑室微量注射NLX后沙土鼠缺血大脑皮层Ca2+含量明显降低(P<0.01)的同时，皮层组织Mg2+含量显著增加(P<0.05)，缺血性皮层水肿有非常明显的减轻(P<0.01)。提示其作用可能与通过调节组织内Ca2+、Mg2+代谢及其含量的变化有关。吴怀志等[6]观察NLX对急性脑梗塞的临床疗效，结果发现NLX组治疗后病人血浆β-EP含量显著降低，临床症状和神经功能缺损的改善明显优于常规药物组(P<0.01)。基础及临床研究证明，NLX对神经细胞有保护作用。
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3 神经生长因子(NGF)
近10多年来的研究表明，在中枢神经系统有NGF的存在，许多中枢神经系统疾病的病理生理过程和NGF的变化密切相关。NGF对脑缺血的病理生理影响已引起人们的重视。进一步的研究表明，在大脑中动脉闭塞前后分别在侧脑室注射NGF，可以使迟发性神经元死亡显著减少，表明NGF对脑缺血神经元变性、坏死具有保护和修复作用[7]。吴晓华等[8]观察了NGF对Wistar大鼠缺血皮层和血浆ET-1和脑皮层比重的影响，结果表明，缺血前后10天分别每天给予不同剂量的NGF能不同程度地影响脑缺血皮层中ET的变化，缺血性脑水肿也相应地得到改善，且呈量效依赖关系。刘建贞等[9]以NGF治疗急性脑血管病结果治疗平均时间、症状体征好转时间均较对照组明显缩短，且总有效率显著高于对照组(P<0.01)。外源性NGF保护脑缺血后神经损伤和促进神经元再生的机理尚未阐明。许多实验揭示磷脂代谢也与NGF诱导的反应有关[7]。也可能是NGF减轻脑水肿的作用与通过抑制脑组织中ET的产生有关[8]。NGF可能还参与丘脑神经内分泌调节功能，并有助于中枢神经系统损伤的修复[9]。
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4 甘露醇
李长宏等[10]以家兔急性不完全性脑缺血模型，采用“电子自旋共振波谱”技术及电镜，对实验性脑缺血组织自由基水平及神经病理进行研究，同时对甘露醇的作用机理进行探讨。结果证实，脑缺血后自由基水平明显增高，神经细胞、星形胶质细胞超微结构发生明显病理改变。而经甘露醇治疗后，自由基水平显著下降，与模型组比较，P<0.01；且大脑皮层细胞损伤程度较模型组明显减轻。这种抑制急性脑组织损伤的作用与甘露醇清除自由基功能及高渗作用密切相关。沈祥骏等[11]以小剂量甘露醇加胰岛素治疗急性脑梗塞，以神经功能缺损程度积分为评判指标，结果本疗法明显优于对照组(P<0.01)。研究证明，甘露醇不仅是脱水剂，也是自由基清除剂，对急性脑组织缺血性损伤有明显的抑制作用，在急性脑梗塞的早期应用对防止脑组织损伤具有重要意义。
5 阿斯匹林(ASA)
血小板是动脉血栓形成的主要成分之一，缺血性卒中患者血小板超微结构的改变和粘附，聚集性增加等功能异常，循环中血小板聚集物增加，血小板生存时间的缩短等，是缺血性脑卒中的发病因素[12]。研究表明，缺血性脑卒中患者血小板α颗粒减少显著(P<0.01)，而ASA可使脑卒中患者血小板的超微结构α颗粒数减少显著改善(P<0.05)。因此认为，血小板α颗粒的改变是血小板聚集、脑血管机械性阻塞、脑血栓形成机制中的敏感，准确、可靠的客观指标[12]。ASA的脑细胞保护作用，刘诗翔等[13]以电镜观察结论为，在神经细胞和胶质细胞及其亚细胞结构以及毛细胞的病理改变上，ASA脑缺血组的改变，均较单纯脑缺血组轻，特别是在神经细胞线粒体肿胀空泡变性、神经微丝溶解和毛细血管内皮细胞肿胀空泡变性等改变方面，差别尤为突出。血小板在脑缺血神经损害中有重要作用，ASA有拮抗血小板作用，临床上已广泛应用于心脑血管病的防治。冯栓林等[14]应用小剂量ASA治疗脑梗塞，并测定治疗前后血小板聚集率，结果ASA治疗后血小板聚集率显著降低。李义召等[15]应用小剂量ASA预防缺血性脑血管病，经1～5年随访结果表明，卒中与死亡危险性降低37%(P<0.01)，卒中、血管性死亡及心肌梗塞发生率显著低于对照组(P<0.001)及心肌梗塞危险性较对照组降低35%。表明ASA有利于缺血性脑卒中的防治。
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6 丹参
研究证明，丹参具有活血化瘀，能改善血液分布改善微循环，具有抗凝，抑制红细胞和血小板聚集等作用，能增加机体耐缺氧能力。因此丹参已广泛用于临床缺血性卒中的治疗。丹参的脑细胞保护机理，近年来的基础实验研究表明：①丹参可以改善卒中的症状，减轻脑水肿，抑制缺血后β-EP的升高[16]；②降低脑缺血时EAA含量，并能显著减少缺血后再灌注坏死神经元数量[17]；③缺血和再灌注均可诱导脑组织ET-1基因的异常表达，进一步加重缺血和再灌注引起的脑损伤，丹参对缺血诱导的ET-1基因表达有部分抑制作用[18]；④脑缺血再灌注后脑组织C-fos基因表达显著增多，丹参能部分抑制缺血后C-fos基因表达[19]；⑤丹参能加强成纤维细胞生长因子(bFGF)样免疫反应，且神经元损伤较轻，提示丹参可能加强脑缺血再灌注损伤的修复过程，其保护作用可能与它加强bFGF的修复作用有关[20]。
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综上所述，脑缺血一旦发生，及早进行神经细胞保护治疗，以减轻缺血性脑损害程度，中止甚至递转其向缺血性卒中的发展过程，提高脑组织在脑缺血时一系列代谢紊乱的耐受能力，增加神经元的存活率，必将有助于改善预后。期待广大医务工作者在基础及临床的研究方面能不断加深对缺血性脑保护机制的认识，合理应用现在所掌握的具有神经保护作用的药物，并能发掘出能迅速透过血脑屏障、保护作用肯定、耐受性好、给药途径方便且副作用少又安全的较理想的神经保护剂。
参考文献
[1] 林建，姚尚龙，毕好生，等.头部降温加尼莫地平对犬脑复苏的影响.急诊医学，1997；6(1)：13
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[5] 白波，王宏，高登元，等.β-内啡肽和强啡肽A对急性缺血大脑皮层Ca2+、Mg2+含量及皮层血流量的影响.中国神经免疫学和神经病学杂志，1996；3(1)：28
[6] 吴怀志，陈文笔，马勇，等.纳络酮治疗急性脑梗塞的临床研究.中国危重病急救医学，1997；9(11)：653
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[15] 李义召，李大年，苑仁毅，等.阿斯匹林预防缺血性脑血管病—815例病人1～5年的随访.临床神经科学，1996；4(3)：159
[16] 吴卫平，张凤英，匡培根，等.缺血性脑卒中与脑组织β-EP含量及脑比重的关系及丹参的影响.脑与神经疾病杂志，1996；4(4)：196
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[18] 吴卫平，李振洲，匡培根.脑缺血和再灌注后脑组织内皮素-1基因表达及丹参的影响.中国神经免疫学和神经病学杂志，1996；3(3)：137
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(1998-05-10收稿), http://www.100md.com