小剂量扑热息痛中毒导致死亡
作者：
单位：
关键词：
英国医学杂志中文版990314How to read a paper Papers that report drug trials
Trisha Greenhalgh
本文要点
制药公司药物代表的知识现在比以前要丰富得多，但可能对流行病学基本知识和临床试验设计显得无知
药物价值应表现在4个方面：安全、可耐受、有效和价廉
一种药物的有效性，理想的是通过与患者有关的临床终点指标来测量。但如果使用替代终点指标，也是有效的
, 百拇医药
缺乏科学性的用以促销的文献(如没有对照组的前后对照试验)不应该用来指导临床实践
“证据”和市场
如果你开处方药，制药工业方面就会对你感兴趣，并且投入一笔数目惊人的钱试图影响你。改变医师处方习惯最有效的方式是通过代表人(英国称“药物代表”，北美叫“新药推销员”)拎着装满支持其药物证据的公文包各处走动1。
药物代表们不像以前那样说些不实之词(药物市场已变得成熟、科学)，但他们却显得对流行病学和临床试验设计惊人地无知，而这却是他们所应具备的2。这使他们经常展示未设对照组的试验结果，并把这些试验结果解释为某一特定测量指标治疗前后的差异3。最近在柳叶刀(Lancet)杂志和英国医学杂志(BMJ)发表的关于安慰剂作用的通信可提醒我们，为什么没有对照组的前后对照研究只是属于一些不成熟杂志的事，不是严格的科学4-12。
, 百拇医药
做出治疗的决定
Sackett及其同事们强调医师在给患者使用药物前应做到：
.应明确对这个患者治疗的最终目的(治愈、预防复发、限制功能丧失、预防并发症、巩固性治疗、姑息性治疗、缓解症状，等等)；
.应用全部能够获得的证据，选择最适合的治疗(包括考虑患者究竟是否需要使用任何药物)；
.明确治疗目标(知道何时停止治疗，改变用量或改用某种其他疗法)13。
例如，在高血压的治疗中医师应决定：
.治疗的最终目的是(更进一步地)预防脑、眼、心脏、肾脏等靶器官损伤(从而预防死亡)；
, http://www.100md.com
.治疗应在随机安慰剂对照临床试验所筛选的不同种类的抗高血压药物和非药物治疗(如限制盐摄入)之间选择；
.治疗的目标应该是第V时相舒张压(右臂，坐位)小于90mmHg，或在可以忍受药物副作用的前提下尽量接近这一目标。
如果没有遵循这三步(这在晚期治疗中常常发生)可导致治疗上的混乱。
替代终点指标
所谓替代终点指标(surrogate end point)可以定义为这样一种变量：(1)相对容易测量；(2)预测毒性刺激(如污染物)或治疗性干预措施(药物、外科手术、一句忠告等)所致的少见的或间接的结果，但它本身并不是判断临床上有害或有益的直接测量指标。在医学研究，尤其是医药工业所进行的医学研究中，对使用替代终点指标的兴趣越来越大，反映了它在其使用中的两个重要特征：
, 百拇医药
.替代终点指标可以显著减少样本数量和研究时间，也就减少了临床试验的费用；
.在应用主要结果指标会造成巨大侵害性和不道德的情况下，替代终点指标可以对治疗方法进行评价。
在评价药物时，一般常用的替代终点指标包括：
.药物动力学测定(如药物或其活性代谢物在血液中的浓度-时间曲线)；
.体外(实验室)测定(如一种抗生素抑制琼脂培养基细菌培养的平均抑菌浓度)；
.组织的肉眼所见(如内窥镜下发现的胃粘膜糜烂)；
.疾病血清标记物水平的变化(如前列腺特异抗原14)；
, 百拇医药
.放射学表现(如胸部X线片上的阴影)。
但是替代终点指标也有一些不足。首先，替代终点指标的变化本身不能回答前面提到的基本问题：“对该患者治疗的目的是什么？”和“根据正确可靠的试验研究，对这种疾病可获得的最佳治疗是什么？”第二，替代终点指标不一定密切反映治疗目标，换句话说，它不一定正确或可靠。第三，过于依赖单一的替代终点指标作为治疗成功的尺度，通常反映了一种狭隘的临床观点。最后，替代终点指标经常是从疾病的动物模型中产生的，因为这样能够在一个经过仔细选择的群体，在控制条件的情况下，测定某一特定变量的变化。但将这些发现推论到人类疾病，可能会是无效的15-17。
一个理想的替代终点指标的特点已在框图中列出。如果向您努力推荐药物的代表不能证明其使用的替代终点指标是正确的，您应该要求他们提供更多的证据。
理想的替代终点指标的特征
, http://www.100md.com
.替代终点指标应该可靠、可重复、临床上可获得、易定量、费用可承担，并且显示出“剂量-反应”效应(替代终点指标的水平越高，疾病的可能性越大)
.应该是疾病的真正的预测指标(或疾病的危险性指标)，而非仅表示暴露于某一协变量。替代终点指标和疾病之间的关系应该在生物学上有合理的解释
.应该具有敏感性——替代终点指标呈“阳性”结果应该能够筛选出全部或绝大多数不良后果危险性增大的患者
.应该具有特异性——“阴性”结果应该能够排除全部或绝大多数无不良后果危险性增大的患者
.在正常值和异常值之间应该有一个明确的阈值
.应该具有可接受的阳性预测值——“阳性”结果应该总是或通常意味着识别出不良后果危险性增大的患者
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.应该具有可接受的阴性预测值——“阴性”结果应该总是或通常意味着识别出无不良后果危险性增大的患者
.应该易于进行质量控制监测
.替代终点指标的变化应该快速和准确地反映出对治疗的反应。尤其是，在缓解或治愈的情况下，替代终点指标的水平应该趋于正常
一个应用无效替代终点指标的重要例子是，在人类免疫缺陷病毒(HIV)阳性患者中通过观察CD4细胞计数来监测艾滋病(AIDS)的进程。CONCORDE试验是一项随机对照试验18，比较HIV阳性但无临床症状的患者早期和晚期使用齐多夫定(zidovudine)治疗的疗效。以前的研究显示，早期开始治疗可使CD4细胞计数下降缓慢(已经有证据表明CD4细胞计数随AIDS病程的进展而下降)。据信，较高CD4细胞计数可以反映出生存机会的改善。
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然而，CONCORDE试验显示尽管治疗组CD4细胞计数下降更缓慢，但两组3年生存率相同。这个结果证实了怀疑这种替代终点指标有效性的作者们以前发出的警告19。在该领域随后进行的研究试图找到一个与真正治疗价值有关的替代终点指标，即延迟从无症状HIV感染到临床AIDS的进展，以及延长发病后的生存时间的指标20，21。应用多元回归分析，美国研究者发现几项指标的结合(CD4/C29细胞百分比、疲劳程度、年龄、血红蛋白浓度)才是预示病程的最好方法20。
其他还有一些替代终点指标严重误导研究者的例子，如心室早搏作为严重心律失常死亡的预测指标22，23，血液抗生素浓度作为治愈临床感染的预测指标24，磁共振图像上的斑点用于监测继发性硬化症的病程25。
在替代终点指标用于药物上市之前，制药业人员必须通过表明终点指标与疾病的发生和发展之间有合理一致的联系，从而证明使用这些测量指标的正确性。如果暗示说制药业使用替代终点指标是为了故意误导发证权力机构和保健专家，这大概是不对的。但从理论上讲，他们确实具有强烈的愿望来过分强调这些终点指标的意义。由于许多关于证实替代终点指标有效性的资料目前还没有在临床论文中发表，而取得这种指标常常要经过长期和昂贵的过程，因此有一位作者建议建立一个资料库，以便把各个研究的资料汇总起来使用26。
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怎样从药物代表那里得到证据
任何一位曾经会见过销售非类固醇消炎药(NSAID)药物代表的医生都会熟悉关于：“这种非类固醇消炎药比同类产品降低了胃糜烂发生率”的论点。这时要问药物代表的问题不是“在服此药的志愿者中内窥镜下所见胃糜烂的发生率是多少”？而是“在临床实践中服此药的患者导致危及生命的胃出血的发生率是多少？”其他应注意的问题摘自Drug and Therapeutics Bulletin27和其他文献13，摘录如下：
只会见预约的药物代表。选择会见那些你感兴趣产品的药物代表，并将谈话内容限制在该产品范围内。
.把握会谈的方向。不要只听那些预演好的常规推销用语，而是直截了当地询问以下信息：
.要求提供在声誉较高的有专家审稿的杂志上独立发表的证据。
, 百拇医药
.不要看那些可能包含未发表资料、有误导性图示以及选择性引证的宣传小册子。
.不屑于奇闻轶事式的“证据”，如说某医学名人正在处方这个产品。
.询问4个特殊方面的证据，缩略词为STEP：
安全性(safety)——药物引起远期或严重副作用的概率
评价制药公司所提供信息的注意事项
.资料中有无我感兴趣和在我临床实践中有意义的东西?
.这些资料是否已经在独立的有专家审稿的杂志中发表?叙述中是否有重要的证据被省略或发表时被隐瞒
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.这些资料中是否包括“高级”的证据，如是否有一些系统综述、汇总分析或双盲的随机对照临床试验，将该药与其最接近的竞争药物在最佳剂量下进行对比
.这些临床试验或综述是否集中阐述了与患者有关的重要的临床问题?是否提供了有关安全性、可耐受性、疗效及价格方面的证据
.每一项临床试验或汇总分析是否详细说明了治疗的疾病、纳入的患者、进行比较的干预措施和可供检查的结果
.这些资料是否提供了直接的证据表明该药有助于患者存活更久，更健康，有更好的生产能力，无疾病症状
.如果使用替代终点指标，有什么证据证明它是可靠的、可重复的、敏感的、特异的指标，证明它是疾病真正的预测指标，并且迅速反映对治疗的反应
, 百拇医药
.临床试验的结果是否指示治疗的效果有所不同，并如何不同；不良反应的类型或发生率是否有差异；治疗结果是否用需经处理的数值来表示；是否临床上和统计学上均有显著性意义
.如果药物代表提供了大量的资料，哪3篇文章对公司的说明提供了最强有力的证据?
(记住，一种新药的少见但严重的不良反应可能很少被记录)；
可耐受性(tolerability)——最好是将该药与其最主要的竞争药物之间的总停药率作比较；
疗效(efficacy)——最恰当的方式是拿你现在最常用的药品与该产品比较；
价格(price)——应将间接和直接的开支都计算在内。
.要严格评价有关资料，应特别注意其效能(样本大小)和临床试验的方法学质量以及替代终点指标的应用。不要接受支持该种药物的理论上的辩解(如“半衰期长”)，而没有直接证据证明应用到临床有同样效果。
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.不要因为是新产品就转而使用它。实际上，有许多科学主张与此相反28。
.谢绝使用试用包里的产品，或参加小样本、无对照的所谓“研究”。
.书面记录下谈话内容，如果“药物代表”请求另一次会见，将这些记录回复给他。
总之，衡量一种药物对患者是潜在的益处大还是危险大，花纳税人的钱是否值得，常常比你想像的要困难得多29。当你考虑那些有商业性利益冲突的人所提供的“证据”时，你应该牢记科学的严格评价与制药业精心安排的市场战略和宣传之间的区别。
感谢Dr Andrew Herxheimer对本文的建议。
文后参考文献从略，编者承索提供或经BMJ网址(www.bmj.com)免费检索
(包务业 译 姜永茂 廖有谋 校), 百拇医药
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英国医学杂志中文版990314How to read a paper Papers that report drug trials
Trisha Greenhalgh
本文要点
制药公司药物代表的知识现在比以前要丰富得多，但可能对流行病学基本知识和临床试验设计显得无知
药物价值应表现在4个方面：安全、可耐受、有效和价廉
一种药物的有效性，理想的是通过与患者有关的临床终点指标来测量。但如果使用替代终点指标，也是有效的
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缺乏科学性的用以促销的文献(如没有对照组的前后对照试验)不应该用来指导临床实践
“证据”和市场
如果你开处方药，制药工业方面就会对你感兴趣，并且投入一笔数目惊人的钱试图影响你。改变医师处方习惯最有效的方式是通过代表人(英国称“药物代表”，北美叫“新药推销员”)拎着装满支持其药物证据的公文包各处走动1。
药物代表们不像以前那样说些不实之词(药物市场已变得成熟、科学)，但他们却显得对流行病学和临床试验设计惊人地无知，而这却是他们所应具备的2。这使他们经常展示未设对照组的试验结果，并把这些试验结果解释为某一特定测量指标治疗前后的差异3。最近在柳叶刀(Lancet)杂志和英国医学杂志(BMJ)发表的关于安慰剂作用的通信可提醒我们，为什么没有对照组的前后对照研究只是属于一些不成熟杂志的事，不是严格的科学4-12。
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做出治疗的决定
Sackett及其同事们强调医师在给患者使用药物前应做到：
.应明确对这个患者治疗的最终目的(治愈、预防复发、限制功能丧失、预防并发症、巩固性治疗、姑息性治疗、缓解症状，等等)；
.应用全部能够获得的证据，选择最适合的治疗(包括考虑患者究竟是否需要使用任何药物)；
.明确治疗目标(知道何时停止治疗，改变用量或改用某种其他疗法)13。
例如，在高血压的治疗中医师应决定：
.治疗的最终目的是(更进一步地)预防脑、眼、心脏、肾脏等靶器官损伤(从而预防死亡)；
, http://www.100md.com
.治疗应在随机安慰剂对照临床试验所筛选的不同种类的抗高血压药物和非药物治疗(如限制盐摄入)之间选择；
.治疗的目标应该是第V时相舒张压(右臂，坐位)小于90mmHg，或在可以忍受药物副作用的前提下尽量接近这一目标。
如果没有遵循这三步(这在晚期治疗中常常发生)可导致治疗上的混乱。
替代终点指标
所谓替代终点指标(surrogate end point)可以定义为这样一种变量：(1)相对容易测量；(2)预测毒性刺激(如污染物)或治疗性干预措施(药物、外科手术、一句忠告等)所致的少见的或间接的结果，但它本身并不是判断临床上有害或有益的直接测量指标。在医学研究，尤其是医药工业所进行的医学研究中，对使用替代终点指标的兴趣越来越大，反映了它在其使用中的两个重要特征：
, 百拇医药
.替代终点指标可以显著减少样本数量和研究时间，也就减少了临床试验的费用；
.在应用主要结果指标会造成巨大侵害性和不道德的情况下，替代终点指标可以对治疗方法进行评价。
在评价药物时，一般常用的替代终点指标包括：
.药物动力学测定(如药物或其活性代谢物在血液中的浓度-时间曲线)；
.体外(实验室)测定(如一种抗生素抑制琼脂培养基细菌培养的平均抑菌浓度)；
.组织的肉眼所见(如内窥镜下发现的胃粘膜糜烂)；
.疾病血清标记物水平的变化(如前列腺特异抗原14)；
, 百拇医药
.放射学表现(如胸部X线片上的阴影)。
但是替代终点指标也有一些不足。首先，替代终点指标的变化本身不能回答前面提到的基本问题：“对该患者治疗的目的是什么？”和“根据正确可靠的试验研究，对这种疾病可获得的最佳治疗是什么？”第二，替代终点指标不一定密切反映治疗目标，换句话说，它不一定正确或可靠。第三，过于依赖单一的替代终点指标作为治疗成功的尺度，通常反映了一种狭隘的临床观点。最后，替代终点指标经常是从疾病的动物模型中产生的，因为这样能够在一个经过仔细选择的群体，在控制条件的情况下，测定某一特定变量的变化。但将这些发现推论到人类疾病，可能会是无效的15-17。
一个理想的替代终点指标的特点已在框图中列出。如果向您努力推荐药物的代表不能证明其使用的替代终点指标是正确的，您应该要求他们提供更多的证据。
理想的替代终点指标的特征
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.替代终点指标应该可靠、可重复、临床上可获得、易定量、费用可承担，并且显示出“剂量-反应”效应(替代终点指标的水平越高，疾病的可能性越大)
.应该是疾病的真正的预测指标(或疾病的危险性指标)，而非仅表示暴露于某一协变量。替代终点指标和疾病之间的关系应该在生物学上有合理的解释
.应该具有敏感性——替代终点指标呈“阳性”结果应该能够筛选出全部或绝大多数不良后果危险性增大的患者
.应该具有特异性——“阴性”结果应该能够排除全部或绝大多数无不良后果危险性增大的患者
.在正常值和异常值之间应该有一个明确的阈值
.应该具有可接受的阳性预测值——“阳性”结果应该总是或通常意味着识别出不良后果危险性增大的患者
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.应该具有可接受的阴性预测值——“阴性”结果应该总是或通常意味着识别出无不良后果危险性增大的患者
.应该易于进行质量控制监测
.替代终点指标的变化应该快速和准确地反映出对治疗的反应。尤其是，在缓解或治愈的情况下，替代终点指标的水平应该趋于正常
一个应用无效替代终点指标的重要例子是，在人类免疫缺陷病毒(HIV)阳性患者中通过观察CD4细胞计数来监测艾滋病(AIDS)的进程。CONCORDE试验是一项随机对照试验18，比较HIV阳性但无临床症状的患者早期和晚期使用齐多夫定(zidovudine)治疗的疗效。以前的研究显示，早期开始治疗可使CD4细胞计数下降缓慢(已经有证据表明CD4细胞计数随AIDS病程的进展而下降)。据信，较高CD4细胞计数可以反映出生存机会的改善。
, http://www.100md.com
然而，CONCORDE试验显示尽管治疗组CD4细胞计数下降更缓慢，但两组3年生存率相同。这个结果证实了怀疑这种替代终点指标有效性的作者们以前发出的警告19。在该领域随后进行的研究试图找到一个与真正治疗价值有关的替代终点指标，即延迟从无症状HIV感染到临床AIDS的进展，以及延长发病后的生存时间的指标20，21。应用多元回归分析，美国研究者发现几项指标的结合(CD4/C29细胞百分比、疲劳程度、年龄、血红蛋白浓度)才是预示病程的最好方法20。
其他还有一些替代终点指标严重误导研究者的例子，如心室早搏作为严重心律失常死亡的预测指标22，23，血液抗生素浓度作为治愈临床感染的预测指标24，磁共振图像上的斑点用于监测继发性硬化症的病程25。
在替代终点指标用于药物上市之前，制药业人员必须通过表明终点指标与疾病的发生和发展之间有合理一致的联系，从而证明使用这些测量指标的正确性。如果暗示说制药业使用替代终点指标是为了故意误导发证权力机构和保健专家，这大概是不对的。但从理论上讲，他们确实具有强烈的愿望来过分强调这些终点指标的意义。由于许多关于证实替代终点指标有效性的资料目前还没有在临床论文中发表，而取得这种指标常常要经过长期和昂贵的过程，因此有一位作者建议建立一个资料库，以便把各个研究的资料汇总起来使用26。
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怎样从药物代表那里得到证据
任何一位曾经会见过销售非类固醇消炎药(NSAID)药物代表的医生都会熟悉关于：“这种非类固醇消炎药比同类产品降低了胃糜烂发生率”的论点。这时要问药物代表的问题不是“在服此药的志愿者中内窥镜下所见胃糜烂的发生率是多少”？而是“在临床实践中服此药的患者导致危及生命的胃出血的发生率是多少？”其他应注意的问题摘自Drug and Therapeutics Bulletin27和其他文献13，摘录如下：
只会见预约的药物代表。选择会见那些你感兴趣产品的药物代表，并将谈话内容限制在该产品范围内。
.把握会谈的方向。不要只听那些预演好的常规推销用语，而是直截了当地询问以下信息：
.要求提供在声誉较高的有专家审稿的杂志上独立发表的证据。
, 百拇医药
.不要看那些可能包含未发表资料、有误导性图示以及选择性引证的宣传小册子。
.不屑于奇闻轶事式的“证据”，如说某医学名人正在处方这个产品。
.询问4个特殊方面的证据，缩略词为STEP：
安全性(safety)——药物引起远期或严重副作用的概率
评价制药公司所提供信息的注意事项
.资料中有无我感兴趣和在我临床实践中有意义的东西?
.这些资料是否已经在独立的有专家审稿的杂志中发表?叙述中是否有重要的证据被省略或发表时被隐瞒
, http://www.100md.com
.这些资料中是否包括“高级”的证据，如是否有一些系统综述、汇总分析或双盲的随机对照临床试验，将该药与其最接近的竞争药物在最佳剂量下进行对比
.这些临床试验或综述是否集中阐述了与患者有关的重要的临床问题?是否提供了有关安全性、可耐受性、疗效及价格方面的证据
.每一项临床试验或汇总分析是否详细说明了治疗的疾病、纳入的患者、进行比较的干预措施和可供检查的结果
.这些资料是否提供了直接的证据表明该药有助于患者存活更久，更健康，有更好的生产能力，无疾病症状
.如果使用替代终点指标，有什么证据证明它是可靠的、可重复的、敏感的、特异的指标，证明它是疾病真正的预测指标，并且迅速反映对治疗的反应
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.临床试验的结果是否指示治疗的效果有所不同，并如何不同；不良反应的类型或发生率是否有差异；治疗结果是否用需经处理的数值来表示；是否临床上和统计学上均有显著性意义
.如果药物代表提供了大量的资料，哪3篇文章对公司的说明提供了最强有力的证据?
(记住，一种新药的少见但严重的不良反应可能很少被记录)；
可耐受性(tolerability)——最好是将该药与其最主要的竞争药物之间的总停药率作比较；
疗效(efficacy)——最恰当的方式是拿你现在最常用的药品与该产品比较；
价格(price)——应将间接和直接的开支都计算在内。
.要严格评价有关资料，应特别注意其效能(样本大小)和临床试验的方法学质量以及替代终点指标的应用。不要接受支持该种药物的理论上的辩解(如“半衰期长”)，而没有直接证据证明应用到临床有同样效果。
, 百拇医药
.不要因为是新产品就转而使用它。实际上，有许多科学主张与此相反28。
.谢绝使用试用包里的产品，或参加小样本、无对照的所谓“研究”。
.书面记录下谈话内容，如果“药物代表”请求另一次会见，将这些记录回复给他。
总之，衡量一种药物对患者是潜在的益处大还是危险大，花纳税人的钱是否值得，常常比你想像的要困难得多29。当你考虑那些有商业性利益冲突的人所提供的“证据”时，你应该牢记科学的严格评价与制药业精心安排的市场战略和宣传之间的区别。
感谢Dr Andrew Herxheimer对本文的建议。
文后参考文献从略，编者承索提供或经BMJ网址(www.bmj.com)免费检索
(包务业 译 姜永茂 廖有谋 校), 百拇医药