左炔诺孕酮宫内释放系统替代子宫切除术的开放随机研究
作者：
单位：
关键词：
英国医学杂志中文版990308ISIS-2: 10 year survival among patients with suspected acute myocardial infarction in randomised comparison of intravenous streptokinase, ora l aspirin, both, or neither
Colin Baigent, Rory Collins, Paul Appleby, Sarah Parish, Peter Sleight, Richard Peto on behalf of the ISIS-2 (Second International Study of In farct Survival)Collaborative Group*
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摘要
目的：评价可疑急性心肌梗死后静脉内使用链激酶、口服1个月阿司匹林或同时使用两种治疗对患者长期生存的影响。
设计：随机化、“2×2因素分析”、安慰剂对照试验。
背景：16个国家417个医院参加此项研究。
对象：1985年3月至1987年12月，随机选入17187例可疑急性心肌梗死患者。对95%患者生命状态的随访工作最迟在1990年1月1日前完成，对其中英国6213例患者最终随访至1997年中期完成。
干预措施：静脉内使用链激酶(1.5MU/小时)和口服阿司匹林(162mg/日，持续1个月)及对照使用安慰剂。
主要观察指标：10年随访中各种原因的病死率，亚组分析以4年随访结果为基础。
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结果：随机研究开始后0～35天，1841例患者死亡，从第36天至第1年底，991例患者死亡，第2至第4年，1478例患者死亡，第5至第10年，1230例患者死亡。在0～35天之间，分配到链激酶组的患者每千例中减少死亡人数29例(95%可信区间为20～38)。这种早期受益持续存在(从第36天至第10年末的病死率比值为0.98(0.92～1.04))，在第4年和第10年时,链激酶组的病死率仍然分别比对照组低28‰(14‰～42‰)和23‰(2‰～44‰)。没有证据表明对任何一组患者延长随访期可以使绝对生存受益增加，这包括那些出现症状后早期就诊和有前壁ST段抬高的患者。早期受益在任何亚组中均存在(包括那些年龄超过70岁的患者)。分配到阿司匹林组的患者在头35天每千人死亡人数减少26例(16～35)，在第36天到第10年间，这种益处没有进一步增加或减少(病死率比值0.99(0.93～1.06))。静脉内使用链激酶和口服阿司匹林联合治疗获得的早期受益也可以长期保持。
结论：急性心肌梗死患者使用1个月阿司匹林和溶栓治疗产生的早期生存优势似乎可以至少保持10年。
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前言
在17187例可疑急性心肌梗死患者中进行的第二次国际心肌梗死生存研究(ISIS-2)1及其它大型随机试验的结果2-9明确显示：对于合适的患者，溶栓治疗可以减少早期病死率。对溶栓治疗临床试验结果的综合分析表明：对就诊的伴有ST段抬高或束枝阻滞的患者，从其出现典型症状开始至少12小时内进行治疗可以在头1个月内使病死率下降20‰～30‰(出现症状后0～6小时内得到治疗下降30‰，7～12小时内得到治疗下降20‰)10。ISIS-2研究结果还显示：早期使用阿司匹林的益处在很大程度上独立于溶栓治疗，但可以对溶栓治疗产生辅助作用。对每千例患者使用1个月中等剂量的阿司匹林(例如162mg/日)，在第一个月内就可以减少大约25例死亡和10～15例非致命性复发梗死或中风事件的发生1。
一些大型溶栓试验的随访结果可靠地显示：这种实际的生存受益至少可以在头6～12个月内得到保持1，11-13。然而，更长时间的随访研究结果只见于一些规模小得多的研究，例如只有1000多例患者随机参加的APSAC病死率干预研究(AIMS)14和其它一些规模更小的研究15-17。其结果显示：早期生存优势可以随着随访时间延长而保持更长时间18或许还可以在一些特殊类型的患者中得到进一步改善(例如那些出现症状后早期开始治疗的患者19，20及那些前壁梗死的患者15，16)，但是，在这些试验中，头一年后的随诊相对地几乎没有死亡事件发生。因此，本次大规模ISIS-2研究长期随访的主要目的在于为我们提供更可靠的溶栓治疗长期效果的评价，以及短期使用阿司匹林或同时使用两种治疗方法在特定类型患者中产生的影响。
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患者和方法
入选标准和随机原则
ISIS-2研究的设计在此前已经进行过描述1。患者的入选标准是出现可疑心肌梗死症状后24小时内的患者，并且没有明确的使用链激酶或阿司匹林的适应证或禁忌证。心电图变化在入选时并不需要(尽管随机分组前需要一张心电图以便统一阅读)，研究设计中对患者年龄没有任何限制。患者24小时内可以随时通过电话通知中心，进行随机处理。
治疗
研究使用了“2×2因素分析”设计。一半的患者被随机分配到接受1.5MU链激酶治疗组，另外一半接受安慰剂治疗，都是静脉输注大约1小时。所有患者中的一半还随机分配到口服阿司匹林(确切剂量是162.5mg肠溶片)治疗组，另外一半服用安慰剂，通过日历记录共服用1个月的时间。在所有其它方面，医师们可以使用任何他们认为合适的治疗措施。治疗分组的依从性是很高的1，无论患者是否使用了研究药物，为了便于治疗分析，患者仍然被算做在他们最初被分配到的治疗组内(见下文)。
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入选和随访
1985年3月5日至1987年12月31日，共有16个国家417家医院的17187名患者进入随机分组(见原始报告的致谢部分1)。这样大的规模确保治疗组间随机分组前的特点具有良好均衡性(通过最小化平衡算法21)，这既包括本研究监测的一部分指标，也包括那些不进行监测的指标。
既往的研究报告主要是关于35天内(估计有98%在此时完成)及长达平均为15个月在医院内发生的事件和因血管原因的病死率1。出院后的随访只限于病死率，一般是通过政府的记录(在英国是通过国家统计办公室)，其余是直接通过患者本人或他的家属。本研究的目标是延长对患者生命状态的随访期，至少到1990年1月1日(即最后1例患者入选后2年)，此后得到的有关信息主要来源于英国的患者，对这些信息的审查在1997年6月30日进行，以便中心有时间来确认患者的死亡。本研究在英国以外的平均随访期是38个月，在英国6213名患者中的平均随访期是130个月。在所有幸存者当中，对95.1%的患者随访到1990年1月1日：随访35天的患者占98.8%；对96.0%的患者随访了2年，57.7%的患者随访了4年。在英国的所有幸存者当中，97.6%的患者随访了6年，97.3%的患者随访了8年，83.1%的患者随访了10年。在随访方面治疗组间无系统差异。
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对于原始报告，死亡原因的信息来自死亡证明，并由研究的协作者对他们进行分类，这些研究人员对患者的治疗分组是不清楚的，患者被分配到明确的非血管原因死亡和血管原因死亡组中(即明确的或可能的血管原因死亡或不清楚)。在头1个月中，只有0.4%的死亡属于明确的非血管原因死亡，在第一个报告中，只有大约2%可被分类为明确的非血管原因的死亡(每个治疗组有相似的数量)。而且，即便在这些很少数的死亡中，有一些可能还是部分属于或完全属于血管原因的死亡。因此，本研究包括了各种原因的死亡。
主要研究指标的比较和统计学方法
两个主要的对照指标是：所有进行1小时链激酶静脉输注治疗患者与安慰剂静脉输注治疗患者的病死率比较，以及所有口服1个月阿司匹林患者与所有服用1个月安慰剂患者的病死率比较。这些对照指标通过3个主要方法进行分析，对所有患者随访期进行准确的和没有偏差的计算。
首先，死亡时间分析使用log分级方法22，对每例患者确切变异的计算和审查在最后随访患者时进行(最长到10年)，所有指标使用Kaplan-Meier生存曲线来描述。
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其次，病死率比值和它们可信区间的计算是通过log分级观察死亡最小期望值的方法来完成22，其变异值，从0～35天(早期)和36天至10年，根据在6个时间段开始时处于危险状态的患者数量来确定，这些时间段的死亡数量是相似的。其时间段分法为：第36天至第1年末；此后至第4年，每年一段即第2、3、4年；第5年和第6年合并在一起；第7年至第10年合并在一起。
图1 可疑急性心肌梗死患者在0～35天和第36天至第10年间使用静脉输注链激酶治疗对病死率的成比例的影响。在每个时间段，分配到链激酶组的患者和分配到全安慰剂组的患者相比，其病死率比值的计算使用log分级法，主要通过观察死亡的最小期望值和它的变异值。0～35天和第36天至第10年间的病死率比值和95%可信区间由菱形代表，而其它小时间段的病死率比值和99%可信区间由黑方块和横线代表(面积数值和统计学信息成比例表示)。只有0～35天链激酶组和安慰剂组的差异是明显的(P<0.00001；所有其它指标的2P>0.05)
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第三，生命表估测生存率绝对差异值的计算在第35天和第4年随访后完成(在这两个时间点，患者的随访比例仍然足够为亚组提供稳定的估测值)。研究使用了双侧P值，2P>0.1一般被认为差异无显著性。我们使用了95%的可信区间进行总体分析，并使用了99%的可信区间进行了亚组分析，以便进行多重比较。
结果
静脉内输注链激酶组(8592例患者)和输注安慰剂组(8595例患者)的比较
对4年和10年生存状况的总体影响
在头35天的随访中，链激酶组病死率比值显著为高，达0.75(95%可信区间为0.69～0.83；2P<0.0001)(图1)。这意味着预防了大约1/4的早期死亡，可以绝对减少29‰(20‰～38‰)治疗后病人的病死率(附表)。从第36天至头1年底，链激酶组的病死率较前略有下降，但没有显著的差异，其病死率比值是0.89(99%可信区间为0.75～1.05；2P=0.06)(图1)。在此后3年的每年随访中，链激酶组的病死率始终没有任何明显的差异。在4年随访完成后，使用链激酶治疗的患者病死率仍然比对照组少28‰(95%可信区间为14～42)(附表)。
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在第5年，随访结果包括那些在头9个月内从任何国家进入随机分组的患者和所有在英国的幸存者。此后的随访结果只包括那些在英国的幸存者，在这个较小的队列中，记录到相当多的死亡(图1)。这些治疗组间的继发病死率仍然没有显著差异，无论是第5年至第6年(病死率比值0.94(99%可信区间为0.76～1.17))，还是第7年至第10年(病死率比值1.02(0.84～1.24))。总之,从第36天至第10年底，链激酶组的病死率没有额外变化。因此，在0～35天出现巨大差异后，在头1年的其它时间里，轻度差异被此后数年的轻度趋同性所平衡(图2)。
图2 链激酶组患者10年生存状况评估的生命表。分配到静脉输注链激酶组的患者和分配到安慰剂组患者的比较(每个治疗组每个时间段的死亡例数及每个时间段开始时处于风险中患者的例数见图1)
对特殊分类患者4年生存率的影响
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多数患者的随访期至少是4年，这保证了对特殊亚组溶栓治疗患者4年生存率的可靠评价(附表)。
附表 在第0～35天和0～4年链激酶组患者总的及亚组估计生存百分比和绝对益处 被研究患者的分类
随机分组患者例数
随访0～35天
随访0天～4年
生存率(%)
绝对受益(CI△)
(每千例病人)
生存率(%)
绝对受益(CI△)
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(每千例病人)
链激酶组
安慰剂组
链激酶组
安慰剂组
链激酶组
安慰剂组
发作后小时数
0～3
2551
2557
91.8
87.5
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43(21～65)
77.7
73.0
48(15～80)
4～6
2799
2803
90.4
87.8
26(4～47)
73.8
72.2
16(-16～48)
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7～12
2018
2008
89.4
87.4
19(-7～45)
72.8
70.4
24(-15～62)
13～24
1224
1227
91.3
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89.0
23( -8～54)
74.2
72.2
20(-29～69)
年龄(岁)
<70
6949
6910
93.0
90.2
27(15～40)
79.9
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77.5
23(4～42)
≥70
1643
1685
81.0
77.7
33(-3～69)
53.1
49.0
41(-7～89)
性别
男
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6522
6612
92.0
88.9
31(18～44)
76.3
73.2
31(10～51)
女
2023
1930
86.6
84.2
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24(-5～53)
70.3
68.2
21(-18～60)
随机分组前心电图
束枝阻滞
373
385
79.3
74.8
45(-33～124)
55.0
, 百拇医药 52.3
27(-70～124)
前壁ST段抬高
2067
2056
89.1
81.8
73( 44～101)
72.0
65.8
62(24～101)
下壁ST段抬高*
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2128
2152
92.5
90.9
15( -6～37)
78.2
76.1
21(-13～56)
ST段压低
610
605
81.3
82.4
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-11(-68～46)
61.6
60.8
9(-66～83)
其它**
2398
2288
95.4
93.8
16( -1～33)
81.7
79.4
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22(-9～54)
糖尿病
有
620
669
87.9
82.5
54(3～105)
62.0
59.3
27(-49～102)
无
7880
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7832
91.0
88.3
26(14～39)
75.9
73.2
27(9～46)
既往心肌梗死史
有
1497
1442
87.0
82.7
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43(9～77)
59.7
57.8
18(-30～67)
无
7003
7059
91.6
88.9
26(13～39)
78.2
75.1
32(12～51)
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治疗比较
链激酶+阿司匹林比单用阿司匹林
4292
4295
91.9
89.2
27(11～44)
75.7
73.3
24(-1～49)
单用链激酶 比双安慰剂
4300
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4300
89.5
86.4
31(13～49)
73.9
70.7
32(6～58)
总计
8592
8595
90.7
87.8
29(20～38)
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74.8
72.0
28(14～42)
△95%可信区间用于35天和4年时总的绝对生存益处，99%可信区间用于亚组患者的绝对生存益处
*包括164例链激酶组患者和152例有ST段抬高的安慰剂组患者**包括一些心电图正常的患者
那些在出现症状0～6小时内进入随机分组的患者，在第4年末，绝对受益是每千人中减少死亡31例(99%可信区间为9～54)，这同其在第35天时的每千人中减少死亡34例(19～50)是基本相同的。因此，从第36天至第4年间增加的死亡人数没有明显受到是否使用链激酶的影响(病死率比值是0.99(0.86～1.13)；2P>0.1)。当把患者限制到出现症状0～3小时后进入随机分组的范围时(在第36天至第4年间其病死率比值是0.93(0.76～1.13)；2P>0.1)，情况也是类似的。而且，没有证据表明有ST段抬高患者的以后生存状况有进一步改善(第36天至第4年间的病死率比值是0.99(0.80～1.21)；2P>0.1)。因此，在第4年末有ST段抬高的患者，其绝对受益仍然与第35天时是相同的(附表)，甚至出现症状6小时内进入研究的患者被分开考虑时的结果也是如此。
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尽管70岁及70岁以上患者的半数在进入随机分组4年内死亡，但其早期受益仍然是存在的。事实上，链激酶组4年病死率的绝对受益，70岁以上组(每千人减少死亡41例(-7～89))至少和70岁以下组(每千人减少死亡23例(4～42))是相当的(附表)。
口服阿司匹林患者(8587例)同口服安慰剂患者(8600例)的比较
在头35天的随访期内，分配到服用1个月阿司匹林组患者的病死率比值显著较高，为0.78(95%可信区间为0.71～0.85；2P<0.0001)(图3)。这意味着减少了大约1/4的早期死亡，其绝对改善值是每千人减少死亡26例(16～35)。在第36天至第1年末，以及随后的5个时间段内，第一个月使用阿司匹林对其病死率没有任何明显额外的影响(图3)。因此，头1个月口服阿司匹林产生的早期生存受益，在此后第36天至10年的时间内没有进一步的变化(这期间的病死率比值是0.99(0.93～1.06)；2P>0.1)(图3，4)。
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图3 在0～35天和第36天至10年间阿司匹林对病死率的成比例影响。病死率比值是分配到口服1个月阿司匹林组患者对安慰剂组患者死亡人数的比值(常规如图1)
图4 阿司匹林组患者10年生存状况评估生命表。分配到口服阿司匹林组的患者和分配到安慰剂组患者的比较(每个治疗组每个时间段的死亡人数及每个时间段开始时处于风险中患者的例数见图3。随访超过5年的患者只限于英国)
链激酶和阿司匹林联合使用
ISIS-2的原始报告显示：链激酶和阿司匹林的早期受益大概是可以叠加的，而且，这种益处的长期效果可能也是如此。在第4年末，使用链激酶组患者与阿司匹林组(链激酶加阿司匹林组同单独使用阿司匹林组相比，每千人减少死亡24例(99%可信区间为-1～49))和没有分配到阿司匹林组患者的绝对受益也是相似的(单独使用链激酶而非使用双安慰剂的患者每千人减少死亡32例(6～58))(附表)。总体上讲，从第36天至10年末，与未接受两者治疗的患者相比，分配到阿司匹林加链激酶组的患者并没有任何额外受益(病死率比值是0.97(95%可信区间为0.89～1.06)；2P>0.1)。因此，使用复合治疗得到的早期生存受益(每千人减少死亡55例(42～68))得到了长期保持(第10年时每千人减少死亡42例(13～71))(图5)。
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图5 链激酶加阿司匹林组患者10年生存状况评估生命表。分配到静脉输注链激酶加口服阿司匹林组的患者和分配到双安慰剂组患者的比较(随访超过5年的患者只限于英国)
讨论
静脉溶栓治疗的长期效果
既往大量溶栓治疗的临床试验结果显示：溶栓治疗的益处可以保持至少1年以上1，11-13。但是关于这些受益长期保持的信息仅限于那些记录了较少后期死亡的研究。相反，本研究包括1500例溶栓治疗后第2年至第4年的死亡报告，以及1200例在随后直到第10年间的死亡报告。因此，它提供了可靠的早期生存益处得到长期保持的证据。
在ISIS-2研究的第1年后，每年随访的病死率大约是4%，这既包括最初分配到链激酶组的患者，也包括分配到安慰剂组的患者。在第1个月的生存曲线明显分离后，在第1年的剩余时间内，该曲线进一步轻度分离，此后，曲线稍微有所聚合，因此，头1个月的生存受益可以至少保持10年(图2)。该结果应该不受不同患者及不同观察时间的影响，因为在该安慰剂对照研究中，随访在治疗分组方面无偏差，并且所用的生存率分析方法也采用了无偏差的方式，以每例患者最后一次随访的日期进行计算(见方法部分)。
, 百拇医药
有人认为溶栓治疗的绝对生存受益可能在随后的几年有所增加，至少在那些出现症状后头几个小时内进行溶栓治疗的患者19-20，及那些前壁梗死或有证据显示大面积心肌处于梗死危险中的患者可能如此15，16。然而，在ISIS-2这些亚组和其它亚组的大量患者中，没有证据显示绝对受益的增加(或减少)与随访时间的延长有关。射血分数和与梗死有关的冠状动脉通畅度与长期生存状态有独立的相关性23，24。尽管溶栓治疗可以在头几天内极大改善射血分数和冠状动脉通畅度，但1个月后观察到的溶栓治疗组和对照组患者之间的差异则相对较小25，26。此外，出院前射血分数在40%～60%之间与后期病死率之间的相关性极小27，因此，ISIS-2和其它溶栓研究中的射血分数在这个范围内的几个百分点的差别很难会对后期病死率有进一步的影响25。该结论被本结果所支持，但并不排除溶栓治疗的绝对受益在更长的随访期后可能增加，特别是在一些高危患者亚组中。
, 百拇医药 对于可疑急性心肌梗死的老年患者，使用溶栓治疗的一个保留是：任何短期的生存优势只能是短暂的，因为他们有相对较高的基础病死率28。在11个欧洲国家4000例从1993年1月至1994年6月间连续接受治疗的急性心肌梗死患者中，考虑采用溶栓治疗的患者中大约有2/3得到了治疗，如果对他们进行适应证的回顾，年龄是一个没有实施这种治疗的重要原因29。在这些患者中，那些年龄超过65岁的患者同年龄小于他们的患者相比，只有大约一半接受了溶栓治疗。类似的结果也见于美国的报告中30。这里有一些鼓舞人心的现象31：老年人中使用溶栓治疗的病例正在不断增加，但仍然有很大的提高余地，特别是ISIS-2研究目前已经表明：老年人在溶栓后数年的生存优势至少和年轻人是相当的。
口服阿司匹林的长期作用
ISIS-2研究是唯一一项评价了对可疑急性心肌梗死患者即刻开始短期使用中等剂量口服阿司匹林(162mg)对病死率影响的大规模随机临床试验。1个月的阿司匹林治疗在35天时伴有绝对明显的生存改善，这种状况可以持续好几年，短期服用阿司匹林和溶栓治疗的长期益处是叠加的。ISIS-2研究没有评价1个月后继续使用阿司匹林的附加作用(在此双盲研究中，这种可能性在头1个月使用阿司匹林或安慰剂的患者中是相似的)。然而，11个随机抗血小板试验综合分析已经显示出心肌梗死后延长抗血小板治疗的时间，其中主要是使用阿司匹林，可以在2年内使每千人减少36起血管事件(包括心肌梗死、中风或血管原因的死亡)，而且，进一步延长使用时间可能还会有更多的益处32。
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结论
ISIS-2研究对大量患者长期随访的结果清楚表明：心肌梗死患者溶栓治疗产生的早期生存受益可以保持很多年。短期使用阿司匹林产生的早期生存优势也可以长期保持，而且，这种长期受益可以和溶栓治疗产生相加作用。此外，长期使用抗血小板药物的临床试验结果显示，心肌梗死后持续使用阿司匹林多年可以进一步增加这种益处。
关键提示
.大规模随机临床试验结果显示：急性心肌梗死患者静脉溶栓治疗的生存受益至少可以保持1年，但有关这种治疗更长期作用的研究很少
.然而，本篇关于静脉输注链激酶和口服1个月阿司匹林的ISIS-2临床试验的报告包括了发生在第2年至第10年间将近4000例的死亡患者
.溶栓治疗的早期受益可以保持至少10年，无论对任何情况的患者，包括老年人，随着随访期的延长，这种受益似乎没有进一步增加或减少
.急性心肌梗死患者进行短期阿司匹林治疗的生存受益同样也可以持续很长时间，而且，它还对溶栓治疗有附加益处，其它临床试验结果显示：心肌梗死后持续使用阿司匹林数年可以进一步增加这种益处
(钱杰 译 高润霖 校), 百拇医药
单位：
关键词：
英国医学杂志中文版990308ISIS-2: 10 year survival among patients with suspected acute myocardial infarction in randomised comparison of intravenous streptokinase, ora l aspirin, both, or neither
Colin Baigent, Rory Collins, Paul Appleby, Sarah Parish, Peter Sleight, Richard Peto on behalf of the ISIS-2 (Second International Study of In farct Survival)Collaborative Group*
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摘要
目的：评价可疑急性心肌梗死后静脉内使用链激酶、口服1个月阿司匹林或同时使用两种治疗对患者长期生存的影响。
设计：随机化、“2×2因素分析”、安慰剂对照试验。
背景：16个国家417个医院参加此项研究。
对象：1985年3月至1987年12月，随机选入17187例可疑急性心肌梗死患者。对95%患者生命状态的随访工作最迟在1990年1月1日前完成，对其中英国6213例患者最终随访至1997年中期完成。
干预措施：静脉内使用链激酶(1.5MU/小时)和口服阿司匹林(162mg/日，持续1个月)及对照使用安慰剂。
主要观察指标：10年随访中各种原因的病死率，亚组分析以4年随访结果为基础。
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结果：随机研究开始后0～35天，1841例患者死亡，从第36天至第1年底，991例患者死亡，第2至第4年，1478例患者死亡，第5至第10年，1230例患者死亡。在0～35天之间，分配到链激酶组的患者每千例中减少死亡人数29例(95%可信区间为20～38)。这种早期受益持续存在(从第36天至第10年末的病死率比值为0.98(0.92～1.04))，在第4年和第10年时,链激酶组的病死率仍然分别比对照组低28‰(14‰～42‰)和23‰(2‰～44‰)。没有证据表明对任何一组患者延长随访期可以使绝对生存受益增加，这包括那些出现症状后早期就诊和有前壁ST段抬高的患者。早期受益在任何亚组中均存在(包括那些年龄超过70岁的患者)。分配到阿司匹林组的患者在头35天每千人死亡人数减少26例(16～35)，在第36天到第10年间，这种益处没有进一步增加或减少(病死率比值0.99(0.93～1.06))。静脉内使用链激酶和口服阿司匹林联合治疗获得的早期受益也可以长期保持。
结论：急性心肌梗死患者使用1个月阿司匹林和溶栓治疗产生的早期生存优势似乎可以至少保持10年。
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前言
在17187例可疑急性心肌梗死患者中进行的第二次国际心肌梗死生存研究(ISIS-2)1及其它大型随机试验的结果2-9明确显示：对于合适的患者，溶栓治疗可以减少早期病死率。对溶栓治疗临床试验结果的综合分析表明：对就诊的伴有ST段抬高或束枝阻滞的患者，从其出现典型症状开始至少12小时内进行治疗可以在头1个月内使病死率下降20‰～30‰(出现症状后0～6小时内得到治疗下降30‰，7～12小时内得到治疗下降20‰)10。ISIS-2研究结果还显示：早期使用阿司匹林的益处在很大程度上独立于溶栓治疗，但可以对溶栓治疗产生辅助作用。对每千例患者使用1个月中等剂量的阿司匹林(例如162mg/日)，在第一个月内就可以减少大约25例死亡和10～15例非致命性复发梗死或中风事件的发生1。
一些大型溶栓试验的随访结果可靠地显示：这种实际的生存受益至少可以在头6～12个月内得到保持1，11-13。然而，更长时间的随访研究结果只见于一些规模小得多的研究，例如只有1000多例患者随机参加的APSAC病死率干预研究(AIMS)14和其它一些规模更小的研究15-17。其结果显示：早期生存优势可以随着随访时间延长而保持更长时间18或许还可以在一些特殊类型的患者中得到进一步改善(例如那些出现症状后早期开始治疗的患者19，20及那些前壁梗死的患者15，16)，但是，在这些试验中，头一年后的随诊相对地几乎没有死亡事件发生。因此，本次大规模ISIS-2研究长期随访的主要目的在于为我们提供更可靠的溶栓治疗长期效果的评价，以及短期使用阿司匹林或同时使用两种治疗方法在特定类型患者中产生的影响。
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患者和方法
入选标准和随机原则
ISIS-2研究的设计在此前已经进行过描述1。患者的入选标准是出现可疑心肌梗死症状后24小时内的患者，并且没有明确的使用链激酶或阿司匹林的适应证或禁忌证。心电图变化在入选时并不需要(尽管随机分组前需要一张心电图以便统一阅读)，研究设计中对患者年龄没有任何限制。患者24小时内可以随时通过电话通知中心，进行随机处理。
治疗
研究使用了“2×2因素分析”设计。一半的患者被随机分配到接受1.5MU链激酶治疗组，另外一半接受安慰剂治疗，都是静脉输注大约1小时。所有患者中的一半还随机分配到口服阿司匹林(确切剂量是162.5mg肠溶片)治疗组，另外一半服用安慰剂，通过日历记录共服用1个月的时间。在所有其它方面，医师们可以使用任何他们认为合适的治疗措施。治疗分组的依从性是很高的1，无论患者是否使用了研究药物，为了便于治疗分析，患者仍然被算做在他们最初被分配到的治疗组内(见下文)。
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入选和随访
1985年3月5日至1987年12月31日，共有16个国家417家医院的17187名患者进入随机分组(见原始报告的致谢部分1)。这样大的规模确保治疗组间随机分组前的特点具有良好均衡性(通过最小化平衡算法21)，这既包括本研究监测的一部分指标，也包括那些不进行监测的指标。
既往的研究报告主要是关于35天内(估计有98%在此时完成)及长达平均为15个月在医院内发生的事件和因血管原因的病死率1。出院后的随访只限于病死率，一般是通过政府的记录(在英国是通过国家统计办公室)，其余是直接通过患者本人或他的家属。本研究的目标是延长对患者生命状态的随访期，至少到1990年1月1日(即最后1例患者入选后2年)，此后得到的有关信息主要来源于英国的患者，对这些信息的审查在1997年6月30日进行，以便中心有时间来确认患者的死亡。本研究在英国以外的平均随访期是38个月，在英国6213名患者中的平均随访期是130个月。在所有幸存者当中，对95.1%的患者随访到1990年1月1日：随访35天的患者占98.8%；对96.0%的患者随访了2年，57.7%的患者随访了4年。在英国的所有幸存者当中，97.6%的患者随访了6年，97.3%的患者随访了8年，83.1%的患者随访了10年。在随访方面治疗组间无系统差异。
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对于原始报告，死亡原因的信息来自死亡证明，并由研究的协作者对他们进行分类，这些研究人员对患者的治疗分组是不清楚的，患者被分配到明确的非血管原因死亡和血管原因死亡组中(即明确的或可能的血管原因死亡或不清楚)。在头1个月中，只有0.4%的死亡属于明确的非血管原因死亡，在第一个报告中，只有大约2%可被分类为明确的非血管原因的死亡(每个治疗组有相似的数量)。而且，即便在这些很少数的死亡中，有一些可能还是部分属于或完全属于血管原因的死亡。因此，本研究包括了各种原因的死亡。
主要研究指标的比较和统计学方法
两个主要的对照指标是：所有进行1小时链激酶静脉输注治疗患者与安慰剂静脉输注治疗患者的病死率比较，以及所有口服1个月阿司匹林患者与所有服用1个月安慰剂患者的病死率比较。这些对照指标通过3个主要方法进行分析，对所有患者随访期进行准确的和没有偏差的计算。
首先，死亡时间分析使用log分级方法22，对每例患者确切变异的计算和审查在最后随访患者时进行(最长到10年)，所有指标使用Kaplan-Meier生存曲线来描述。
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其次，病死率比值和它们可信区间的计算是通过log分级观察死亡最小期望值的方法来完成22，其变异值，从0～35天(早期)和36天至10年，根据在6个时间段开始时处于危险状态的患者数量来确定，这些时间段的死亡数量是相似的。其时间段分法为：第36天至第1年末；此后至第4年，每年一段即第2、3、4年；第5年和第6年合并在一起；第7年至第10年合并在一起。
图1 可疑急性心肌梗死患者在0～35天和第36天至第10年间使用静脉输注链激酶治疗对病死率的成比例的影响。在每个时间段，分配到链激酶组的患者和分配到全安慰剂组的患者相比，其病死率比值的计算使用log分级法，主要通过观察死亡的最小期望值和它的变异值。0～35天和第36天至第10年间的病死率比值和95%可信区间由菱形代表，而其它小时间段的病死率比值和99%可信区间由黑方块和横线代表(面积数值和统计学信息成比例表示)。只有0～35天链激酶组和安慰剂组的差异是明显的(P<0.00001；所有其它指标的2P>0.05)
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第三，生命表估测生存率绝对差异值的计算在第35天和第4年随访后完成(在这两个时间点，患者的随访比例仍然足够为亚组提供稳定的估测值)。研究使用了双侧P值，2P>0.1一般被认为差异无显著性。我们使用了95%的可信区间进行总体分析，并使用了99%的可信区间进行了亚组分析，以便进行多重比较。
结果
静脉内输注链激酶组(8592例患者)和输注安慰剂组(8595例患者)的比较
对4年和10年生存状况的总体影响
在头35天的随访中，链激酶组病死率比值显著为高，达0.75(95%可信区间为0.69～0.83；2P<0.0001)(图1)。这意味着预防了大约1/4的早期死亡，可以绝对减少29‰(20‰～38‰)治疗后病人的病死率(附表)。从第36天至头1年底，链激酶组的病死率较前略有下降，但没有显著的差异，其病死率比值是0.89(99%可信区间为0.75～1.05；2P=0.06)(图1)。在此后3年的每年随访中，链激酶组的病死率始终没有任何明显的差异。在4年随访完成后，使用链激酶治疗的患者病死率仍然比对照组少28‰(95%可信区间为14～42)(附表)。
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在第5年，随访结果包括那些在头9个月内从任何国家进入随机分组的患者和所有在英国的幸存者。此后的随访结果只包括那些在英国的幸存者，在这个较小的队列中，记录到相当多的死亡(图1)。这些治疗组间的继发病死率仍然没有显著差异，无论是第5年至第6年(病死率比值0.94(99%可信区间为0.76～1.17))，还是第7年至第10年(病死率比值1.02(0.84～1.24))。总之,从第36天至第10年底，链激酶组的病死率没有额外变化。因此，在0～35天出现巨大差异后，在头1年的其它时间里，轻度差异被此后数年的轻度趋同性所平衡(图2)。
图2 链激酶组患者10年生存状况评估的生命表。分配到静脉输注链激酶组的患者和分配到安慰剂组患者的比较(每个治疗组每个时间段的死亡例数及每个时间段开始时处于风险中患者的例数见图1)
对特殊分类患者4年生存率的影响
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多数患者的随访期至少是4年，这保证了对特殊亚组溶栓治疗患者4年生存率的可靠评价(附表)。
附表 在第0～35天和0～4年链激酶组患者总的及亚组估计生存百分比和绝对益处 被研究患者的分类
随机分组患者例数
随访0～35天
随访0天～4年
生存率(%)
绝对受益(CI△)
(每千例病人)
生存率(%)
绝对受益(CI△)
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(每千例病人)
链激酶组
安慰剂组
链激酶组
安慰剂组
链激酶组
安慰剂组
发作后小时数
0～3
2551
2557
91.8
87.5
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43(21～65)
77.7
73.0
48(15～80)
4～6
2799
2803
90.4
87.8
26(4～47)
73.8
72.2
16(-16～48)
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7～12
2018
2008
89.4
87.4
19(-7～45)
72.8
70.4
24(-15～62)
13～24
1224
1227
91.3
, 百拇医药
89.0
23( -8～54)
74.2
72.2
20(-29～69)
年龄(岁)
<70
6949
6910
93.0
90.2
27(15～40)
79.9
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77.5
23(4～42)
≥70
1643
1685
81.0
77.7
33(-3～69)
53.1
49.0
41(-7～89)
性别
男
, 百拇医药
6522
6612
92.0
88.9
31(18～44)
76.3
73.2
31(10～51)
女
2023
1930
86.6
84.2
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24(-5～53)
70.3
68.2
21(-18～60)
随机分组前心电图
束枝阻滞
373
385
79.3
74.8
45(-33～124)
55.0
, 百拇医药 52.3
27(-70～124)
前壁ST段抬高
2067
2056
89.1
81.8
73( 44～101)
72.0
65.8
62(24～101)
下壁ST段抬高*
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2128
2152
92.5
90.9
15( -6～37)
78.2
76.1
21(-13～56)
ST段压低
610
605
81.3
82.4
, 百拇医药
-11(-68～46)
61.6
60.8
9(-66～83)
其它**
2398
2288
95.4
93.8
16( -1～33)
81.7
79.4
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22(-9～54)
糖尿病
有
620
669
87.9
82.5
54(3～105)
62.0
59.3
27(-49～102)
无
7880
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7832
91.0
88.3
26(14～39)
75.9
73.2
27(9～46)
既往心肌梗死史
有
1497
1442
87.0
82.7
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43(9～77)
59.7
57.8
18(-30～67)
无
7003
7059
91.6
88.9
26(13～39)
78.2
75.1
32(12～51)
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治疗比较
链激酶+阿司匹林比单用阿司匹林
4292
4295
91.9
89.2
27(11～44)
75.7
73.3
24(-1～49)
单用链激酶 比双安慰剂
4300
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4300
89.5
86.4
31(13～49)
73.9
70.7
32(6～58)
总计
8592
8595
90.7
87.8
29(20～38)
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74.8
72.0
28(14～42)
△95%可信区间用于35天和4年时总的绝对生存益处，99%可信区间用于亚组患者的绝对生存益处
*包括164例链激酶组患者和152例有ST段抬高的安慰剂组患者**包括一些心电图正常的患者
那些在出现症状0～6小时内进入随机分组的患者，在第4年末，绝对受益是每千人中减少死亡31例(99%可信区间为9～54)，这同其在第35天时的每千人中减少死亡34例(19～50)是基本相同的。因此，从第36天至第4年间增加的死亡人数没有明显受到是否使用链激酶的影响(病死率比值是0.99(0.86～1.13)；2P>0.1)。当把患者限制到出现症状0～3小时后进入随机分组的范围时(在第36天至第4年间其病死率比值是0.93(0.76～1.13)；2P>0.1)，情况也是类似的。而且，没有证据表明有ST段抬高患者的以后生存状况有进一步改善(第36天至第4年间的病死率比值是0.99(0.80～1.21)；2P>0.1)。因此，在第4年末有ST段抬高的患者，其绝对受益仍然与第35天时是相同的(附表)，甚至出现症状6小时内进入研究的患者被分开考虑时的结果也是如此。
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尽管70岁及70岁以上患者的半数在进入随机分组4年内死亡，但其早期受益仍然是存在的。事实上，链激酶组4年病死率的绝对受益，70岁以上组(每千人减少死亡41例(-7～89))至少和70岁以下组(每千人减少死亡23例(4～42))是相当的(附表)。
口服阿司匹林患者(8587例)同口服安慰剂患者(8600例)的比较
在头35天的随访期内，分配到服用1个月阿司匹林组患者的病死率比值显著较高，为0.78(95%可信区间为0.71～0.85；2P<0.0001)(图3)。这意味着减少了大约1/4的早期死亡，其绝对改善值是每千人减少死亡26例(16～35)。在第36天至第1年末，以及随后的5个时间段内，第一个月使用阿司匹林对其病死率没有任何明显额外的影响(图3)。因此，头1个月口服阿司匹林产生的早期生存受益，在此后第36天至10年的时间内没有进一步的变化(这期间的病死率比值是0.99(0.93～1.06)；2P>0.1)(图3，4)。
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图3 在0～35天和第36天至10年间阿司匹林对病死率的成比例影响。病死率比值是分配到口服1个月阿司匹林组患者对安慰剂组患者死亡人数的比值(常规如图1)
图4 阿司匹林组患者10年生存状况评估生命表。分配到口服阿司匹林组的患者和分配到安慰剂组患者的比较(每个治疗组每个时间段的死亡人数及每个时间段开始时处于风险中患者的例数见图3。随访超过5年的患者只限于英国)
链激酶和阿司匹林联合使用
ISIS-2的原始报告显示：链激酶和阿司匹林的早期受益大概是可以叠加的，而且，这种益处的长期效果可能也是如此。在第4年末，使用链激酶组患者与阿司匹林组(链激酶加阿司匹林组同单独使用阿司匹林组相比，每千人减少死亡24例(99%可信区间为-1～49))和没有分配到阿司匹林组患者的绝对受益也是相似的(单独使用链激酶而非使用双安慰剂的患者每千人减少死亡32例(6～58))(附表)。总体上讲，从第36天至10年末，与未接受两者治疗的患者相比，分配到阿司匹林加链激酶组的患者并没有任何额外受益(病死率比值是0.97(95%可信区间为0.89～1.06)；2P>0.1)。因此，使用复合治疗得到的早期生存受益(每千人减少死亡55例(42～68))得到了长期保持(第10年时每千人减少死亡42例(13～71))(图5)。
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图5 链激酶加阿司匹林组患者10年生存状况评估生命表。分配到静脉输注链激酶加口服阿司匹林组的患者和分配到双安慰剂组患者的比较(随访超过5年的患者只限于英国)
讨论
静脉溶栓治疗的长期效果
既往大量溶栓治疗的临床试验结果显示：溶栓治疗的益处可以保持至少1年以上1，11-13。但是关于这些受益长期保持的信息仅限于那些记录了较少后期死亡的研究。相反，本研究包括1500例溶栓治疗后第2年至第4年的死亡报告，以及1200例在随后直到第10年间的死亡报告。因此，它提供了可靠的早期生存益处得到长期保持的证据。
在ISIS-2研究的第1年后，每年随访的病死率大约是4%，这既包括最初分配到链激酶组的患者，也包括分配到安慰剂组的患者。在第1个月的生存曲线明显分离后，在第1年的剩余时间内，该曲线进一步轻度分离，此后，曲线稍微有所聚合，因此，头1个月的生存受益可以至少保持10年(图2)。该结果应该不受不同患者及不同观察时间的影响，因为在该安慰剂对照研究中，随访在治疗分组方面无偏差，并且所用的生存率分析方法也采用了无偏差的方式，以每例患者最后一次随访的日期进行计算(见方法部分)。
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有人认为溶栓治疗的绝对生存受益可能在随后的几年有所增加，至少在那些出现症状后头几个小时内进行溶栓治疗的患者19-20，及那些前壁梗死或有证据显示大面积心肌处于梗死危险中的患者可能如此15，16。然而，在ISIS-2这些亚组和其它亚组的大量患者中，没有证据显示绝对受益的增加(或减少)与随访时间的延长有关。射血分数和与梗死有关的冠状动脉通畅度与长期生存状态有独立的相关性23，24。尽管溶栓治疗可以在头几天内极大改善射血分数和冠状动脉通畅度，但1个月后观察到的溶栓治疗组和对照组患者之间的差异则相对较小25，26。此外，出院前射血分数在40%～60%之间与后期病死率之间的相关性极小27，因此，ISIS-2和其它溶栓研究中的射血分数在这个范围内的几个百分点的差别很难会对后期病死率有进一步的影响25。该结论被本结果所支持，但并不排除溶栓治疗的绝对受益在更长的随访期后可能增加，特别是在一些高危患者亚组中。
, 百拇医药 对于可疑急性心肌梗死的老年患者，使用溶栓治疗的一个保留是：任何短期的生存优势只能是短暂的，因为他们有相对较高的基础病死率28。在11个欧洲国家4000例从1993年1月至1994年6月间连续接受治疗的急性心肌梗死患者中，考虑采用溶栓治疗的患者中大约有2/3得到了治疗，如果对他们进行适应证的回顾，年龄是一个没有实施这种治疗的重要原因29。在这些患者中，那些年龄超过65岁的患者同年龄小于他们的患者相比，只有大约一半接受了溶栓治疗。类似的结果也见于美国的报告中30。这里有一些鼓舞人心的现象31：老年人中使用溶栓治疗的病例正在不断增加，但仍然有很大的提高余地，特别是ISIS-2研究目前已经表明：老年人在溶栓后数年的生存优势至少和年轻人是相当的。
口服阿司匹林的长期作用
ISIS-2研究是唯一一项评价了对可疑急性心肌梗死患者即刻开始短期使用中等剂量口服阿司匹林(162mg)对病死率影响的大规模随机临床试验。1个月的阿司匹林治疗在35天时伴有绝对明显的生存改善，这种状况可以持续好几年，短期服用阿司匹林和溶栓治疗的长期益处是叠加的。ISIS-2研究没有评价1个月后继续使用阿司匹林的附加作用(在此双盲研究中，这种可能性在头1个月使用阿司匹林或安慰剂的患者中是相似的)。然而，11个随机抗血小板试验综合分析已经显示出心肌梗死后延长抗血小板治疗的时间，其中主要是使用阿司匹林，可以在2年内使每千人减少36起血管事件(包括心肌梗死、中风或血管原因的死亡)，而且，进一步延长使用时间可能还会有更多的益处32。
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结论
ISIS-2研究对大量患者长期随访的结果清楚表明：心肌梗死患者溶栓治疗产生的早期生存受益可以保持很多年。短期使用阿司匹林产生的早期生存优势也可以长期保持，而且，这种长期受益可以和溶栓治疗产生相加作用。此外，长期使用抗血小板药物的临床试验结果显示，心肌梗死后持续使用阿司匹林多年可以进一步增加这种益处。
关键提示
.大规模随机临床试验结果显示：急性心肌梗死患者静脉溶栓治疗的生存受益至少可以保持1年，但有关这种治疗更长期作用的研究很少
.然而，本篇关于静脉输注链激酶和口服1个月阿司匹林的ISIS-2临床试验的报告包括了发生在第2年至第10年间将近4000例的死亡患者
.溶栓治疗的早期受益可以保持至少10年，无论对任何情况的患者，包括老年人，随着随访期的延长，这种受益似乎没有进一步增加或减少
.急性心肌梗死患者进行短期阿司匹林治疗的生存受益同样也可以持续很长时间，而且，它还对溶栓治疗有附加益处，其它临床试验结果显示：心肌梗死后持续使用阿司匹林数年可以进一步增加这种益处
(钱杰 译 高润霖 校), 百拇医药