大剂量环磷酰胺冲击治疗儿童难治性肾病35例疗效观察
作者：张连丰 王晓燕 夏正坤 高远赋 伏洁 刘光陵 王兆全 孙安琪
单位：南京军区南京总医院南京大学医学院临床学院儿科 南京，210002
关键词：肾病综合征；环磷酰胺；冲击治疗；儿童
The observation of effects of CTX pulse therapy on 35 cases of children with refractory nephrotic syndromeThe observation of effects of CTX pulse therapy on 35 cases of children with refractory nephrotic syndrome
提要 目的：采用大剂量环磷酰胺冲击疗法治疗35例儿童难治性肾病，对其疗效和副作用进行观察。方法：环磷酰胺每次650～950 mg/m2，每月静脉注射1次，共10～12次，总剂量不超过300 mg/kg，结合强的松0.5～1 mg.kg-1.d-1维持量治疗。结果：除2例放弃治疗外，余33例肾病中临床完全缓解达87.9%(29/33)，尤其对微小病变及系膜增殖性肾小球肾炎疗效显著，局灶节段性肾炎有较好疗效。随访13～27月，平均20月，两例复发(2/33)占6.7%。副作用有轻度外周血白细胞计数偏低，恶心呕吐，脱发等，肝肾功能治疗前后无变化。结论：大剂量环磷酰胺冲击疗法治疗儿童难治性肾病，具有提高其缓解率，减少和推迟复发等优点，虽有一定的副作用，但在临床仔细监护下仍是一种较为有效和安全的疗法。
, 百拇医药
中图法分类号 R726.92；R979.5
自60年代后期开始应用环磷酰胺(Cytoxan,CTX)治疗小儿肾病综合征以来，取得了一定的疗效。但口服CTX累积剂量大，毒副作用重，一直存在争议。近年国外学者已将间歇、大剂量、静脉用CTX即所谓“CTX冲击治疗”应用于儿科难治性肾病病例的治疗，但国内报道仍较少。我科自1994年9月起，用该疗法治疗小儿肾病综合征的激素耐药病例和激素依赖病例，迄今已完成35例病人的临床观察和短期随访，证实该疗法是儿童难治性肾病的一种有效治疗方法。
1 资料和方法
1.1 临床资料
本组男23例，女12例，男女比为11∶6，年龄2～14岁，平均年龄6.9岁。35例小儿难治性肾病均符合1981年儿科肾脏疾病科研协作组制定的诊断标准，共中包括单纯性肾病7例，肾炎型肾病28例，均为原发性肾病综合征。CTX冲击治疗前35例均经过激素治疗6月至4年。30例为激素耐药(经强的松2 mg.kg-1.d-1治疗8周后无效)：激素+长春新碱冲击治疗6例无效，激素+雷公藤治疗12例无效，余者12例激素治疗一年以上无效；5例为激素依赖(经强的松中长程治疗后缓解，减量或停药2周内复发，并重复3次以上者)。
, 百拇医药
1.2 病理诊断
本组病例经我科单人抽吸法穿刺肾活检，病理分类采用1982年世界卫生组织制定的分类标准[1]：即微小病变型肾病(MCN)4例，局灶节段性肾小球硬化型肾病(FSGS)7例，系膜增生性肾小球肾炎(MsPGN)19例，膜性肾病(MN)2例，膜性增殖性肾小球肾炎(MPGN)3例。
1.3 治疗方案
强的松+大剂量环磷酰胺冲击：即在强的松2 mg.kg-1.d-1治疗8周后，将强的松减量为2 mg.kg-1.d-1隔日顿服，同时加和CTX冲击，即CTX每次650～950 mg/m2，于生理盐水稀释后静滴，同时水化疗法，补液50～100 ml/kg/次，每月冲击一次，每次最大剂量不超过1 g，总疗程10～12次，积累量最大剂量不超过12 g(300 mg/kg)。间歇期予强的松0.5～1 mg/kg维持量治疗至CTX冲击疗程3～4次后渐减量。
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1.4 疗效判断
以尿常规和24 h尿蛋白定量的作为判断标准。有效：尿常规正常，且24 h尿蛋白定量小于100 mg；无效：有血尿、蛋白尿或管型，24 h尿蛋白定量大于100 mg。
2 结果
2.1 疗效观察
35例病例中，有2例病情较重，在冲击治疗1～2疗程后，家长放弃治疗，于出院后6月内死亡(如下述)。余33例小儿难治性肾病中，29例有效，为尿常规完全正常，总有效率87.9%。大部分病例在CTX冲击治疗1次后的2～5 d尿蛋白定性即有减少，26例经CTX冲击2～3次后第2～5天尿常规转阴，第3～8天临床症状消失并持续缓解，3例冲击4次以上尿常规转阴。有4例经CTX冲击5～10次后，尿蛋白有好转但仍波动在+-++之间，血尿减轻，尿红细胞计数由原来的150×103～1000×103/ml降至5×103～100×103/ml，临床症状好转。
, 百拇医药
2.2 肾功能的改变
所有病例的肾功能在冲击治疗前后，均无明显改变。
2.3 疗效与病理的关系
MCNS 4例有效，MsPGN 19例中17例有效，仅2例无效。病理为FSGS7例中5例有效，1例无效，1例因肾活检肾小球硬化率为70%(7/10)冲击1次后放弃治疗后，并发原发性腹膜炎死亡。MN 22例，1例有效，1例无效。MPGN 3例中，2例有效，1例经CTX冲击两次后放弃治疗后并发重症肺炎死亡。
2.4 副作用
本组35例儿童难治性肾病中有8例出现外周血白细胞计数偏低：WBC计数：3.4×4.0×109/L范围，每次有CTX冲击后1～2周均恢复正常。有11例患儿在CTX冲击后于第1、2天出现恶心、呕吐1～2次，第3天后消失。有3例患儿出现轻度脱发，另有7例出现黑发转淡等发质改变，多于第三次CTX冲击以后出现，CTX冲击疗程结束后2～4月，平均3个月内恢复正常。未出现出血性膀胱炎和肝功能改变。因随访时间尚短，对性腺发育及成年婚育情况未能观察到。
, 百拇医药
2.5 复发
疗程结束后，随访1～2年，33病例中仅有2例复发，均为微小病变型，临床表现为激素依赖者，占6.7%(2/33)。
以上观察结果见表1。
表1 环磷酰胺冲击疗效观察
例数
有效
无效
复发
副反应
死亡
2～3次
4次以上
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微小病变(MCN)
4
4
2
3
局灶节段性肾小球
硬化(FsGS)
7
4
1
1
3
1
, 百拇医药 系膜增生性肾小球
肾炎(MsPGN)
19
16
1
2
4
膜性肾炎(MN)
2
1
1
膜性增生性肾小球
肾炎(MPGN)
, 百拇医药
3
2
1
1
合计
35
29
4
2
11
2
3 讨论
小儿难治性肾病，目前尚无特效治疗措施，CTX是细胞毒药物中治疗肾病综合征的有效药物之一[2～3]。国内外均曾报道与强的松合用能减少肾病复发，延长缓解期，并可能使部分单用激素未能使尿蛋白转阴的病例得到完全缓解。有研究资料表明长期、间断、大剂量、系统用CTX静脉点滴即所谓冲击治疗对狼疮性肾炎是安全有效的。近年来，国内外科学家者将这种疗法试用于儿童难治性肾病的治疗[4～6]，但例数尚少，观察亦不完全。
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本组35例儿童难治性肾病(激素依赖和抵抗病例)均用大剂量CTX冲击治疗，除2例放弃治疗后死亡外，临床完全缓解有效病例明显增多(29/33)，有效率为87.9%，仅有4例CTX冲击无效，占12.1%(4/33)，包括MsPGN2例,FSGS和MN各1例。尤其病理类型为微小病变型及系膜增殖性肾小球肾炎者，效果更显著(21/33)。由此可见，对于儿童难治性肾病来说，CTX冲击疗法是一种较为有效的方法。但由于我们的病例多为MsPGN和微小病变等较轻病理类型，其它类型病例数较少，且随访期短，因而，对局灶节段性肾小球硬化、膜性肾炎和膜增殖性肾小球肾炎的疗效尚有待于更多病例的观察。
在CTX用药过程中虽可获得一定的疗效，但这种细胞毒性药物不仅对增生活跃的肿瘤细胞有抑制和杀伤作用，而且对增殖较快的精细胞有毒害作用，小剂量连续口服CTX治疗肾病剂量超过3 mg.kg-1.d-1，累积总量300 mg/kg时除有骨髓抑制外周血白细胞数减少、恶心呕吐胃肠道反应、脱发、出血性膀胱炎、感染等，亦有文献报告青春发育期用药对性腺损害较重[7]，随访证明婚后不育，连续口服累积量达312～1325 mg/kg则无精子产生，认为CTX对精子的损害程度与剂量、疗程密切相关[8]，但环磷酰胺大剂量冲击或中等剂量间歇给药疗效比小剂量持续应用(口服)为佳[9]，本组病例多为冲击治疗后2～3次即CTX剂量1500 mg/m2时显效。虽有11例第一次CTX冲击时发生轻度的恶心呕吐等胃肠道反应，经对症治疗后很快消失，血细胞轻度减少亦很快恢复正常。脱发发生率不高且程度较轻。未见出血性膀胱炎和肝功能损伤。作者认为大剂量CTX冲击疗法每次用药有一个月的间歇期，随着CTX体内代谢、体内积累量小，结合水化疗法加强代谢对机体的毒性亦会相应减低，较小剂量持续口服者总药量要小，因而，是一种较为安全的疗法。CTX冲击疗法的机制及其对性腺的影响尚有待于进一步的研究。
, 百拇医药
我们建议对那些正规激素治疗无效或依赖的儿童难治性肾病病变，特别是经济能力有限的非青春期病人，可试用CTX冲击治疗。但对于接近青春期的男孩仍应慎用。
作者简介：张连丰，男，34岁，主治医师，学士
参考文献
1 姜新猷.“关于小儿肾小球疾病临床分类和治疗的建议”的修订意见.中华儿科杂志，1981，19(4)：241
2 王文英.应用激素及环磷酰胺治疗小儿肾炎型肾病.山西医药杂志，1992；21(3)：157
3 蒋百康.环磷酰胺与强的松联合治疗小儿肾病综合征的远期疗效观察.苏州医学院学报，1990，10(3)：20
4 Mattoo T K. Kidney biopsy prior to cyclophosphamide therapy in primary nephrotic syndrome. Pediatr-Nephrol,1991，5(5):617
, http://www.100md.com
5 Gandhi R, Thomas C. Cyclophosphamide puise therapy in frequently relapsing nephrotic syndrome [letter]. Nephron,1990，55(4):444
6 Jones B F. Cyclophosphamide pulse therapy in frequently relapsing nephrotic syndrome. Nephron,1993，63(4):472
7 Radovan Bogdanovic et al. Testicular function following cyclophosphamide treatment for childhood nephrotic syndrome:long-term follow-up study.Pediatr Nephrol,1990，4(5):451
8 郭仁寿.环磷酰胺治疗小儿难治性肾病综合征对性腺的影响的观察.实用儿科杂志，1991，6(5)：247
9 杨藻宸.医用药理学.北京：人民卫生出版社，1984.904～906
(收稿：1998-05-20；修回：1998-12-10), 百拇医药
单位：南京军区南京总医院南京大学医学院临床学院儿科 南京，210002
关键词：肾病综合征；环磷酰胺；冲击治疗；儿童
The observation of effects of CTX pulse therapy on 35 cases of children with refractory nephrotic syndromeThe observation of effects of CTX pulse therapy on 35 cases of children with refractory nephrotic syndrome
提要 目的：采用大剂量环磷酰胺冲击疗法治疗35例儿童难治性肾病，对其疗效和副作用进行观察。方法：环磷酰胺每次650～950 mg/m2，每月静脉注射1次，共10～12次，总剂量不超过300 mg/kg，结合强的松0.5～1 mg.kg-1.d-1维持量治疗。结果：除2例放弃治疗外，余33例肾病中临床完全缓解达87.9%(29/33)，尤其对微小病变及系膜增殖性肾小球肾炎疗效显著，局灶节段性肾炎有较好疗效。随访13～27月，平均20月，两例复发(2/33)占6.7%。副作用有轻度外周血白细胞计数偏低，恶心呕吐，脱发等，肝肾功能治疗前后无变化。结论：大剂量环磷酰胺冲击疗法治疗儿童难治性肾病，具有提高其缓解率，减少和推迟复发等优点，虽有一定的副作用，但在临床仔细监护下仍是一种较为有效和安全的疗法。
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中图法分类号 R726.92；R979.5
自60年代后期开始应用环磷酰胺(Cytoxan,CTX)治疗小儿肾病综合征以来，取得了一定的疗效。但口服CTX累积剂量大，毒副作用重，一直存在争议。近年国外学者已将间歇、大剂量、静脉用CTX即所谓“CTX冲击治疗”应用于儿科难治性肾病病例的治疗，但国内报道仍较少。我科自1994年9月起，用该疗法治疗小儿肾病综合征的激素耐药病例和激素依赖病例，迄今已完成35例病人的临床观察和短期随访，证实该疗法是儿童难治性肾病的一种有效治疗方法。
1 资料和方法
1.1 临床资料
本组男23例，女12例，男女比为11∶6，年龄2～14岁，平均年龄6.9岁。35例小儿难治性肾病均符合1981年儿科肾脏疾病科研协作组制定的诊断标准，共中包括单纯性肾病7例，肾炎型肾病28例，均为原发性肾病综合征。CTX冲击治疗前35例均经过激素治疗6月至4年。30例为激素耐药(经强的松2 mg.kg-1.d-1治疗8周后无效)：激素+长春新碱冲击治疗6例无效，激素+雷公藤治疗12例无效，余者12例激素治疗一年以上无效；5例为激素依赖(经强的松中长程治疗后缓解，减量或停药2周内复发，并重复3次以上者)。
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1.2 病理诊断
本组病例经我科单人抽吸法穿刺肾活检，病理分类采用1982年世界卫生组织制定的分类标准[1]：即微小病变型肾病(MCN)4例，局灶节段性肾小球硬化型肾病(FSGS)7例，系膜增生性肾小球肾炎(MsPGN)19例，膜性肾病(MN)2例，膜性增殖性肾小球肾炎(MPGN)3例。
1.3 治疗方案
强的松+大剂量环磷酰胺冲击：即在强的松2 mg.kg-1.d-1治疗8周后，将强的松减量为2 mg.kg-1.d-1隔日顿服，同时加和CTX冲击，即CTX每次650～950 mg/m2，于生理盐水稀释后静滴，同时水化疗法，补液50～100 ml/kg/次，每月冲击一次，每次最大剂量不超过1 g，总疗程10～12次，积累量最大剂量不超过12 g(300 mg/kg)。间歇期予强的松0.5～1 mg/kg维持量治疗至CTX冲击疗程3～4次后渐减量。
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1.4 疗效判断
以尿常规和24 h尿蛋白定量的作为判断标准。有效：尿常规正常，且24 h尿蛋白定量小于100 mg；无效：有血尿、蛋白尿或管型，24 h尿蛋白定量大于100 mg。
2 结果
2.1 疗效观察
35例病例中，有2例病情较重，在冲击治疗1～2疗程后，家长放弃治疗，于出院后6月内死亡(如下述)。余33例小儿难治性肾病中，29例有效，为尿常规完全正常，总有效率87.9%。大部分病例在CTX冲击治疗1次后的2～5 d尿蛋白定性即有减少，26例经CTX冲击2～3次后第2～5天尿常规转阴，第3～8天临床症状消失并持续缓解，3例冲击4次以上尿常规转阴。有4例经CTX冲击5～10次后，尿蛋白有好转但仍波动在+-++之间，血尿减轻，尿红细胞计数由原来的150×103～1000×103/ml降至5×103～100×103/ml，临床症状好转。
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2.2 肾功能的改变
所有病例的肾功能在冲击治疗前后，均无明显改变。
2.3 疗效与病理的关系
MCNS 4例有效，MsPGN 19例中17例有效，仅2例无效。病理为FSGS7例中5例有效，1例无效，1例因肾活检肾小球硬化率为70%(7/10)冲击1次后放弃治疗后，并发原发性腹膜炎死亡。MN 22例，1例有效，1例无效。MPGN 3例中，2例有效，1例经CTX冲击两次后放弃治疗后并发重症肺炎死亡。
2.4 副作用
本组35例儿童难治性肾病中有8例出现外周血白细胞计数偏低：WBC计数：3.4×4.0×109/L范围，每次有CTX冲击后1～2周均恢复正常。有11例患儿在CTX冲击后于第1、2天出现恶心、呕吐1～2次，第3天后消失。有3例患儿出现轻度脱发，另有7例出现黑发转淡等发质改变，多于第三次CTX冲击以后出现，CTX冲击疗程结束后2～4月，平均3个月内恢复正常。未出现出血性膀胱炎和肝功能改变。因随访时间尚短，对性腺发育及成年婚育情况未能观察到。
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2.5 复发
疗程结束后，随访1～2年，33病例中仅有2例复发，均为微小病变型，临床表现为激素依赖者，占6.7%(2/33)。
以上观察结果见表1。
表1 环磷酰胺冲击疗效观察
例数
有效
无效
复发
副反应
死亡
2～3次
4次以上
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微小病变(MCN)
4
4
2
3
局灶节段性肾小球
硬化(FsGS)
7
4
1
1
3
1
, 百拇医药 系膜增生性肾小球
肾炎(MsPGN)
19
16
1
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4
膜性肾炎(MN)
2
1
1
膜性增生性肾小球
肾炎(MPGN)
, 百拇医药
3
2
1
1
合计
35
29
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2
11
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3 讨论
小儿难治性肾病，目前尚无特效治疗措施，CTX是细胞毒药物中治疗肾病综合征的有效药物之一[2～3]。国内外均曾报道与强的松合用能减少肾病复发，延长缓解期，并可能使部分单用激素未能使尿蛋白转阴的病例得到完全缓解。有研究资料表明长期、间断、大剂量、系统用CTX静脉点滴即所谓冲击治疗对狼疮性肾炎是安全有效的。近年来，国内外科学家者将这种疗法试用于儿童难治性肾病的治疗[4～6]，但例数尚少，观察亦不完全。
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本组35例儿童难治性肾病(激素依赖和抵抗病例)均用大剂量CTX冲击治疗，除2例放弃治疗后死亡外，临床完全缓解有效病例明显增多(29/33)，有效率为87.9%，仅有4例CTX冲击无效，占12.1%(4/33)，包括MsPGN2例,FSGS和MN各1例。尤其病理类型为微小病变型及系膜增殖性肾小球肾炎者，效果更显著(21/33)。由此可见，对于儿童难治性肾病来说，CTX冲击疗法是一种较为有效的方法。但由于我们的病例多为MsPGN和微小病变等较轻病理类型，其它类型病例数较少，且随访期短，因而，对局灶节段性肾小球硬化、膜性肾炎和膜增殖性肾小球肾炎的疗效尚有待于更多病例的观察。
在CTX用药过程中虽可获得一定的疗效，但这种细胞毒性药物不仅对增生活跃的肿瘤细胞有抑制和杀伤作用，而且对增殖较快的精细胞有毒害作用，小剂量连续口服CTX治疗肾病剂量超过3 mg.kg-1.d-1，累积总量300 mg/kg时除有骨髓抑制外周血白细胞数减少、恶心呕吐胃肠道反应、脱发、出血性膀胱炎、感染等，亦有文献报告青春发育期用药对性腺损害较重[7]，随访证明婚后不育，连续口服累积量达312～1325 mg/kg则无精子产生，认为CTX对精子的损害程度与剂量、疗程密切相关[8]，但环磷酰胺大剂量冲击或中等剂量间歇给药疗效比小剂量持续应用(口服)为佳[9]，本组病例多为冲击治疗后2～3次即CTX剂量1500 mg/m2时显效。虽有11例第一次CTX冲击时发生轻度的恶心呕吐等胃肠道反应，经对症治疗后很快消失，血细胞轻度减少亦很快恢复正常。脱发发生率不高且程度较轻。未见出血性膀胱炎和肝功能损伤。作者认为大剂量CTX冲击疗法每次用药有一个月的间歇期，随着CTX体内代谢、体内积累量小，结合水化疗法加强代谢对机体的毒性亦会相应减低，较小剂量持续口服者总药量要小，因而，是一种较为安全的疗法。CTX冲击疗法的机制及其对性腺的影响尚有待于进一步的研究。
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我们建议对那些正规激素治疗无效或依赖的儿童难治性肾病病变，特别是经济能力有限的非青春期病人，可试用CTX冲击治疗。但对于接近青春期的男孩仍应慎用。
作者简介：张连丰，男，34岁，主治医师，学士
参考文献
1 姜新猷.“关于小儿肾小球疾病临床分类和治疗的建议”的修订意见.中华儿科杂志，1981，19(4)：241
2 王文英.应用激素及环磷酰胺治疗小儿肾炎型肾病.山西医药杂志，1992；21(3)：157
3 蒋百康.环磷酰胺与强的松联合治疗小儿肾病综合征的远期疗效观察.苏州医学院学报，1990，10(3)：20
4 Mattoo T K. Kidney biopsy prior to cyclophosphamide therapy in primary nephrotic syndrome. Pediatr-Nephrol,1991，5(5):617
, http://www.100md.com
5 Gandhi R, Thomas C. Cyclophosphamide puise therapy in frequently relapsing nephrotic syndrome [letter]. Nephron,1990，55(4):444
6 Jones B F. Cyclophosphamide pulse therapy in frequently relapsing nephrotic syndrome. Nephron,1993，63(4):472
7 Radovan Bogdanovic et al. Testicular function following cyclophosphamide treatment for childhood nephrotic syndrome:long-term follow-up study.Pediatr Nephrol,1990，4(5):451
8 郭仁寿.环磷酰胺治疗小儿难治性肾病综合征对性腺的影响的观察.实用儿科杂志，1991，6(5)：247
9 杨藻宸.医用药理学.北京：人民卫生出版社，1984.904～906
(收稿：1998-05-20；修回：1998-12-10), 百拇医药