骨巨细胞瘤组织中Rb，c-erbB-2蛋白表达的研究
作者：王大平 董忠根 李贺君
单位：
广东省深圳市红十字会医院骨科(518000) 王大平；湖南医科大学附二院骨科 董忠根 李贺君
关键词：骨巨细胞；Rb蛋白；c-erbB-2蛋白；癌基因；免疫组织化学
中国现代医学杂志990313 应用免疫组化方法研究58例骨巨细胞瘤(GCTB)组织切片的Rb、c-erbB-2蛋白表达及意义。GCTB组织中Rb蛋白表达阴性者共43例(74%)，c-erbB-2蛋白过度表达者18例(31%)。Rb、c-erbB-2蛋白在病理分级各级中的表达无显著差异，在Enneking外科分期各期中的表达亦无显著差异。58例GCTB组织中，Rb、c-erbB-2蛋白至少一个表达异常者共48例(83%)，两者均异常者13例(22%)。结果提示：Rb蛋白失活、c-erbB-2蛋白过度表达与GCTB的发生可能有关；部分GCTB发生可能与Rb蛋白及c-erbB-2蛋白过度表达的协同作用有关。
, 百拇医药
分类号 R738.1
骨巨细胞瘤(Giant Cell Tumor of Bone,GCTB)是一种中间恶性、侵袭性骨肿瘤，其生物学行为复杂，少数病例可出现恶变[1]。原癌基因c-erbB-2在细胞生长、增殖和分化过程中发挥调控作用，在乳腺癌、胃癌、卵巢癌等肿瘤组织中，均发现有c-erbB-2表达增强[2～4]，研究表明c-erbB-2的过度表达与肿瘤发生密切相关[5]。抗癌基因Rb是一种具有DNA结合活性的细胞生长负调控因子，具有明显的细胞转化抑制作用。在膀胱癌、胃癌、小细胞肺癌组织中，均检测到Rb蛋白的失活[6，7]。骨巨细胞瘤组织中Rb、c-erbB-2蛋白的表达特征及意义，及其与病理分级，Enneking外科分期的关系未见文献报道。本文应用ABC免疫组化法研究GCTB组织中Rb、c-erbB-2基因蛋白表达特征及其在GCTB发生、发展过程中的意义。
1 材料和方法
, 百拇医药
1.1 标本
1980～1994年在本院诊治的54例GCTB病人，收集其58次手术切除标本的存档石蜡块，标本经福尔马林固定，常规制作石蜡切片，厚4μm。
1.2 主要试剂
免抗人Rb单克隆抗体(1/50)、c-erbB-2蛋白多克隆抗体(1/150)均为Dako公司产品；生物素标记羊抗兔IgG(1/300)和ABC试剂(1/500)均为Sigma公司产品；盐酸二氨基联苯胺(DAB)为瑞士进口分装。
1.3 方法
Rb、c-erbB-2蛋白染色均为常规ABC免疫组化法。
1.4 对照
1.4.1 Rb 以0.01M PBS溶液(pH7.4)多次替代对照有效的大肠癌组织作为每次染色的阳性对照，以0.01M PBS溶液(pH7.4)分别替代一抗，二抗和ABC试剂作为每次染色的阴性对照。
, 百拇医药
1.4.2 c-erbB-2 以0.01M PBS溶液(pH7.4)多次替代对照有效的胃癌组织作为每次染色的阳性对照，以0.01M PBS溶液(pH7.4)分别替代一抗，二抗和ABC试剂作为每次染色的阴性对照。
1.5 结果判断标准
细胞浆和/或核呈淡棕黄色至深棕黄色颗粒者为Rb、c-erbB-2阳性细胞。5个高倍镜视野中，计数500个细胞，阳性细胞率≥10%为Rb阳性病例，<10%则为Rb 阴性病例；阳性细胞率≥20%为c-erbB-2阳性病例，<20%则为阴性病例。
统计学处理χ2检验或直接概率法。
2 结果
2.1 Rb、c-erbB-2蛋白在GCTB组织中的表达特征
, 百拇医药
Rb阳性物质主要定位于细胞浆，但部分病例可见胞核着色。c-erbB-2阳性反应物质定位于细胞膜和/或细胞浆，胞核阴性。Rb、c-erbB-2阳性细胞在切片中的分布均呈较明显异质性。58例GCTB组织中Rb阳性15例(26%)和c-erbB-2染色阳性18例(31%)。
2.2 GCTB的Rb，c-erbB-2蛋白表达与病理分级的关系
本组GCTB病理分级Ⅰ级23例，Ⅱ级27例，Ⅲ级8例，见表1。Rb蛋白及c-erbB-2在各级GCTB中的表达无显著性差异(P>0.05)。
表1 Rb、c-erbB-2蛋白在各级GCTB中的表达 病理分级
GCTB例数
Rb
c-erbB-2
, 百拇医药
+
-
+
-
Ⅰ
23
7
16
7
16
Ⅱ
27
6
21
, 百拇医药
7
20
Ⅲ
8
2
6
4
4
2.3 Rb、c-erbB-2蛋白表达与GCTB Enneking外科分期的关系
本组GCTB Enneking外科分期[8]，1期3例，2期31例，3期24例。Rb、c-erbB-2蛋白表达与Enneking外科分期无明显关系(P>0.05)，见表2。表2 Rb、c-erbB-2蛋白在各期GCTB中的表达 Enneking
, 百拇医药
GCTB例数
Rb
c-erbB-2
分期
+
-
+
-
1期
3
0
3
1
2
, 百拇医药
2期
31
10
21
9
22
3期
24
5
19
8
16
2.4 GCTB组织中Rb、c-erbB-2共同表达状况
, 百拇医药
58例GCTB组织中，Rb(+)、c-erbB-2(+)5例，Rb(+)、c-erbB-2(-)10例，Rb(-)、c-erbB-2(+)13例，Rb(-)、c-erbB(-)30例。3 讨论
Rb基因定位于正常人染色体13q14，全长150kb,其表达产物为分子量为106KD的磷蛋白，定位于细胞核内。Rb基因异常最早于视网膜母细胞瘤中发现，故名Rb(Retinoblastoma)。Rb蛋白是一种具有DNA结合活性的细胞生长负调控因子。磷酸化的Rb蛋白具有明显的细胞转化抑制作用，而去磷酸化的Rb蛋白则无此作用。在细胞周期中，Rb蛋白通过磷酸化与去磷酸化来调节细胞生长，促进细胞分化[9]。现已证实不仅仅是视网膜母细胞瘤的发生与Rb基因缺失、Rb蛋白失活有关，在许多肿瘤组织中(如胃癌、膀胱癌、小细胞肺癌等)均发现有Rb蛋白失活[6，7]。在本实验中，发现58个标本中Rb失活43例，占74.1%，说明Rb蛋白失活与GCTB的发生密切相关，即Rb蛋白失活是GCTB发生的重要原因之一。在GCTB病理分级Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级中，Rb蛋白失活率分别为70%，78%，75%，各级之间不存在显著性差异。目前，对GCTB的病理分级存在不同看法[10]。有的学者认为GCTB的病理分级不能很好地反映出GCTB生物学行为，故本实验只认为Rb蛋白失活与GCTB病理分级无密切相关，是否与GCTB的生物学行为密切相关尚有待进一步研究。
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肿瘤的侵袭性是指肿瘤组织侵犯和占据邻近组织的特性。GCTB的Enneking外科分期在一定程度上，从临床、放射学方面反映了GCTB的侵袭性和GCTB的进程，3期GCTB侵袭性较1期和2期强，本组GCTB Enneking外科分期1，2，3期Rb蛋白的失活率分别为100%，68%，79%。1期Rb蛋白失活率达100%，可能与病例数(3例)较少有关。Rb蛋白的失活似乎与GCTB的Enneking外科分期无明显关系。
C-erbB-2基因定位于正常人染色体17q21，与EGFR cDNA相对区域有74%同源，其表达产物p185具有酪氨酸激酶(Tyrosine Protein Kinase,TPK)活性，其结构与EGFR相似，被认为有类似EGFR的作用[10]。c-erbB-2在细胞的生长，增殖和分化过程中发挥作用。迄今已发现多种人类肿瘤中存在c-erbB-2有异常，如乳腺癌、胃癌、前列腺癌中均存在该基因的过度表达，且与肿瘤的发生发展密切相关[11]。p185 c-erbB-2经过酪氨酸磷酸化后可与c-src类蛋白质作用，使c-src被其TPK活性激活，在其引发的信号传导过程中发挥传导作用。c-erbB-2不仅可引起细胞的恶性转化，而且与多种肿瘤的预后密切相关，c-erbB-2的过度表达与肿瘤的恶性正相关。在本实验中，58例GCTB组织中有18例c-erbB-2表达阳性，与c-erbB-2在原发性乳腺癌中表达阳性率相仿，提示GCTB的发生机制可能与c-erbB-2癌基因蛋白的过度表达有关。本组病理分级Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级GCTB中，c-erbB-2阳性率分别为30%，26%，50%。Ⅲ级的阳性率明显高于Ⅰ级和Ⅱ级，但无显著性差异，提示c-erbB-2的过度表达与GCTB的恶性程度有一定关系。本组GCTB Ennking分期1，2，3期中c-erbB-2阳性表达分别为33%，29%，33%，各期阳性表达率相似，提示c-erbB-2的过度表达与GCTB的侵袭性无明显相关。
, 百拇医药
肿瘤的发生、发展是以多个原癌基因激活和抗癌基因失活为基础的多步骤、多阶段过程，并通过其表达产物作用改变或干扰细胞生长、分化及代谢，最终导致细胞恶变，但其具体机制仍未完全阐明。抗癌基因蛋白产物对原癌基因的表达具有抑制作用，Rb蛋白可调节c-erbB-2基因的表达，具有封闭c-erbB-2基因的作用[12]。失去活性的Rb蛋白其磷酸化和与某些癌基因产物形成复合物受到干扰，使细胞的生长、增殖、分化失去正常调控，导致肿瘤产生[13]。本组58例GCTB组织中，Rb与c-erbB-2至少一个异常者共48例，占83%，提示Rb与c-erbB-2对于GCTB的发生具有重要意义，其中两者异常13例，占22%，提示部分GCTB的发生、发展与Rb及c-erbB-2基因异常表达的协同作用有关。
研究肿瘤的基因表达，其目的在于阐明肿瘤的发生、发展机制，并寻找治愈肿瘤的根本方法。目前在肿瘤的基因治疗上已取得了巨大成就，通过在Rb失活的肿瘤组织中引入活性Rb蛋白以及用特异抗体封闭p185 c-erbB-2并抑制肿瘤恶性转化取得成功[14]。本实验表明GCTB的发生与Rb的失活及c-erbB-2的过度表达有关，为今后GCTB的基因治疗提供线索。
, http://www.100md.com
参考文献
1 冯传汉，孙德青，卢 平，等.骨巨细胞瘤基础研究进展.中华外科杂志，1990；28：92
2 Yonemura Y,et al.Expression of c-erbB-2 oncoprotein in Gastric Carcinoma.Cancer,1991;67(11):2914
3 Wrba F， et al.Immunohistochemical detetion of the c-erbB-2 proto oncogene product in normal,benign and malignant cartilage tissues.Histopaghology,1989;15(1):71
4 Mandai M,et al.Expression of Metastains Related nm23-H1,and nm23-H2 Genes in Ovacrian Carcinomas;Correlation with clinicopathology,EGFR,C-erbB-2 and c-erbB-3 Genes,and see steroid receptor expression.Cancer Res,1994;54:1925
, 百拇医药
5 Friend SH,et al.Oncogenes and Tumor Suppression Genes.The New England Journal of Medicine,1998;318:618
6 袭国胜，钱丽清.RB基因与肿瘤抑制.生物化学与生物物理进展，1994；08；21(4)：318
7 李 鸣，等.抗癌基因Rb在肾癌和膀胱癌中的表达及其与组织病理的关系.中华泌尿外科杂志，1994；15(2)：89
8 Present D,et al.The correlation between radiologic staging study and histopathologic finding in aggresive stage 3 giant cell tumor of bone.Cancer,1986;57:237
, 百拇医药
9 Green MR,et al.The Retinoblastoma Susceptibility Gene Product Undergoes Cell Cycle-Dependent phosphorylation and Binding to and Release from SV40 Large T.Cell,1990;60;387
10 刘昌茂. 骨肿瘤专题座谈会(座谈纪要).中华内科杂志，1984；4：67
11 Mccann A,et al.C-erbB-2 oncoprotein Expression in Primary Human Tumors.Cancer,1990;65:88
12 姜 琨，童坦君.原癌基因c-erbB-2研究进展.中华医学杂志，1996；276(2)：159
13 Green M R.When the Products of Oncogenes and Anti-oncogenes Meet.Cell,1989;56:1
14 Boohstein R,et al.Suppression of Tumorigenicity of Human Prostate Carcinoma Cells by Replacing a Mutated Rb gene.Science,1990;247:712
1998-12-20收稿
, http://www.100md.com
单位：
广东省深圳市红十字会医院骨科(518000) 王大平；湖南医科大学附二院骨科 董忠根 李贺君
关键词：骨巨细胞；Rb蛋白；c-erbB-2蛋白；癌基因；免疫组织化学
中国现代医学杂志990313 应用免疫组化方法研究58例骨巨细胞瘤(GCTB)组织切片的Rb、c-erbB-2蛋白表达及意义。GCTB组织中Rb蛋白表达阴性者共43例(74%)，c-erbB-2蛋白过度表达者18例(31%)。Rb、c-erbB-2蛋白在病理分级各级中的表达无显著差异，在Enneking外科分期各期中的表达亦无显著差异。58例GCTB组织中，Rb、c-erbB-2蛋白至少一个表达异常者共48例(83%)，两者均异常者13例(22%)。结果提示：Rb蛋白失活、c-erbB-2蛋白过度表达与GCTB的发生可能有关；部分GCTB发生可能与Rb蛋白及c-erbB-2蛋白过度表达的协同作用有关。
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分类号 R738.1
骨巨细胞瘤(Giant Cell Tumor of Bone,GCTB)是一种中间恶性、侵袭性骨肿瘤，其生物学行为复杂，少数病例可出现恶变[1]。原癌基因c-erbB-2在细胞生长、增殖和分化过程中发挥调控作用，在乳腺癌、胃癌、卵巢癌等肿瘤组织中，均发现有c-erbB-2表达增强[2～4]，研究表明c-erbB-2的过度表达与肿瘤发生密切相关[5]。抗癌基因Rb是一种具有DNA结合活性的细胞生长负调控因子，具有明显的细胞转化抑制作用。在膀胱癌、胃癌、小细胞肺癌组织中，均检测到Rb蛋白的失活[6，7]。骨巨细胞瘤组织中Rb、c-erbB-2蛋白的表达特征及意义，及其与病理分级，Enneking外科分期的关系未见文献报道。本文应用ABC免疫组化法研究GCTB组织中Rb、c-erbB-2基因蛋白表达特征及其在GCTB发生、发展过程中的意义。
1 材料和方法
, 百拇医药
1.1 标本
1980～1994年在本院诊治的54例GCTB病人，收集其58次手术切除标本的存档石蜡块，标本经福尔马林固定，常规制作石蜡切片，厚4μm。
1.2 主要试剂
免抗人Rb单克隆抗体(1/50)、c-erbB-2蛋白多克隆抗体(1/150)均为Dako公司产品；生物素标记羊抗兔IgG(1/300)和ABC试剂(1/500)均为Sigma公司产品；盐酸二氨基联苯胺(DAB)为瑞士进口分装。
1.3 方法
Rb、c-erbB-2蛋白染色均为常规ABC免疫组化法。
1.4 对照
1.4.1 Rb 以0.01M PBS溶液(pH7.4)多次替代对照有效的大肠癌组织作为每次染色的阳性对照，以0.01M PBS溶液(pH7.4)分别替代一抗，二抗和ABC试剂作为每次染色的阴性对照。
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1.4.2 c-erbB-2 以0.01M PBS溶液(pH7.4)多次替代对照有效的胃癌组织作为每次染色的阳性对照，以0.01M PBS溶液(pH7.4)分别替代一抗，二抗和ABC试剂作为每次染色的阴性对照。
1.5 结果判断标准
细胞浆和/或核呈淡棕黄色至深棕黄色颗粒者为Rb、c-erbB-2阳性细胞。5个高倍镜视野中，计数500个细胞，阳性细胞率≥10%为Rb阳性病例，<10%则为Rb 阴性病例；阳性细胞率≥20%为c-erbB-2阳性病例，<20%则为阴性病例。
统计学处理χ2检验或直接概率法。
2 结果
2.1 Rb、c-erbB-2蛋白在GCTB组织中的表达特征
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Rb阳性物质主要定位于细胞浆，但部分病例可见胞核着色。c-erbB-2阳性反应物质定位于细胞膜和/或细胞浆，胞核阴性。Rb、c-erbB-2阳性细胞在切片中的分布均呈较明显异质性。58例GCTB组织中Rb阳性15例(26%)和c-erbB-2染色阳性18例(31%)。
2.2 GCTB的Rb，c-erbB-2蛋白表达与病理分级的关系
本组GCTB病理分级Ⅰ级23例，Ⅱ级27例，Ⅲ级8例，见表1。Rb蛋白及c-erbB-2在各级GCTB中的表达无显著性差异(P>0.05)。
表1 Rb、c-erbB-2蛋白在各级GCTB中的表达 病理分级
GCTB例数
Rb
c-erbB-2
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Ⅰ
23
7
16
7
16
Ⅱ
27
6
21
, 百拇医药
7
20
Ⅲ
8
2
6
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4
2.3 Rb、c-erbB-2蛋白表达与GCTB Enneking外科分期的关系
本组GCTB Enneking外科分期[8]，1期3例，2期31例，3期24例。Rb、c-erbB-2蛋白表达与Enneking外科分期无明显关系(P>0.05)，见表2。表2 Rb、c-erbB-2蛋白在各期GCTB中的表达 Enneking
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GCTB例数
Rb
c-erbB-2
分期
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1期
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2期
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2.4 GCTB组织中Rb、c-erbB-2共同表达状况
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58例GCTB组织中，Rb(+)、c-erbB-2(+)5例，Rb(+)、c-erbB-2(-)10例，Rb(-)、c-erbB-2(+)13例，Rb(-)、c-erbB(-)30例。3 讨论
Rb基因定位于正常人染色体13q14，全长150kb,其表达产物为分子量为106KD的磷蛋白，定位于细胞核内。Rb基因异常最早于视网膜母细胞瘤中发现，故名Rb(Retinoblastoma)。Rb蛋白是一种具有DNA结合活性的细胞生长负调控因子。磷酸化的Rb蛋白具有明显的细胞转化抑制作用，而去磷酸化的Rb蛋白则无此作用。在细胞周期中，Rb蛋白通过磷酸化与去磷酸化来调节细胞生长，促进细胞分化[9]。现已证实不仅仅是视网膜母细胞瘤的发生与Rb基因缺失、Rb蛋白失活有关，在许多肿瘤组织中(如胃癌、膀胱癌、小细胞肺癌等)均发现有Rb蛋白失活[6，7]。在本实验中，发现58个标本中Rb失活43例，占74.1%，说明Rb蛋白失活与GCTB的发生密切相关，即Rb蛋白失活是GCTB发生的重要原因之一。在GCTB病理分级Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级中，Rb蛋白失活率分别为70%，78%，75%，各级之间不存在显著性差异。目前，对GCTB的病理分级存在不同看法[10]。有的学者认为GCTB的病理分级不能很好地反映出GCTB生物学行为，故本实验只认为Rb蛋白失活与GCTB病理分级无密切相关，是否与GCTB的生物学行为密切相关尚有待进一步研究。
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肿瘤的侵袭性是指肿瘤组织侵犯和占据邻近组织的特性。GCTB的Enneking外科分期在一定程度上，从临床、放射学方面反映了GCTB的侵袭性和GCTB的进程，3期GCTB侵袭性较1期和2期强，本组GCTB Enneking外科分期1，2，3期Rb蛋白的失活率分别为100%，68%，79%。1期Rb蛋白失活率达100%，可能与病例数(3例)较少有关。Rb蛋白的失活似乎与GCTB的Enneking外科分期无明显关系。
C-erbB-2基因定位于正常人染色体17q21，与EGFR cDNA相对区域有74%同源，其表达产物p185具有酪氨酸激酶(Tyrosine Protein Kinase,TPK)活性，其结构与EGFR相似，被认为有类似EGFR的作用[10]。c-erbB-2在细胞的生长，增殖和分化过程中发挥作用。迄今已发现多种人类肿瘤中存在c-erbB-2有异常，如乳腺癌、胃癌、前列腺癌中均存在该基因的过度表达，且与肿瘤的发生发展密切相关[11]。p185 c-erbB-2经过酪氨酸磷酸化后可与c-src类蛋白质作用，使c-src被其TPK活性激活，在其引发的信号传导过程中发挥传导作用。c-erbB-2不仅可引起细胞的恶性转化，而且与多种肿瘤的预后密切相关，c-erbB-2的过度表达与肿瘤的恶性正相关。在本实验中，58例GCTB组织中有18例c-erbB-2表达阳性，与c-erbB-2在原发性乳腺癌中表达阳性率相仿，提示GCTB的发生机制可能与c-erbB-2癌基因蛋白的过度表达有关。本组病理分级Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级GCTB中，c-erbB-2阳性率分别为30%，26%，50%。Ⅲ级的阳性率明显高于Ⅰ级和Ⅱ级，但无显著性差异，提示c-erbB-2的过度表达与GCTB的恶性程度有一定关系。本组GCTB Ennking分期1，2，3期中c-erbB-2阳性表达分别为33%，29%，33%，各期阳性表达率相似，提示c-erbB-2的过度表达与GCTB的侵袭性无明显相关。
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肿瘤的发生、发展是以多个原癌基因激活和抗癌基因失活为基础的多步骤、多阶段过程，并通过其表达产物作用改变或干扰细胞生长、分化及代谢，最终导致细胞恶变，但其具体机制仍未完全阐明。抗癌基因蛋白产物对原癌基因的表达具有抑制作用，Rb蛋白可调节c-erbB-2基因的表达，具有封闭c-erbB-2基因的作用[12]。失去活性的Rb蛋白其磷酸化和与某些癌基因产物形成复合物受到干扰，使细胞的生长、增殖、分化失去正常调控，导致肿瘤产生[13]。本组58例GCTB组织中，Rb与c-erbB-2至少一个异常者共48例，占83%，提示Rb与c-erbB-2对于GCTB的发生具有重要意义，其中两者异常13例，占22%，提示部分GCTB的发生、发展与Rb及c-erbB-2基因异常表达的协同作用有关。
研究肿瘤的基因表达，其目的在于阐明肿瘤的发生、发展机制，并寻找治愈肿瘤的根本方法。目前在肿瘤的基因治疗上已取得了巨大成就，通过在Rb失活的肿瘤组织中引入活性Rb蛋白以及用特异抗体封闭p185 c-erbB-2并抑制肿瘤恶性转化取得成功[14]。本实验表明GCTB的发生与Rb的失活及c-erbB-2的过度表达有关，为今后GCTB的基因治疗提供线索。
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参考文献
1 冯传汉，孙德青，卢 平，等.骨巨细胞瘤基础研究进展.中华外科杂志，1990；28：92
2 Yonemura Y,et al.Expression of c-erbB-2 oncoprotein in Gastric Carcinoma.Cancer,1991;67(11):2914
3 Wrba F， et al.Immunohistochemical detetion of the c-erbB-2 proto oncogene product in normal,benign and malignant cartilage tissues.Histopaghology,1989;15(1):71
4 Mandai M,et al.Expression of Metastains Related nm23-H1,and nm23-H2 Genes in Ovacrian Carcinomas;Correlation with clinicopathology,EGFR,C-erbB-2 and c-erbB-3 Genes,and see steroid receptor expression.Cancer Res,1994;54:1925
, 百拇医药
5 Friend SH,et al.Oncogenes and Tumor Suppression Genes.The New England Journal of Medicine,1998;318:618
6 袭国胜，钱丽清.RB基因与肿瘤抑制.生物化学与生物物理进展，1994；08；21(4)：318
7 李 鸣，等.抗癌基因Rb在肾癌和膀胱癌中的表达及其与组织病理的关系.中华泌尿外科杂志，1994；15(2)：89
8 Present D,et al.The correlation between radiologic staging study and histopathologic finding in aggresive stage 3 giant cell tumor of bone.Cancer,1986;57:237
, 百拇医药
9 Green MR,et al.The Retinoblastoma Susceptibility Gene Product Undergoes Cell Cycle-Dependent phosphorylation and Binding to and Release from SV40 Large T.Cell,1990;60;387
10 刘昌茂. 骨肿瘤专题座谈会(座谈纪要).中华内科杂志，1984；4：67
11 Mccann A,et al.C-erbB-2 oncoprotein Expression in Primary Human Tumors.Cancer,1990;65:88
12 姜 琨，童坦君.原癌基因c-erbB-2研究进展.中华医学杂志，1996；276(2)：159
13 Green M R.When the Products of Oncogenes and Anti-oncogenes Meet.Cell,1989;56:1
14 Boohstein R,et al.Suppression of Tumorigenicity of Human Prostate Carcinoma Cells by Replacing a Mutated Rb gene.Science,1990;247:712
1998-12-20收稿
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