人乳头瘤病毒感染与食管癌
作者：任占平
单位：广西柳州市人民医院(柳州 545001)
关键词：
右江民族医学院学报/9903131 我国是世界上食管癌高发区，每年死于食管癌者近16万人，其死亡率占肿瘤死亡率的第一位。食管癌的确切致病因素至今未明，人们通过大量的研究和探索，认为与真菌、亚硝酸、遗传、地理环境、微量元素等因素有关，但上述因素尚不足于对食管癌的发生过程作出满意的解释。随着分子生物学技术的发展，人乳头瘤病毒(Human papillomaoirus, HPV)感染，特别是HPV16和HPV18型的E6、E7作为一种病毒癌基因蛋白(Viral oncoprotein)与食管癌发生之间的关系日益受到人们的关注，一些研究则揭示食管癌中有多个(抑)癌基因的激活[1,2]。为探讨HPV与癌基因在食管癌发生机制中的相互关系，现结合有关文献综述如下。
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1 HPV的结构及其致瘤作用
HPV为一种微小、种类特殊的DNA病毒，其基因组为一闭环、双链结构，约8000个碱基对，直径约55mm，分子量5×106道尔顿。它们原列入乳多空病毒科，但从病毒的基因起源及大小来看，它们与此组的其它成员十分不同，现已单独分成一组。所有的HPV都显示相似的线性基因结构，由上游调节区(URR)及随后的6个早期(E)基因和2个晚期(L)基因组成的HPV所有开放阅读框架(ORF)均位于同一条DNA链上，排列顺序为3'-URR-E6-E7-E1-E2-E4-E5-L2-L1-5'，每一个E基区都是一个转录单位，具有蛋白编码，不同的E基因编码的蛋白各具不同的功能，E1与游离病毒DNA的复制有关。E2编码转录调节因子，参与转录调节。E4与病毒成熟胞浆蛋白有关。E5在牛乳头瘤病毒(BPV)参与细胞转化，而在HPV，它可刺激易感细胞的增生，最近的研究认为E5可能是人细胞永生化和转化的潜在介质。E6、E7与细胞转化和病毒复制的调控有关，属癌蛋白编码。L1、L2分别编码病毒主要和次要衣壳蛋白，现已有70多型HPV被鉴定[3,4]。
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HPV对宿主有特异的嗜上皮性，几乎见于人体每个部位的鳞状上皮内(包括起源的和化生的)。研究表明，HPV感染宿主细胞后的致瘤作用与HPVDNA整合入宿主细胞DNA有关，HPV在感染细胞中有两种存在形式：与细胞染色体整合状态和染色体外的游离状态，游离状态多见于良性和癌前病变中，在与HPV6和11型有关的病变中HPVDNA的整合形式非常罕见，而在HPV16和18型感染的宫颈癌细胞中，其DNA多以整合的形式存在于细胞基因组中，整合的结果是E1、E2、E4、E5片断不同程度的缺失，而E6和E7得以持续保留和表达，E6、E7在体外转染培养后，具有使人细胞永生化的能力，培养后这些细胞可表现为不典型性增生的特征。如癌细胞系的E6、E7表达受阻后，则细胞的生长和肿瘤发生相应受阻，具备这一功能的主要为HPV16和18型中的E6、E7而非HPV6和11型中的E6、E7。根据HPV在肛门生殖器部位癌发生的潜在作用，HPV已被分成低危(Lower risk)组HPV6、11、42、43；中危(Intermediate risk)组HPV33、35、39、51、52和高危(High risk)组HPV16、18、31、45、56，其中以高危组中HPV16和18型已被证实与人宫颈癌、食管癌、肺癌、大肠癌、肛门癌等恶性肿瘤的发生有关[3,5,6]。
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2 HPV感染与食管癌流行病学
1982年，Syrjanen[7]首先报道了食管鳞癌约40%有HPV感染的组织学改变并检出HPV抗原。随后，Winkle等[8]在75例食管良性病变中，13例有HPV感染的形态学依据，31%(4/13)有HPV抗原阳性表达。Kulski等[9]用HPV11、13、16和18型混合探针，检测了10例澳大利亚食管癌，阳性率为50%(5/10)。Chang等[7]采用原位杂交技术检测林县51例食管鳞癌，HPVDNA阳性为22例，其中72.7%(16/22)为HPV16/或18DNA阳性。何丹等[10]采用分子生物学和免疫组化技术检测127例食管鳞癌，HPV16、18型E6蛋白阳性率为43.0%(54/127)，HPVDNA阳性率为35.9%，其中HPV16感染占20.4%，HPV18占7.8%。笔者等[11]检测了52例食管鳞癌中的HPV16、18E6蛋白，阳性率为67.3%，在30例癌旁伴不典型性增生病变中，83.3%(25/30)显示有E6的阳性表达。邹赛英等[12]检测104例新疆地区食管鳞癌中HPVDNA和HPV16、18E6蛋白，HPVDNA阳性率为50.96%(53/104)，其中HPV16为49.06%(26/53)，HPV18为5.6%(3/53)，HPV6/11DNA为7.5%(4/53)，混合感染占43.39%(23/53)。HPV16、18E6蛋白阳性为53.84%(56/104)且以低分化组中表达强度最高。这些研究结果表明：在食管鳞癌及癌前病变组织中证实有HPV感染的存在且以HPV16、18型为主。HPV16和18型感染与食管癌病因学密切相关。然而也有少数研究得出完全相反的结果。Loke等[13]检测37例食管鳞癌，HPV16、18DNA均为阴性。陆士新等检测35例林县鳞癌，亦未发现有HPV的存在。现认为这些差异可能与研究的方法、探针的类型、样本的大小等因素有关。
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3 HPV、癌基因与食管癌
食管癌的发生涉及多个癌基因激活、多步骤的过程，已证实与食管癌发生相关的癌基因有P53，ras，c-myc，c-erbB2等。P53是定位于17号染色体短臂的抑癌基因，其在细胞增殖、分化和凋亡中起着关键的作用，由于突变和等位基因缺乏使其功能失活在许多肿瘤的发生中是至关重要的。食管癌中染色体17P13杂合性丢失(LOH)为10%～80%，P53基因异常为33%～50%，包括点突变和减数纯合。突变最常发生于第5至第8外显子。朱丹等[14]证实5/5例晚期食管癌、4/5例早期食管癌及1/5例食管重度不典型性增生中有P53第8外显子的PCR产物SSCP迁移的改变。董琰滨等[15]用免疫组化法检测197例食管活检材料，38.8%的轻度不典型性增生，52.0%的中、重度不典型性增生，61.1%的原位癌和62.5%的浸润癌组织有P53蛋白的高表达，认为P53突变是癌变过程中的早期事件。在食管癌中尚未能证实有ras基因家族的突变，但ras癌基因蛋白在食管癌中的高表达已有文献报道。吴名耀等[16]在40例食管鳞癌中，P21ras的阳性率为60.0%。一些研究报道ras基因在86.0%的食管鳞癌组织中有表达，而正常上皮无阳性表达现象[14]，这些研究结果不能排除ras基因激活在人食管上皮细胞增生及恶性转化中的作用。寇仁业等[17]采用免疫组化法检测41例食管鳞癌，c-erb B2阳性率为51.2%(21/41)，认为其表达与肿瘤的分化程度、淋巴结转移有关，是诊断及判定预后有价值的指标。文献报道，食管鳞癌中14%有c-myc基因扩增。上述研究表明：多个活化的癌基因参与了食管癌的发生、发展过程。
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鉴于较多的研究证实食管鳞癌组织中有HPV感染的存在，或多个(抑)癌基因蛋白的高表达。那么，HPV感染与癌基因在食管癌组织中的相互关系如何，HPV感染后食管癌的发生过程中的机制是否与宫颈癌的发生机制相似，即高危HPV16和18型感染后，是否通过激活多个(抑)癌基因协同参与了食管癌的发生过程。体外实验研究表明：HPV16、18致癌的关键是其转化蛋白E6、E7导致细胞内抑癌基因P53、R6功能失活所致。HPV16、18的E6能特异性地与野生型P53结合形成复合物并在E6—AP(assiociated protein)的辅助下通过酶的作用，促使P53降解。此外，由于HPVDNA整合常在细胞癌基因附近，其可通过顺式或反式途径激活某些癌基因。现认为HPV感染后还可经插入等方式整合到人染色体的某一位点导致P53的突变[18,19]。HPV导致P53的降解和突变使得P53对细胞增殖周期相关因子P21WAF1/CIP1， PCNA，Cyclins，细胞周期素依赖性激酶(Cdks)的调节作用丧失，细胞周期调控紊乱，细胞异常增殖，导致肿瘤发生。E6所致的P53功能失活可能是HPV感染后癌发生的一个关键步骤。HPV16的E7能激活ras基因，HPV18的序列整合常在c-myc基因的附近，从而激活c-myc基因。HPV16、18的E6、E7永生化小鼠原始肾细胞的能力需在活化的ras、c-myc的协同下进行且活化的ras基因能与HPV16、18的E6、E7协同转化原代细胞[18]。这些机制都涉及多个活化的癌基因可能参与了HPV感染后食管癌的发生。笔者等[11]应用SP法免疫组化技术检测52例食管鳞癌中HPV16、18E6和P53，P21ras癌基因蛋白，结果显示：P53阳性表达为61.54%，P21ras为90.38%。癌组中同时表达E6、P53、P21ras阳性为51.9%(27/52)，E6与P53双阳性者为55.8%(29/52)，P53与P21ras双阳性者为59.6%(31/52)。且E6与P53，P53与P21ras的阳性表达均具有显著相关性。随后，他们检测50例食管鳞癌和10例不典型性增生，癌组中E6、P53、P21ras(H-ras)、c-myc、c-erb B2的阳性率分别为64%、66%、64%、32%和28%且E6、P53、P21ras同时阳性者为48%。在10例食管鳞状上皮不典型性增生材料中，E6、P53、P21ras的阳性表达分别为80.0%(8/10)，70.0%(7/10)，40.0%(4/10)且E6、P53、P21ras同时阳性表达为30.0%(3/10)。Ono[20]检测日本42例食管鳞癌，P21ras(H-ras)阳性率为43%(18/42)。在表达P21ras阳性者中，同时表达P53或HPV感染者更多，认为当P53的功能受到突变型P53蛋白或HPV癌蛋白抑制时可诱导H-ras P21蛋白表达的增加。这些研究结果提示HPV16、18感染后所致的P53降解/或突变，ras、c-myc、c-erb B2等癌基因的激活、协同，可能涉及HPV感染后食管鳞状上皮癌变的发生机制，P53突变，ras基因的激活可能是一个早期事件，E6、P53、P21ras的联合检测，可作为食管癌早期诊断的免疫学指标。
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综上所述，分子生物学和免疫组化技术证实了在食管癌和癌前病变组织中有HPV和多个(抑)癌基因蛋白的存在。当前的主要任务是寻找HPV感染后食管粘膜上皮癌变过程中最常累及的关键基因，并用于筛查高危个体，进行早期诊断以及设计有针对性的预防和生物治疗方案。人们用重组牛痘病毒编码的HPV16、18E6、E7蛋白疫苗对宫颈癌免疫治疗以及应用HPV16E6、E7基因反义质粒逆转恶性细胞的基因治疗已有成功的报道，而进一步揭示HPV感染后多个(抑)癌基因激活、协同在食管癌发生中的机理，将为食管癌的早期防治，有效地降低食管癌发病率，临床开展免疫、基因治疗，提高术后生存率提供有效帮助。
参考文献
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[20] Ono H, Takahashi A, Ogoshi S, et al. Relationship between H-ras P21 product and P53 protein or high-risk human papillomaviruses in esophageal cancer from kochi Japan. Am J Gastroenterol，1994；89(4)：646
(1998-06-26收稿), 百拇医药
单位：广西柳州市人民医院(柳州 545001)
关键词：
右江民族医学院学报/9903131 我国是世界上食管癌高发区，每年死于食管癌者近16万人，其死亡率占肿瘤死亡率的第一位。食管癌的确切致病因素至今未明，人们通过大量的研究和探索，认为与真菌、亚硝酸、遗传、地理环境、微量元素等因素有关，但上述因素尚不足于对食管癌的发生过程作出满意的解释。随着分子生物学技术的发展，人乳头瘤病毒(Human papillomaoirus, HPV)感染，特别是HPV16和HPV18型的E6、E7作为一种病毒癌基因蛋白(Viral oncoprotein)与食管癌发生之间的关系日益受到人们的关注，一些研究则揭示食管癌中有多个(抑)癌基因的激活[1,2]。为探讨HPV与癌基因在食管癌发生机制中的相互关系，现结合有关文献综述如下。
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1 HPV的结构及其致瘤作用
HPV为一种微小、种类特殊的DNA病毒，其基因组为一闭环、双链结构，约8000个碱基对，直径约55mm，分子量5×106道尔顿。它们原列入乳多空病毒科，但从病毒的基因起源及大小来看，它们与此组的其它成员十分不同，现已单独分成一组。所有的HPV都显示相似的线性基因结构，由上游调节区(URR)及随后的6个早期(E)基因和2个晚期(L)基因组成的HPV所有开放阅读框架(ORF)均位于同一条DNA链上，排列顺序为3'-URR-E6-E7-E1-E2-E4-E5-L2-L1-5'，每一个E基区都是一个转录单位，具有蛋白编码，不同的E基因编码的蛋白各具不同的功能，E1与游离病毒DNA的复制有关。E2编码转录调节因子，参与转录调节。E4与病毒成熟胞浆蛋白有关。E5在牛乳头瘤病毒(BPV)参与细胞转化，而在HPV，它可刺激易感细胞的增生，最近的研究认为E5可能是人细胞永生化和转化的潜在介质。E6、E7与细胞转化和病毒复制的调控有关，属癌蛋白编码。L1、L2分别编码病毒主要和次要衣壳蛋白，现已有70多型HPV被鉴定[3,4]。
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HPV对宿主有特异的嗜上皮性，几乎见于人体每个部位的鳞状上皮内(包括起源的和化生的)。研究表明，HPV感染宿主细胞后的致瘤作用与HPVDNA整合入宿主细胞DNA有关，HPV在感染细胞中有两种存在形式：与细胞染色体整合状态和染色体外的游离状态，游离状态多见于良性和癌前病变中，在与HPV6和11型有关的病变中HPVDNA的整合形式非常罕见，而在HPV16和18型感染的宫颈癌细胞中，其DNA多以整合的形式存在于细胞基因组中，整合的结果是E1、E2、E4、E5片断不同程度的缺失，而E6和E7得以持续保留和表达，E6、E7在体外转染培养后，具有使人细胞永生化的能力，培养后这些细胞可表现为不典型性增生的特征。如癌细胞系的E6、E7表达受阻后，则细胞的生长和肿瘤发生相应受阻，具备这一功能的主要为HPV16和18型中的E6、E7而非HPV6和11型中的E6、E7。根据HPV在肛门生殖器部位癌发生的潜在作用，HPV已被分成低危(Lower risk)组HPV6、11、42、43；中危(Intermediate risk)组HPV33、35、39、51、52和高危(High risk)组HPV16、18、31、45、56，其中以高危组中HPV16和18型已被证实与人宫颈癌、食管癌、肺癌、大肠癌、肛门癌等恶性肿瘤的发生有关[3,5,6]。
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2 HPV感染与食管癌流行病学
1982年，Syrjanen[7]首先报道了食管鳞癌约40%有HPV感染的组织学改变并检出HPV抗原。随后，Winkle等[8]在75例食管良性病变中，13例有HPV感染的形态学依据，31%(4/13)有HPV抗原阳性表达。Kulski等[9]用HPV11、13、16和18型混合探针，检测了10例澳大利亚食管癌，阳性率为50%(5/10)。Chang等[7]采用原位杂交技术检测林县51例食管鳞癌，HPVDNA阳性为22例，其中72.7%(16/22)为HPV16/或18DNA阳性。何丹等[10]采用分子生物学和免疫组化技术检测127例食管鳞癌，HPV16、18型E6蛋白阳性率为43.0%(54/127)，HPVDNA阳性率为35.9%，其中HPV16感染占20.4%，HPV18占7.8%。笔者等[11]检测了52例食管鳞癌中的HPV16、18E6蛋白，阳性率为67.3%，在30例癌旁伴不典型性增生病变中，83.3%(25/30)显示有E6的阳性表达。邹赛英等[12]检测104例新疆地区食管鳞癌中HPVDNA和HPV16、18E6蛋白，HPVDNA阳性率为50.96%(53/104)，其中HPV16为49.06%(26/53)，HPV18为5.6%(3/53)，HPV6/11DNA为7.5%(4/53)，混合感染占43.39%(23/53)。HPV16、18E6蛋白阳性为53.84%(56/104)且以低分化组中表达强度最高。这些研究结果表明：在食管鳞癌及癌前病变组织中证实有HPV感染的存在且以HPV16、18型为主。HPV16和18型感染与食管癌病因学密切相关。然而也有少数研究得出完全相反的结果。Loke等[13]检测37例食管鳞癌，HPV16、18DNA均为阴性。陆士新等检测35例林县鳞癌，亦未发现有HPV的存在。现认为这些差异可能与研究的方法、探针的类型、样本的大小等因素有关。
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3 HPV、癌基因与食管癌
食管癌的发生涉及多个癌基因激活、多步骤的过程，已证实与食管癌发生相关的癌基因有P53，ras，c-myc，c-erbB2等。P53是定位于17号染色体短臂的抑癌基因，其在细胞增殖、分化和凋亡中起着关键的作用，由于突变和等位基因缺乏使其功能失活在许多肿瘤的发生中是至关重要的。食管癌中染色体17P13杂合性丢失(LOH)为10%～80%，P53基因异常为33%～50%，包括点突变和减数纯合。突变最常发生于第5至第8外显子。朱丹等[14]证实5/5例晚期食管癌、4/5例早期食管癌及1/5例食管重度不典型性增生中有P53第8外显子的PCR产物SSCP迁移的改变。董琰滨等[15]用免疫组化法检测197例食管活检材料，38.8%的轻度不典型性增生，52.0%的中、重度不典型性增生，61.1%的原位癌和62.5%的浸润癌组织有P53蛋白的高表达，认为P53突变是癌变过程中的早期事件。在食管癌中尚未能证实有ras基因家族的突变，但ras癌基因蛋白在食管癌中的高表达已有文献报道。吴名耀等[16]在40例食管鳞癌中，P21ras的阳性率为60.0%。一些研究报道ras基因在86.0%的食管鳞癌组织中有表达，而正常上皮无阳性表达现象[14]，这些研究结果不能排除ras基因激活在人食管上皮细胞增生及恶性转化中的作用。寇仁业等[17]采用免疫组化法检测41例食管鳞癌，c-erb B2阳性率为51.2%(21/41)，认为其表达与肿瘤的分化程度、淋巴结转移有关，是诊断及判定预后有价值的指标。文献报道，食管鳞癌中14%有c-myc基因扩增。上述研究表明：多个活化的癌基因参与了食管癌的发生、发展过程。
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鉴于较多的研究证实食管鳞癌组织中有HPV感染的存在，或多个(抑)癌基因蛋白的高表达。那么，HPV感染与癌基因在食管癌组织中的相互关系如何，HPV感染后食管癌的发生过程中的机制是否与宫颈癌的发生机制相似，即高危HPV16和18型感染后，是否通过激活多个(抑)癌基因协同参与了食管癌的发生过程。体外实验研究表明：HPV16、18致癌的关键是其转化蛋白E6、E7导致细胞内抑癌基因P53、R6功能失活所致。HPV16、18的E6能特异性地与野生型P53结合形成复合物并在E6—AP(assiociated protein)的辅助下通过酶的作用，促使P53降解。此外，由于HPVDNA整合常在细胞癌基因附近，其可通过顺式或反式途径激活某些癌基因。现认为HPV感染后还可经插入等方式整合到人染色体的某一位点导致P53的突变[18,19]。HPV导致P53的降解和突变使得P53对细胞增殖周期相关因子P21WAF1/CIP1， PCNA，Cyclins，细胞周期素依赖性激酶(Cdks)的调节作用丧失，细胞周期调控紊乱，细胞异常增殖，导致肿瘤发生。E6所致的P53功能失活可能是HPV感染后癌发生的一个关键步骤。HPV16的E7能激活ras基因，HPV18的序列整合常在c-myc基因的附近，从而激活c-myc基因。HPV16、18的E6、E7永生化小鼠原始肾细胞的能力需在活化的ras、c-myc的协同下进行且活化的ras基因能与HPV16、18的E6、E7协同转化原代细胞[18]。这些机制都涉及多个活化的癌基因可能参与了HPV感染后食管癌的发生。笔者等[11]应用SP法免疫组化技术检测52例食管鳞癌中HPV16、18E6和P53，P21ras癌基因蛋白，结果显示：P53阳性表达为61.54%，P21ras为90.38%。癌组中同时表达E6、P53、P21ras阳性为51.9%(27/52)，E6与P53双阳性者为55.8%(29/52)，P53与P21ras双阳性者为59.6%(31/52)。且E6与P53，P53与P21ras的阳性表达均具有显著相关性。随后，他们检测50例食管鳞癌和10例不典型性增生，癌组中E6、P53、P21ras(H-ras)、c-myc、c-erb B2的阳性率分别为64%、66%、64%、32%和28%且E6、P53、P21ras同时阳性者为48%。在10例食管鳞状上皮不典型性增生材料中，E6、P53、P21ras的阳性表达分别为80.0%(8/10)，70.0%(7/10)，40.0%(4/10)且E6、P53、P21ras同时阳性表达为30.0%(3/10)。Ono[20]检测日本42例食管鳞癌，P21ras(H-ras)阳性率为43%(18/42)。在表达P21ras阳性者中，同时表达P53或HPV感染者更多，认为当P53的功能受到突变型P53蛋白或HPV癌蛋白抑制时可诱导H-ras P21蛋白表达的增加。这些研究结果提示HPV16、18感染后所致的P53降解/或突变，ras、c-myc、c-erb B2等癌基因的激活、协同，可能涉及HPV感染后食管鳞状上皮癌变的发生机制，P53突变，ras基因的激活可能是一个早期事件，E6、P53、P21ras的联合检测，可作为食管癌早期诊断的免疫学指标。
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综上所述，分子生物学和免疫组化技术证实了在食管癌和癌前病变组织中有HPV和多个(抑)癌基因蛋白的存在。当前的主要任务是寻找HPV感染后食管粘膜上皮癌变过程中最常累及的关键基因，并用于筛查高危个体，进行早期诊断以及设计有针对性的预防和生物治疗方案。人们用重组牛痘病毒编码的HPV16、18E6、E7蛋白疫苗对宫颈癌免疫治疗以及应用HPV16E6、E7基因反义质粒逆转恶性细胞的基因治疗已有成功的报道，而进一步揭示HPV感染后多个(抑)癌基因激活、协同在食管癌发生中的机理，将为食管癌的早期防治，有效地降低食管癌发病率，临床开展免疫、基因治疗，提高术后生存率提供有效帮助。
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(1998-06-26收稿), 百拇医药