骨肉瘤细胞核因子表达与肿瘤血管生成的关系
作者：王东 李颖嘉 牟江洪 陈俐
单位：第三军医大学附属大坪医院病理科 重庆，400042
关键词：骨肉瘤；细胞核因子κB；新生血管化；病理性
第三军医大学学报990305
提要 目的：探讨细胞核因子κB(NF-κB)表达与骨肉瘤血管生成的关系。方法：选择80例有随访结果的骨肉瘤，应用免疫组化方法检测NF-κB p65亚单位以及血管内皮细胞生长因子(VEGF)的表达，同时观察肿瘤内微血管密度(MVD)。结果：80例骨肉瘤中48例NF-κB p65阳性，阳性产物主要定位于肿瘤细胞浆。NF-κB表达与VEGF表达和MVD呈显著正相关，而且NF-κB阳性组病人存活时间显著低于阴性组。结论：①NF-κB p65是骨肉瘤相关的一种癌蛋白，在骨肉瘤的发生和发展中发挥重要的作用；②NF-κB对VEGF可能有正向调节作用，进而影响骨肉瘤血管生成；③NF-κB对肿瘤血管生成的作用，可能是影响骨肉瘤预后的主要原因之一。
, 百拇医药
中图法分类号 R738.1
Relationship between expression of nuclear factor and angiognesis in osteosarcoma
Wang Dong, Li Yingjia, Mu Jianghong, Chen Li
(Department of Pathology, Daping Hospital, Third Military Medical University, Chongqing, 400042)
Abstract Objective:To explore the relationship between the expression of nuclear factor κB (NF-κB) and angiogenesis in osteosarcoma. Methods:The expression of NF-κB p65 subunit and endothelial cell growth factor (VEGF) were detected immunohistochemically in specimens from 80 cases of osteosarcoma with following-up data. Mean while, the intratumoral microvessel density (MVD) was calculated with morphometry. Results: Of the 80 cases of osteosarcoma, 48 were positive to NF-κB p65 subunit staining and the positive products were mainly localized in the cytoplasm of tumor cells. The expression of NF-κB was positively correlated with VEGF expression and MVD. Furthermore, the survival time was much shorter in cases with positive expression of NF-κB than in those with negative one. Conclusion: ①NF-κB is an important oncoprotein and plays an important role in occurrence and development of osteosarcoma. ②NF-κB may induce the angiogenesis in the tumor through up-regulating the VEGF expression. ③Involvement of NF-κB in angiogenesis might be one of the most important factors that influence the prognosis in patients with osteosarcoma.
, 百拇医药
Key words osteosarcoma; NF-κB; neovascularization, pathologic
业已证明血管生成是实体瘤生长和转移的关键因素，骨肉瘤和其它许多肿瘤中肿瘤内微血管密度(Intratumoral microvascular density,MVD)是影响肿瘤预后的重要因素[1]，但有关肿瘤血管生成的调节机制仍不十分清楚。细胞核因子κB(Nuclear factor κB,NF-κB)是一种多功能的转录因子[2]，许多研究表明其在肿瘤血管生成中可能具有核心的调节作用[3，4]，推测NF-κB和肿瘤血管生成可能有关，但国内外均未见报道。为此，本研究应用免疫组化技术检测80例骨肉瘤NF-κB p65亚单位蛋白表达，旨在探讨其与MVD和血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)表达及病人预后的关系。
, http://www.100md.com 1 材料与方法
1.1 临床资料
选用1968～1993年间本院及院外会诊的长骨髓内型骨肉瘤80例。肿瘤直径5～25 cm，平均10 cm。组织学级参照Price三级法[5]，组织学分型按Dahlin氏分型[6]和1993年WHO骨肉瘤组织学分类[7]两种方法。全部病例均有随访，总体2年存活率为33.8%，5年存活率为18.3%。此外，选用10例骨纤维结构不良和5例骨母细胞瘤作对照研究。
1.2 免疫组化
全部标本均经10%福尔马林液固定，石蜡包埋切片。所用单克隆抗体FⅧ-RA及CD31为Dako公司产品，VEGF多克隆抗体和NF-κBp65亚单位多克隆抗体购自Santa Cruz公司。LSAB试剂盒为Dako公司产品，染色方法参照试剂盒说明进行。PBS代替-抗作为阴性对照。
, http://www.100md.com
1.3 肿瘤内微血管密度计数(MVD)[8]
应用CMIAS真彩色图像分析系统测定。首先选取具有代表性的组织切片，排除肿瘤出血区及边缘反应区。低倍镜(40×)观察确定每例切片中3个血管密度最高区域(热点区域)，然后在高倍镜(200×)下，计数每个区域的MVD，其平均值即作为该例肿瘤的MVD值。
1.4 统计学处理
NF-κB表达与骨肉瘤临床病理以及VEGF表达的关系采用χ2检验，与MVD的关系采用t检验。用生命表法计算累积生存率，COX模型进行单因素分析，Log-rank检验比较NF-κB阳性组和阴性组生存率。
2 结果
2.1 骨肉瘤NF-κB p65的表达
, http://www.100md.com
NF-κBp65亚单位免疫组化阳性产物呈棕褐色细颗粒状，主要定位于肿瘤细胞胞浆，见图1。80例骨肉瘤中48例NF-κBp65阳性，阳性率为60%。在10例骨纤维结构不良和5例骨母细胞瘤中NF-κBp65免疫组化结果阴性，边缘性反应骨和外伤性骨痂组织未见着色。
图1 软骨母细胞型骨肉瘤NF-κB p65蛋白免疫组化染色，阳性反应主要定位于肿瘤细胞胞浆 (LSAB×200)
Fig 1 Immunohistochemical staining of NF-κB p65 subunit in osteosarcoma of chondroblastic type, the positive product was mainly localized in the cytoplasm of tumor cell (LSAB×200)
, 百拇医药
2.2 肿瘤内微血管密度计数
FⅧ-RA和CD31阳性产物定位于血管内皮细胞胞浆，见图2。80例骨肉瘤中50例两种抗原皆为阳性，另外30例中FⅧ-RA阳性16例，CD31阳性14例。80例骨肉瘤中MrD值范围为7.3～93，中位数为31.1，平均值为35.4。
图2 骨肉瘤CD31免疫组化染色，显示肿瘤微血管密度 (LSAB×200)
Fig 2 Immunohistochemical staining of CD31 in osteosarcoma, showing the intratumoral microvessel density (LSAB×200)
2.3 骨肉瘤中VEGF的表达
, 百拇医药
VEGF阳性产物主要定位于肿瘤细胞胞浆，在肿瘤细胞低分化区，骨样组织幼稚区，以及新生毛细血管周围多见VEGF强表达。80例骨肉瘤中，42例VEGF阳性(52.5%)。
2.4 NF-κB p65表达与骨肉瘤病理的关系
NF-κBp65表达与肿瘤体积、Price组织学分级、Dahlin′s分型无关，而与WHO骨肉瘤组织新分型有关(表略)。
2.5 NF-κB p65表达与MVD、VEGF表达的关系
NF-κB阳性组VEGF高表达，而且MVD值明显高于阴性组，见表1。提示NF-κB表达与MVD、VEGF表达密切相关。
表1 NF-κB p65表达与MVD、VEGF表达的关系
, http://www.100md.com Tab 1 The relationship between NF-κB p65 expression and MVD、VEGF expression NF-κB
n
VEGF
MVD
P
-
+
x (s,Range)
Positive
48
14
, 百拇医药
34
42.7(18.6,7.0-93)
<0.05
Negative
32
24
18
33.0(21.1,7.3-87.3)
<0.05
2.6 NF-κB p65与骨肉瘤预后的关系
NF-κB p65阳性组和阴性组骨肉瘤2年和5年存活率分别为20%，10%及60%，22%，经Log-rank检验两组生存率差异有显著性(χ2=5.62,P<0.05)。为进一步确定NF-κB对骨肉瘤预后的影响，选用COX模型进行单因素分析，结果表明NF-κB为影响骨肉瘤预后的重要因素(P<0.001)，回归系数=1.23，相对危险度=3.34。
, 百拇医药
3 讨论
肿瘤血管生成包括血管内皮细胞的迁移、粘附、增殖，以及管状结构形成等一系列复杂过程，其中有多种血管生成因子和细胞粘附分子的参与。NF-κB因具有激活免疫球蛋白-轻链基因表达而得名，是由50×103u蛋白(p50)和65×103u蛋白(p65/RelA)组成的异源二聚体。在正常情况下NF-κB和NF-κB的抑制因子ⅠκB形成复合物而处于静止状态，当细胞受到外界因素，如细胞因子、病毒感染等刺激时，ⅠκB通过磷酸化而降解，NF-κB和ⅠκB分离迅速移位至细胞核，发挥转录因子作用而产生级联效应。目前的研究表明NF-κB作用于血管形成的诸多环节，可能对血管形成具有核心的调节作用。
其一、肿瘤细胞能产生与释放多种血管生成因子，促进肿瘤血管生成。在已发现的血管生成因子中，已证明转化生长因子β(TGF-β)、肿瘤坏死因子α(TNFα)、白介素1-α(IL-1-α)和白介素8(IL-8)含有NF-κB的特异结合位点，其表达受NF-κB的调节[3]。用NF-κB反义核苷酸能够抑制TNFα诱导的血管生成，并同时能抑制TNFα介导的碱性纤维生长因子(bFGF)和血管内皮生长因子(VEGF)的表达[4]，提示NF-κB对bFGF和VEGF的表达也存在潜在的调节作用。
, 百拇医药
其二、粘附分子在内皮细胞形成管状结构中，从一维的基因调节向三维的血管结构转化发挥着至关重要的作用[9]，而内皮细胞间的粘附主要是由细胞间粘附分子-1(ICAM-1)、血小板内皮细胞粘附分子-1(PECAM-1，亦称CD31)介导的。已知ICAM-1结构中含有NF-κB结合序列，是NF-κB调节的靶基因。PECAM是近年研究的一个新热点，在动物实验中用PECAM-1抗体能有效地抑制肿瘤血管生成[10]。PECAM和ICAM-1同属免疫球蛋白超家族，在结构和功能上有许多相似之处，目前虽未确证其是否含有NF-κB结合序列，但有证据表明PECAM-1的表达亦受NF-κB的调节[11]。
其三、内皮细胞与基质的作用是由内皮细胞表面整合素决定的，肿瘤血管内皮细胞特异表达整合素αvβ3和αvβ5。Sharma等[12]的研究表明整合素αv是NF-κB的靶分子。上述研究结果提示NF-κB在内皮细胞之间以及内皮细胞与基质之间的粘附中起调节作用。
, http://www.100md.com
本组10例骨纤维结构不良和5例骨母细胞瘤中NF-κB p65免疫组化结果阴性，而80例骨肉瘤中48例NF-κB p65阳性。NF-κB阳性组VEGF高表达，而且MVD值明显高于阴性组。同时NF-κB p65阳性组存活率明显低于阴性组。该结果进一步表明NF-κB p65是骨肉瘤相关的一种癌蛋白，在骨肉瘤的发生和发展中发挥重要的作用；NF-κB对VEGF可能有正向调节作用，进而影响骨肉瘤血管生成；NF-κB对肿瘤血管生成的作用，可能是影响骨肉瘤预后的主要原因之一。此外，NF-κB p65表达与骨肉瘤体积、Price分级、Dahlin氏组织学分型无关，而与WHO新的骨肉瘤分型有关。
本结果表明NF-κB和骨肉瘤血管生成显著相关，进一步佐证NF-κB对多种肿瘤相关生长因子及肿瘤血管生成的多个环节可能具有调节作用，NF-κB有可能成为抗骨肉瘤血管生成治疗一个新的靶基因。
全军“九五”青年基金项目，No.军队-18
, 百拇医药
作者简介：王东，男，34岁，副主任医师，副教授，博士
参考文献
1 王 东，陈 俐，高奉浔.骨肉瘤中血管密度与预后的研究.中华病理学杂志，1997，26(5)：266
2 Siebenlist U, Franzoso G, Brozon K. Structure,regulation and functions of NF-kappa B. Annu Rev Cell Biol,1994,10(2):405
3 Read M A, Whitley M Z, Williams A J, et al. NFκB and ⅠκBα:an inducible regulatory system in endothelial activation. J Exp Med,1994,179(2):503
, http://www.100md.com
4 Yoshida S, Ono M, Shono T, et al. Involvement of interleukin-8, vascular endothelial growth factor,and basic fibroblast growth factor in tumor necrosis factor alpha-dependent angiogenesis. Mol Cell Biol,1997,17(7):4015
5 Price C H. Osteogenic sarcoma: An analysis of survival and its relationship to histological grading and structure. J Bone Joint Surg,1961,43(B):300
6 Dahlin D C, Coventry M B. Osteogenic sarcoma: A study of 600 cases. J Bone Joint Surg,1967,49(A):101
, http://www.100md.com
7 Schajowicz F, Sissons H A, Sobin H. The World Health Organization′s histologic classification of bone tumor. A commentary on the second edition. Cancer,1995,75(5):1208
8 Hollingsworth H C, Kohn E C, Steiberg S M, et al. Tumor angiogenesis in advanced stage ovarian carcinoma. Am J Pathol,1995,147(1):33
9 Vernon R B, Sage E H. Between molecules and morphology. Extracellular matrix and creation of vascular form. Am J Pathol,1995,147(4):873
, http://www.100md.com
10 Delisser H M, Christofidou-Solomidou M, Strieter R M, et al. Involvement of endothelial PECAM-1/CD31 in angiogenesis. Am J Pathol,1997,151(3):671
11 Friedlander M, Brooks P C, Shaffer R W, et al. Definition of two angiogenic pathways by distinct alpha vintegrins. Science,1995,270(5241):1500
12 Sharma H W, Higgins S K, Perez R, et al. A DNA motif present in alpha V integrin promoter exhibits dual binding preference to distinct transcription factors. Anticancer Res,1995,15(5B):1857
(收稿：1998-06-31；修回：1998-10-15), http://www.100md.com
单位：第三军医大学附属大坪医院病理科 重庆，400042
关键词：骨肉瘤；细胞核因子κB；新生血管化；病理性
第三军医大学学报990305
提要 目的：探讨细胞核因子κB(NF-κB)表达与骨肉瘤血管生成的关系。方法：选择80例有随访结果的骨肉瘤，应用免疫组化方法检测NF-κB p65亚单位以及血管内皮细胞生长因子(VEGF)的表达，同时观察肿瘤内微血管密度(MVD)。结果：80例骨肉瘤中48例NF-κB p65阳性，阳性产物主要定位于肿瘤细胞浆。NF-κB表达与VEGF表达和MVD呈显著正相关，而且NF-κB阳性组病人存活时间显著低于阴性组。结论：①NF-κB p65是骨肉瘤相关的一种癌蛋白，在骨肉瘤的发生和发展中发挥重要的作用；②NF-κB对VEGF可能有正向调节作用，进而影响骨肉瘤血管生成；③NF-κB对肿瘤血管生成的作用，可能是影响骨肉瘤预后的主要原因之一。
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中图法分类号 R738.1
Relationship between expression of nuclear factor and angiognesis in osteosarcoma
Wang Dong, Li Yingjia, Mu Jianghong, Chen Li
(Department of Pathology, Daping Hospital, Third Military Medical University, Chongqing, 400042)
Abstract Objective:To explore the relationship between the expression of nuclear factor κB (NF-κB) and angiogenesis in osteosarcoma. Methods:The expression of NF-κB p65 subunit and endothelial cell growth factor (VEGF) were detected immunohistochemically in specimens from 80 cases of osteosarcoma with following-up data. Mean while, the intratumoral microvessel density (MVD) was calculated with morphometry. Results: Of the 80 cases of osteosarcoma, 48 were positive to NF-κB p65 subunit staining and the positive products were mainly localized in the cytoplasm of tumor cells. The expression of NF-κB was positively correlated with VEGF expression and MVD. Furthermore, the survival time was much shorter in cases with positive expression of NF-κB than in those with negative one. Conclusion: ①NF-κB is an important oncoprotein and plays an important role in occurrence and development of osteosarcoma. ②NF-κB may induce the angiogenesis in the tumor through up-regulating the VEGF expression. ③Involvement of NF-κB in angiogenesis might be one of the most important factors that influence the prognosis in patients with osteosarcoma.
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Key words osteosarcoma; NF-κB; neovascularization, pathologic
业已证明血管生成是实体瘤生长和转移的关键因素，骨肉瘤和其它许多肿瘤中肿瘤内微血管密度(Intratumoral microvascular density,MVD)是影响肿瘤预后的重要因素[1]，但有关肿瘤血管生成的调节机制仍不十分清楚。细胞核因子κB(Nuclear factor κB,NF-κB)是一种多功能的转录因子[2]，许多研究表明其在肿瘤血管生成中可能具有核心的调节作用[3，4]，推测NF-κB和肿瘤血管生成可能有关，但国内外均未见报道。为此，本研究应用免疫组化技术检测80例骨肉瘤NF-κB p65亚单位蛋白表达，旨在探讨其与MVD和血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)表达及病人预后的关系。
, http://www.100md.com 1 材料与方法
1.1 临床资料
选用1968～1993年间本院及院外会诊的长骨髓内型骨肉瘤80例。肿瘤直径5～25 cm，平均10 cm。组织学级参照Price三级法[5]，组织学分型按Dahlin氏分型[6]和1993年WHO骨肉瘤组织学分类[7]两种方法。全部病例均有随访，总体2年存活率为33.8%，5年存活率为18.3%。此外，选用10例骨纤维结构不良和5例骨母细胞瘤作对照研究。
1.2 免疫组化
全部标本均经10%福尔马林液固定，石蜡包埋切片。所用单克隆抗体FⅧ-RA及CD31为Dako公司产品，VEGF多克隆抗体和NF-κBp65亚单位多克隆抗体购自Santa Cruz公司。LSAB试剂盒为Dako公司产品，染色方法参照试剂盒说明进行。PBS代替-抗作为阴性对照。
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1.3 肿瘤内微血管密度计数(MVD)[8]
应用CMIAS真彩色图像分析系统测定。首先选取具有代表性的组织切片，排除肿瘤出血区及边缘反应区。低倍镜(40×)观察确定每例切片中3个血管密度最高区域(热点区域)，然后在高倍镜(200×)下，计数每个区域的MVD，其平均值即作为该例肿瘤的MVD值。
1.4 统计学处理
NF-κB表达与骨肉瘤临床病理以及VEGF表达的关系采用χ2检验，与MVD的关系采用t检验。用生命表法计算累积生存率，COX模型进行单因素分析，Log-rank检验比较NF-κB阳性组和阴性组生存率。
2 结果
2.1 骨肉瘤NF-κB p65的表达
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NF-κBp65亚单位免疫组化阳性产物呈棕褐色细颗粒状，主要定位于肿瘤细胞胞浆，见图1。80例骨肉瘤中48例NF-κBp65阳性，阳性率为60%。在10例骨纤维结构不良和5例骨母细胞瘤中NF-κBp65免疫组化结果阴性，边缘性反应骨和外伤性骨痂组织未见着色。
图1 软骨母细胞型骨肉瘤NF-κB p65蛋白免疫组化染色，阳性反应主要定位于肿瘤细胞胞浆 (LSAB×200)
Fig 1 Immunohistochemical staining of NF-κB p65 subunit in osteosarcoma of chondroblastic type, the positive product was mainly localized in the cytoplasm of tumor cell (LSAB×200)
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2.2 肿瘤内微血管密度计数
FⅧ-RA和CD31阳性产物定位于血管内皮细胞胞浆，见图2。80例骨肉瘤中50例两种抗原皆为阳性，另外30例中FⅧ-RA阳性16例，CD31阳性14例。80例骨肉瘤中MrD值范围为7.3～93，中位数为31.1，平均值为35.4。
图2 骨肉瘤CD31免疫组化染色，显示肿瘤微血管密度 (LSAB×200)
Fig 2 Immunohistochemical staining of CD31 in osteosarcoma, showing the intratumoral microvessel density (LSAB×200)
2.3 骨肉瘤中VEGF的表达
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VEGF阳性产物主要定位于肿瘤细胞胞浆，在肿瘤细胞低分化区，骨样组织幼稚区，以及新生毛细血管周围多见VEGF强表达。80例骨肉瘤中，42例VEGF阳性(52.5%)。
2.4 NF-κB p65表达与骨肉瘤病理的关系
NF-κBp65表达与肿瘤体积、Price组织学分级、Dahlin′s分型无关，而与WHO骨肉瘤组织新分型有关(表略)。
2.5 NF-κB p65表达与MVD、VEGF表达的关系
NF-κB阳性组VEGF高表达，而且MVD值明显高于阴性组，见表1。提示NF-κB表达与MVD、VEGF表达密切相关。
表1 NF-κB p65表达与MVD、VEGF表达的关系
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n
VEGF
MVD
P
-
+
x (s,Range)
Positive
48
14
, 百拇医药
34
42.7(18.6,7.0-93)
<0.05
Negative
32
24
18
33.0(21.1,7.3-87.3)
<0.05
2.6 NF-κB p65与骨肉瘤预后的关系
NF-κB p65阳性组和阴性组骨肉瘤2年和5年存活率分别为20%，10%及60%，22%，经Log-rank检验两组生存率差异有显著性(χ2=5.62,P<0.05)。为进一步确定NF-κB对骨肉瘤预后的影响，选用COX模型进行单因素分析，结果表明NF-κB为影响骨肉瘤预后的重要因素(P<0.001)，回归系数=1.23，相对危险度=3.34。
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3 讨论
肿瘤血管生成包括血管内皮细胞的迁移、粘附、增殖，以及管状结构形成等一系列复杂过程，其中有多种血管生成因子和细胞粘附分子的参与。NF-κB因具有激活免疫球蛋白-轻链基因表达而得名，是由50×103u蛋白(p50)和65×103u蛋白(p65/RelA)组成的异源二聚体。在正常情况下NF-κB和NF-κB的抑制因子ⅠκB形成复合物而处于静止状态，当细胞受到外界因素，如细胞因子、病毒感染等刺激时，ⅠκB通过磷酸化而降解，NF-κB和ⅠκB分离迅速移位至细胞核，发挥转录因子作用而产生级联效应。目前的研究表明NF-κB作用于血管形成的诸多环节，可能对血管形成具有核心的调节作用。
其一、肿瘤细胞能产生与释放多种血管生成因子，促进肿瘤血管生成。在已发现的血管生成因子中，已证明转化生长因子β(TGF-β)、肿瘤坏死因子α(TNFα)、白介素1-α(IL-1-α)和白介素8(IL-8)含有NF-κB的特异结合位点，其表达受NF-κB的调节[3]。用NF-κB反义核苷酸能够抑制TNFα诱导的血管生成，并同时能抑制TNFα介导的碱性纤维生长因子(bFGF)和血管内皮生长因子(VEGF)的表达[4]，提示NF-κB对bFGF和VEGF的表达也存在潜在的调节作用。
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其二、粘附分子在内皮细胞形成管状结构中，从一维的基因调节向三维的血管结构转化发挥着至关重要的作用[9]，而内皮细胞间的粘附主要是由细胞间粘附分子-1(ICAM-1)、血小板内皮细胞粘附分子-1(PECAM-1，亦称CD31)介导的。已知ICAM-1结构中含有NF-κB结合序列，是NF-κB调节的靶基因。PECAM是近年研究的一个新热点，在动物实验中用PECAM-1抗体能有效地抑制肿瘤血管生成[10]。PECAM和ICAM-1同属免疫球蛋白超家族，在结构和功能上有许多相似之处，目前虽未确证其是否含有NF-κB结合序列，但有证据表明PECAM-1的表达亦受NF-κB的调节[11]。
其三、内皮细胞与基质的作用是由内皮细胞表面整合素决定的，肿瘤血管内皮细胞特异表达整合素αvβ3和αvβ5。Sharma等[12]的研究表明整合素αv是NF-κB的靶分子。上述研究结果提示NF-κB在内皮细胞之间以及内皮细胞与基质之间的粘附中起调节作用。
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本组10例骨纤维结构不良和5例骨母细胞瘤中NF-κB p65免疫组化结果阴性，而80例骨肉瘤中48例NF-κB p65阳性。NF-κB阳性组VEGF高表达，而且MVD值明显高于阴性组。同时NF-κB p65阳性组存活率明显低于阴性组。该结果进一步表明NF-κB p65是骨肉瘤相关的一种癌蛋白，在骨肉瘤的发生和发展中发挥重要的作用；NF-κB对VEGF可能有正向调节作用，进而影响骨肉瘤血管生成；NF-κB对肿瘤血管生成的作用，可能是影响骨肉瘤预后的主要原因之一。此外，NF-κB p65表达与骨肉瘤体积、Price分级、Dahlin氏组织学分型无关，而与WHO新的骨肉瘤分型有关。
本结果表明NF-κB和骨肉瘤血管生成显著相关，进一步佐证NF-κB对多种肿瘤相关生长因子及肿瘤血管生成的多个环节可能具有调节作用，NF-κB有可能成为抗骨肉瘤血管生成治疗一个新的靶基因。
全军“九五”青年基金项目，No.军队-18
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作者简介：王东，男，34岁，副主任医师，副教授，博士
参考文献
1 王 东，陈 俐，高奉浔.骨肉瘤中血管密度与预后的研究.中华病理学杂志，1997，26(5)：266
2 Siebenlist U, Franzoso G, Brozon K. Structure,regulation and functions of NF-kappa B. Annu Rev Cell Biol,1994,10(2):405
3 Read M A, Whitley M Z, Williams A J, et al. NFκB and ⅠκBα:an inducible regulatory system in endothelial activation. J Exp Med,1994,179(2):503
, http://www.100md.com
4 Yoshida S, Ono M, Shono T, et al. Involvement of interleukin-8, vascular endothelial growth factor,and basic fibroblast growth factor in tumor necrosis factor alpha-dependent angiogenesis. Mol Cell Biol,1997,17(7):4015
5 Price C H. Osteogenic sarcoma: An analysis of survival and its relationship to histological grading and structure. J Bone Joint Surg,1961,43(B):300
6 Dahlin D C, Coventry M B. Osteogenic sarcoma: A study of 600 cases. J Bone Joint Surg,1967,49(A):101
, http://www.100md.com
7 Schajowicz F, Sissons H A, Sobin H. The World Health Organization′s histologic classification of bone tumor. A commentary on the second edition. Cancer,1995,75(5):1208
8 Hollingsworth H C, Kohn E C, Steiberg S M, et al. Tumor angiogenesis in advanced stage ovarian carcinoma. Am J Pathol,1995,147(1):33
9 Vernon R B, Sage E H. Between molecules and morphology. Extracellular matrix and creation of vascular form. Am J Pathol,1995,147(4):873
, http://www.100md.com
10 Delisser H M, Christofidou-Solomidou M, Strieter R M, et al. Involvement of endothelial PECAM-1/CD31 in angiogenesis. Am J Pathol,1997,151(3):671
11 Friedlander M, Brooks P C, Shaffer R W, et al. Definition of two angiogenic pathways by distinct alpha vintegrins. Science,1995,270(5241):1500
12 Sharma H W, Higgins S K, Perez R, et al. A DNA motif present in alpha V integrin promoter exhibits dual binding preference to distinct transcription factors. Anticancer Res,1995,15(5B):1857
(收稿：1998-06-31；修回：1998-10-15), http://www.100md.com