皮质激素对急性呼吸窘迫综合征的治疗作用晚用总比不用好？
作者：马 楠
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版990310 Corticosteroid Therapy in Acute Respiratory Distress SyndromeBetter Late Than Never?
急性呼吸窘迫综合征(ARDS)在美国的年患病数据估计达150 000例1。虽然近20年ARDS的转归有所改善2,3，但是其病死率依然达35%～65%2,4。严重低氧血症(即氧合率PaO2 / 吸氧分数[FiO2]<200)是该综合征的重要特征。但是，大多数死亡为相关并发症所致，特别是多器官衰竭和脓毒症。难以控制的呼吸衰竭引起的死亡较少2。
, 百拇医药
急性肺损伤和ARDS，无论是直接肺损伤(如肺部感染)还是间接肺损伤(如严重的脓毒症或其他肺外疾病)所致，其特点均为肺泡毛细血管膜的通透性增高。对ARDS时细胞通道病理生理学改变以及生化异常已进行了大量的研究。ARDS的早期表现与局部和全身炎症反应有关，支气管肺泡灌洗液中炎症介质水平升高5。急性肺损伤后，肺组织很快开始修复和重建，支气管肺泡灌洗液中生长因子及胶原合成标志物水平的增高，进一步则可能发展为纤维化性肺泡炎5。
实验研究显示，机械通气时，为维持肺泡通气和氧合6而作用于面积进行性缩小的能进行气体交换区域7的高肺泡压可加重肺损伤。基于这些观察结果和近期的临床报告8，有关ARDS早期实施机械通气的最佳策略和方案已达成共识9。为了从药理学角度阻断导致肺泡毛细血管膜损伤的早期炎症反应，人们针对炎症网络的不同环节，尝试应用皮质激素、抗细胞因子制剂、抗氧化剂、环氧化酶抑制剂或前列腺素治疗。然而遗憾的是，这些疗法没有一种是安全有效的4。对于严重脓毒症和脓毒性休克10，在ARDS患者进行的早期大剂量应用皮质激素的随机试验，其结果亦同样令人失望11,12。
, 百拇医药
本期杂志Meduri等13的随机试验对难治性ARDS，后期过度肺泡重塑所致之继发性纤维化以及大剂量、长疗程甲基强的松龙的疗效进行了观察。这项安慰剂-对照试验在4个中心进行，共包括24例高危患者，他们的肺损伤评分(一项包括氧合情况、X线片浸润范围、呼气末正压水平和胸肺顺应性的综合评分)14在机械通气治疗1周后均无改善。试验结果令人鼓舞，甲基强的松龙组住院病死率显著降低(为12%，安慰剂组为62%，P=0.04，Fisher精确检验法)。
关于这项试验结果的解释有几点值得商榷，主要与样本小及试验设计有关，包括有计划地对前10天治疗无效的患者进行换组治疗。尽管这一设计使人相信每例患者都应给予甲基强的松龙治疗，但是却使试验结果的解释复杂化。治疗组与对照组随机化的比例是2∶1，因此有16例患者接受了甲基强的松龙治疗，仅8例接受安慰剂(4例后来改用甲基强的松龙，仅1例存活)。令人担心的是，安慰剂组半数转组患者具有重症监护病房(ICU)获得性感染的危险性。事实上，全部参试患者的75%有感染，且甲基强的松龙组感染的发生率几乎是安慰剂组的2倍(危险率1.8；95%可信区间，0.86～3.75)。
, 百拇医药
即使这项试验是随机化的，一项临床试验仅24例患者参加亦可使疗效估计的可信区间增宽，从而使组间预后因素的不平衡成为主要威胁。在这种情况下，治疗组与对照组患者住院病死率的绝对差可位于11.5%至88.5%之间的任何一点。尽管治疗组与对照组两者在ARDS发病时病情相似，但是前者在试验进行10天后脓毒症、肺损伤和器官功能失调的评分较低。这表明治疗组患者入选时病情较轻，在随机处理前病情已有较大改善。虽然这些差异单独来看均无统计学显著性，但是如果在研究开始时用全球公认的严重度评分标准处理这些预后因素的微小失衡可能是很有益的。由于这些限制，对Meduri等13报告的有关皮质激素良好疗效的解释必须慎重。对难治性ARDS，在广泛应用后期皮质激素治疗之前，以上结果应在更大规模的试验中得到验证。
然而，在ARDS这个需要新治疗策略的研究领域内，这项试验为进一步探索新的治疗方法提供了强劲的动力。但是，仅有少数ARDS患者能进行后期皮质激素治疗(即已存活一周，此后病情无明显改善，肺部炎症持续存在但无难以控制感染的ARDS患者)。对于这种病例的选择标准，用缺乏临床改善的特征性表现比仅仅用肺损伤评分要好。及时发现并治疗感染并发症也是必要的15。Meduri等15也十分强调感染的综合性反复监控。
, 百拇医药
此外，对ARDS后期皮质激素治疗的时机、剂量和持续时间还有几个疑问。根据以往经验，Meduri等15在开始2周用甲基强的松龙2 mg/kg，以后2周逐渐减量至1 mg/kg和0.5mg/kg13。尽管作者应用甲基强的松龙持续治疗10余天的工作是令人信服的，但是该方案是否最佳仍不得而知。同样，从这项研究亦不能获得应用皮质激素治疗的适当时间窗。该时间窗位于早期急性肺损伤和后期进行性纤维化之间。鉴于以后改用甲基强的松龙治疗患者的预后不良，作者提出在ARDS病情进展中期，有一个相当窄的治疗时间窗，可于此时给予皮质激素治疗(即ARDS发病后7～15天)。同组作者15既往无对照的经验显示，即使是在ARDS发病后15天，皮质激素仍然有可能使病情得到改善。
今后在设计评估ARDS治疗的试验时(进一步证实或否定Meduri等13的发现)，应牢记这些疑问。同时，这些研究者是值得称赞的，因为他们的工作是创新的、引人深思的。他们的工作为改善这种复杂、致命综合征的结局提供了经验和希望。
马 楠 译 崔德健 校
JAMA 1998; 280: 182～183
(参考文献从略), 百拇医药
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版990310 Corticosteroid Therapy in Acute Respiratory Distress SyndromeBetter Late Than Never?
急性呼吸窘迫综合征(ARDS)在美国的年患病数据估计达150 000例1。虽然近20年ARDS的转归有所改善2,3，但是其病死率依然达35%～65%2,4。严重低氧血症(即氧合率PaO2 / 吸氧分数[FiO2]<200)是该综合征的重要特征。但是，大多数死亡为相关并发症所致，特别是多器官衰竭和脓毒症。难以控制的呼吸衰竭引起的死亡较少2。
, 百拇医药
急性肺损伤和ARDS，无论是直接肺损伤(如肺部感染)还是间接肺损伤(如严重的脓毒症或其他肺外疾病)所致，其特点均为肺泡毛细血管膜的通透性增高。对ARDS时细胞通道病理生理学改变以及生化异常已进行了大量的研究。ARDS的早期表现与局部和全身炎症反应有关，支气管肺泡灌洗液中炎症介质水平升高5。急性肺损伤后，肺组织很快开始修复和重建，支气管肺泡灌洗液中生长因子及胶原合成标志物水平的增高，进一步则可能发展为纤维化性肺泡炎5。
实验研究显示，机械通气时，为维持肺泡通气和氧合6而作用于面积进行性缩小的能进行气体交换区域7的高肺泡压可加重肺损伤。基于这些观察结果和近期的临床报告8，有关ARDS早期实施机械通气的最佳策略和方案已达成共识9。为了从药理学角度阻断导致肺泡毛细血管膜损伤的早期炎症反应，人们针对炎症网络的不同环节，尝试应用皮质激素、抗细胞因子制剂、抗氧化剂、环氧化酶抑制剂或前列腺素治疗。然而遗憾的是，这些疗法没有一种是安全有效的4。对于严重脓毒症和脓毒性休克10，在ARDS患者进行的早期大剂量应用皮质激素的随机试验，其结果亦同样令人失望11,12。
, 百拇医药
本期杂志Meduri等13的随机试验对难治性ARDS，后期过度肺泡重塑所致之继发性纤维化以及大剂量、长疗程甲基强的松龙的疗效进行了观察。这项安慰剂-对照试验在4个中心进行，共包括24例高危患者，他们的肺损伤评分(一项包括氧合情况、X线片浸润范围、呼气末正压水平和胸肺顺应性的综合评分)14在机械通气治疗1周后均无改善。试验结果令人鼓舞，甲基强的松龙组住院病死率显著降低(为12%，安慰剂组为62%，P=0.04，Fisher精确检验法)。
关于这项试验结果的解释有几点值得商榷，主要与样本小及试验设计有关，包括有计划地对前10天治疗无效的患者进行换组治疗。尽管这一设计使人相信每例患者都应给予甲基强的松龙治疗，但是却使试验结果的解释复杂化。治疗组与对照组随机化的比例是2∶1，因此有16例患者接受了甲基强的松龙治疗，仅8例接受安慰剂(4例后来改用甲基强的松龙，仅1例存活)。令人担心的是，安慰剂组半数转组患者具有重症监护病房(ICU)获得性感染的危险性。事实上，全部参试患者的75%有感染，且甲基强的松龙组感染的发生率几乎是安慰剂组的2倍(危险率1.8；95%可信区间，0.86～3.75)。
, 百拇医药
即使这项试验是随机化的，一项临床试验仅24例患者参加亦可使疗效估计的可信区间增宽，从而使组间预后因素的不平衡成为主要威胁。在这种情况下，治疗组与对照组患者住院病死率的绝对差可位于11.5%至88.5%之间的任何一点。尽管治疗组与对照组两者在ARDS发病时病情相似，但是前者在试验进行10天后脓毒症、肺损伤和器官功能失调的评分较低。这表明治疗组患者入选时病情较轻，在随机处理前病情已有较大改善。虽然这些差异单独来看均无统计学显著性，但是如果在研究开始时用全球公认的严重度评分标准处理这些预后因素的微小失衡可能是很有益的。由于这些限制，对Meduri等13报告的有关皮质激素良好疗效的解释必须慎重。对难治性ARDS，在广泛应用后期皮质激素治疗之前，以上结果应在更大规模的试验中得到验证。
然而，在ARDS这个需要新治疗策略的研究领域内，这项试验为进一步探索新的治疗方法提供了强劲的动力。但是，仅有少数ARDS患者能进行后期皮质激素治疗(即已存活一周，此后病情无明显改善，肺部炎症持续存在但无难以控制感染的ARDS患者)。对于这种病例的选择标准，用缺乏临床改善的特征性表现比仅仅用肺损伤评分要好。及时发现并治疗感染并发症也是必要的15。Meduri等15也十分强调感染的综合性反复监控。
, 百拇医药
此外，对ARDS后期皮质激素治疗的时机、剂量和持续时间还有几个疑问。根据以往经验，Meduri等15在开始2周用甲基强的松龙2 mg/kg，以后2周逐渐减量至1 mg/kg和0.5mg/kg13。尽管作者应用甲基强的松龙持续治疗10余天的工作是令人信服的，但是该方案是否最佳仍不得而知。同样，从这项研究亦不能获得应用皮质激素治疗的适当时间窗。该时间窗位于早期急性肺损伤和后期进行性纤维化之间。鉴于以后改用甲基强的松龙治疗患者的预后不良，作者提出在ARDS病情进展中期，有一个相当窄的治疗时间窗，可于此时给予皮质激素治疗(即ARDS发病后7～15天)。同组作者15既往无对照的经验显示，即使是在ARDS发病后15天，皮质激素仍然有可能使病情得到改善。
今后在设计评估ARDS治疗的试验时(进一步证实或否定Meduri等13的发现)，应牢记这些疑问。同时，这些研究者是值得称赞的，因为他们的工作是创新的、引人深思的。他们的工作为改善这种复杂、致命综合征的结局提供了经验和希望。
马 楠 译 崔德健 校
JAMA 1998; 280: 182～183
(参考文献从略), 百拇医药