如何阅读医学论文(三)报告药物试验的论文
作者:
单位:
关键词:
英国医学杂志中文版990313ABC of allergies Adverse reactions to drugs
Daniel Vervloet, Stephen Durham
定义
药物不良反应是指药物按常规剂量及正确给药途径应用于疾病的预防、诊断及治疗过程中所出现的预期疗效以外或有害的反应。有些药物不良反应可发生于任何使用者,而有些则只出现于易感人群。药物变态反应是一种免疫介导的反应,具有特异性,当再次接触该种药物时,这一反应又可再次发生。
发病率
, 百拇医药
在日常临床工作中,药物不良反应非常多见。法国一项研究对某一健康中心的2067名年龄在20~67岁成人进行了调查,发现其中14.7%的患者对一种或几种药物有明确的全身性药物不良反应史。瑞士一项研究发现5568例住院患者中有17%曾有过药物不良反应。内科及外科住院患者致命性药物不良反应的发生率分别为0.1%和0.01%。常见的导致药物不良反应的药物为抗生素和非甾体类抗炎药。麻醉过程中(如使用肌肉松弛剂、全身麻醉药及鸦片类制剂等)所出现的药物不良反应尽管少见(1/6000),但通常是致命的,其死亡率约为6%。
导致药物不良反应发生的机制很多,但大多尚未被充分认识。因而,在区分药物变态反应及其它类型药物不良反应、评价药物变态反应发生率、危险因素及制定治疗措施时还存在着一定困难。
药物不良反应分类
可发生于任何人的药物反应:
, 百拇医药 药物过量——药物过量或药物排泄异常,或两者兼有 而导致的药物毒性反应
药物副作用——推荐剂量下所出现的使用目的以外的 药理作用
药物间相互作用——一种药物对另一种药物药效或 毒性的影响
仅发生于易感者的药物反应:
药物耐受不良——对药物正常药理作用的低阈值反应
药物特异反应性——由遗传因素决定的、与代谢或酶 缺陷相关的药物反应
药物变态反应——由免疫学介导的反应,具有特异性, 由抗体或淋巴细胞参与,再次接触抗原时复发
假性变应性反应——与变态反应临床表现相同(如由 组胺释放导致的反应),但无免疫学特异性
, http://www.100md.com
药物变态反应的危险因素
与患者相关的因素:年龄,性别,遗传因素,特应性,艾滋病
与药物相关的因素:大分子的大小,二价键,半抗原,给药途径,给药剂量,疗程长短
加剧因素:β受体阻滞剂,哮喘,妊娠
ABC of allergies Adverse reactions to drugs
Daniel Vervloet, Stephen Durham
定义
药物不良反应是指药物按常规剂量及正确给药途径应用于疾病的预防、诊断及治疗过程中所出现的预期疗效以外或有害的反应。有些药物不良反应可发生于任何使用者,而有些则只出现于易感人群。药物变态反应是一种免疫介导的反应,具有特异性,当再次接触该种药物时,这一反应又可再次发生。
, 百拇医药
发病率
在日常临床工作中,药物不良反应非常多见。法国一项研究对某一健康中心的2067名年龄在20~67岁成人进行了调查,发现其中14.7%的患者对一种或几种药物有明确的全身性药物不良反应史。瑞士一项研究发现5568例住院患者中有17%曾有过药物不良反应。内科及外科住院患者致命性药物不良反应的发生率分别为0.1%和0.01%。常见的导致药物不良反应的药物为抗生素和非甾体类抗炎药。麻醉过程中(如使用肌肉松弛剂、全身麻醉药及鸦片类制剂等)所出现的药物不良反应尽管少见(1/6000),但通常是致命的,其死亡率约为6%。
导致药物不良反应发生的机制很多,但大多尚未被充分认识。因而,在区分药物变态反应及其它类型药物不良反应、评价药物变态反应发生率、危险因素及制定治疗措施时还存在着一定困难。
药物变态反应发生机制
Ⅰ型*
, 百拇医药
IgE介导的速发超敏
反应
过敏反应,荨麻疹,血
管水肿,支气管痉挛
Ⅱ型
细胞毒性反应,由IgG,IgM介导
细胞减少,血管炎
Ⅲ型
免疫复合物反应,由IgG,IgM介导
血清病,血管炎
Ⅳ型
淋巴细胞介导的
, http://www.100md.com
反应
接触致敏性
*非特异性补体激活及非特异性组胺释放可能与I型变态反应相似
哮喘和妊娠可加重药物的不良反应
像其他变应性疾病一样,真正药物过敏反应需要预先暴露于药物(致敏),致敏后第一次用药即出现典型症状 药物变态反应的临床表现
表现
临床特点
药物实例
过敏反应
荨麻疹或血管性
水肿,鼻炎,哮喘,腹痛,循环衰竭
, 百拇医药
青霉素,神经肌肉阻滞剂
肺部
间质性肺炎
胺碘酮,呋喃妥因,化学治疗药物
哮喘
阿司匹林,非甾体类抗炎药,β受体阻滞剂
肝脏
急性或慢性肝炎
氯烷,氯丙嗪,卡马西平
血液系统
溶血性贫血
青霉素,α-甲基多巴,甲酚那酸
, 百拇医药
血小板减少症
速尿,噻嗪类利尿剂,金制剂
白细胞减少
青霉素
粒细胞减少
保泰松,氯霉素
再生障碍性贫血
非甾体类抗炎药,磺胺
肾脏
间质性肾炎,肾病综
合症
甲氰咪呱
, http://www.100md.com
心脏
嗜酸细胞性心肌炎
α-甲基多巴
其它
血清病,药物热,脉
管炎,淋巴结肿大
抗惊厥药,利尿剂,抗生素,肼苯哒嗪,普鲁卡因酰胺,青霉胺
类胰蛋白酶是反映肥大细胞脱颗粒的有价值的标志物,有助于过敏反应的鉴别诊断。过敏反应后1小时血清类胰蛋白酶水平达峰值,数小时后仍可检测到。过敏反应30分钟至5小时后血清标本中类胰蛋白酶水平与数周后的基础水平比较可能有助于排除或确定诊断。
激发试验
, 百拇医药
尽管口服激发试验很少被采用,但它可作为“金标准”。在临床密切观察并具备复苏设备的条件下方可尝试该方法。
药物不良反应与皮肤
药物所致皮疹是许多药物最常见的不良反应。其机制不清,其中只有约10%是由真正的变态反应机制所致。典型的药物所致皮疹包括红色斑丘疹、固定性药疹、多型性红斑及剥脱性皮炎。
治疗
避免
一般而言,引起药物变应性反应的药物不应被再次使用,除非有绝对应用的指征而又无可替换的药物时才可以考虑。在常见引起变应性反应的抗生素使用过程中,这种情况很少见。
预防用药
由于不能有效地预防过敏性休克的发生,并可掩盖其早期征象,因此不主张预防性应用H1抗组胺药。但联合应用H1抗组胺药及皮质激素能够有效地减少造影剂所致的反应。
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脱敏治疗
在某些已对青霉素发生IgE介导的变应性反应而又必须使用青霉素治疗的严重感染病例,如细菌性心内膜炎及脑膜炎患者应考虑脱敏治疗。推荐采用口服及非经肠途径。推荐口服给药是因为它不易引起致命性反应。在专家监督下,脱敏治疗有时也可用于其它抗生素,如磺胺类、头孢类药物。 即刻皮肤试验诊断IgE介导的变态反应
抗生素
.青霉素
.头孢菌素
麻醉剂
.肌肉松弛剂
.硫喷妥钠
, 百拇医药
酶类
.木瓜凝乳蛋白酶
.链激酶
化学治疗药物
.顺铂
其它
.胰岛素,乳胶
皮肤试验可出现假阳性与假阴性反应
药物的皮肤反应
表现
实例
瘙痒,荨麻疹或血管性水肿
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或斑丘疹
大多数药物
接触性皮炎
抗生素,乙二胺
光敏皮炎性
灰黄霉素,磺胺
固定性药疹
甲硝唑,青霉素
中毒性表皮坏死
(可能是致命性的)
磺胺,苯妥英,酰胺咪嗪,巴比妥酸盐,别嘌呤醇等
少数病例需要进行青霉素脱敏治疗,因口服不良现象反应少见且轻微(瘙痒或皮疹),应在专家中心使用口服剂型。 造影剂
, 百拇医药
.造影剂所导致的药物不良反应的发生率为4.6%~8.5%
.使用造影剂的患者过敏反应发生率为1%,致死率为0.001%~0.009%
.机制不清,但可能与补体激活有关
.新型制剂由于渗透性较低,比较安全,但仍可发生致命性反应
.无诊断性试验
.特应性是易患因素,既往发生过这类反应的患者再次接触时,其再发生率为17%~35%
.预防措施包括使用新型造影剂,高危患者预防性使用口服糖皮质激素及抗组胺类药物
, http://www.100md.com
图1 青霉素引起的红色斑丘疹,这种皮疹是目前最常见的药物不良反应
图2 磺胺引起的多型性红斑,显示独特的靶样病损
图3 固定性药疹,病变通常每次在同一部位出现,本例系巴比妥盐所致
特殊药物反应的诊断
肌肉松弛剂
全身麻醉时由肌肉松弛剂引起的过敏反应约为1/4500。它是由IgE介导的。诊断依靠病史及阳性的皮肤点刺试验或/和放射变应原吸附实验检测血清中变应原特异性IgE。
, http://www.100md.com
图4 剥脱性皮炎。本例是由复方增效磺胺(co-trimoxazole)引起的严重并发症
阿司匹林和非甾体类抗炎药物
.阿司匹林可引起过敏反应、荨麻疹、哮喘、鼻炎、血管性水肿、Lyell综合征、紫癜及光敏性皮炎
.大约20%成人哮喘患者对阿司匹林敏感
.对其它非甾体抗炎药物的相关反应常见,对阿司匹林敏感的患者应避免使用所有这类药物
.其发生机制可能是白三烯过量生成而抑制了前列腺素的合成
.诊断有疑虑时可采用口服激发试验(哮喘患者使用时有危险性,采用赖氨酸阿司匹林吸入进行支气管激发试验是一种安全的选择)
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.多数患者对乙酰氨基酚能够耐受,但并非适用于全部对非甾体类药物敏感的患者
麻醉药
鸦片类止痛药是最常用的药物,它所引起的过敏反应少见。某些麻醉药,如吗啡,可诱导组胺释放。而其它,如芬太尼(fentanyl)则无这种作用。
局部麻醉药
局部麻醉药本身很少引起药物反应。大多数全身反应是血管迷走反应的结果,而并非变应性。IgE介导的反应是例外,反应可能与佐剂或保存剂以及注射技术有关。与此相关的药物包括肾上腺素(epinephrine)、亚硫酸盐、Parabens、抗生素等。局部麻醉药的皮肤点刺试验假阴性及假阳性率通常较高,但仍可作为一种最后以皮下应用标准治疗剂量的逐渐增量的药物激发方法。
抗生素
, 百拇医药
青霉素引起的速发型反应可通过皮肤点刺试验来诊断,其中包括主要决定簇(青霉噻唑酰-聚赖氨酸)和次要决定簇(苯唑青霉素,penilloate,MDM)。皮肤试验对青霉素变态反应的其它表现,如接触性皮炎、剥脱性皮炎等的诊断无帮助。皮肤点刺试验也可应用于其它类抗生素,如头孢菌素、阿莫西林、克拉维酸及氨曲南等。皮肤点刺试验用于非青霉素类抗生素时,阳性结果结合临床病史有助于提示IgE介导的变态反应,但其假阴性率较高。 推荐阅读文献
.Pradal M,Vervloet D.Drug reactions.In:Kay AB,ed.Allergy and allergic diseases.Oxford:Blackwell Science,1997:1671-92
.Vervloet D,Pradal M.Drug allergy.In:Middleton E,ed.Allergy:principles and practice.4th ed.St Louis,MO:Mosby,1993:1726-46
, 百拇医药
.Cerio R,Jackson WF.A colour atlas of allergic skin disor-ders.London:Wolfe,1992
Daniel Vercloet is professor of chest diseases in the allergy division of the chest diseases department at the Hpital Sainte-Marguerite,Marseiies,France.
The ABC of allergies is edited by Stephen Durham,honorary consul-tant phsician in respiratory medicine at the Royal Brompton Hospi-tal,London.It will be published as a book later in the year.(王瑜 译 黄克武 校), 百拇医药
单位:
关键词:
英国医学杂志中文版990313ABC of allergies Adverse reactions to drugs
Daniel Vervloet, Stephen Durham
定义
药物不良反应是指药物按常规剂量及正确给药途径应用于疾病的预防、诊断及治疗过程中所出现的预期疗效以外或有害的反应。有些药物不良反应可发生于任何使用者,而有些则只出现于易感人群。药物变态反应是一种免疫介导的反应,具有特异性,当再次接触该种药物时,这一反应又可再次发生。
发病率
, 百拇医药
在日常临床工作中,药物不良反应非常多见。法国一项研究对某一健康中心的2067名年龄在20~67岁成人进行了调查,发现其中14.7%的患者对一种或几种药物有明确的全身性药物不良反应史。瑞士一项研究发现5568例住院患者中有17%曾有过药物不良反应。内科及外科住院患者致命性药物不良反应的发生率分别为0.1%和0.01%。常见的导致药物不良反应的药物为抗生素和非甾体类抗炎药。麻醉过程中(如使用肌肉松弛剂、全身麻醉药及鸦片类制剂等)所出现的药物不良反应尽管少见(1/6000),但通常是致命的,其死亡率约为6%。
导致药物不良反应发生的机制很多,但大多尚未被充分认识。因而,在区分药物变态反应及其它类型药物不良反应、评价药物变态反应发生率、危险因素及制定治疗措施时还存在着一定困难。
药物不良反应分类
可发生于任何人的药物反应:
, 百拇医药 药物过量——药物过量或药物排泄异常,或两者兼有 而导致的药物毒性反应
药物副作用——推荐剂量下所出现的使用目的以外的 药理作用
药物间相互作用——一种药物对另一种药物药效或 毒性的影响
仅发生于易感者的药物反应:
药物耐受不良——对药物正常药理作用的低阈值反应
药物特异反应性——由遗传因素决定的、与代谢或酶 缺陷相关的药物反应
药物变态反应——由免疫学介导的反应,具有特异性, 由抗体或淋巴细胞参与,再次接触抗原时复发
假性变应性反应——与变态反应临床表现相同(如由 组胺释放导致的反应),但无免疫学特异性
, http://www.100md.com
药物变态反应的危险因素
与患者相关的因素:年龄,性别,遗传因素,特应性,艾滋病
与药物相关的因素:大分子的大小,二价键,半抗原,给药途径,给药剂量,疗程长短
加剧因素:β受体阻滞剂,哮喘,妊娠
ABC of allergies Adverse reactions to drugs
Daniel Vervloet, Stephen Durham
定义
药物不良反应是指药物按常规剂量及正确给药途径应用于疾病的预防、诊断及治疗过程中所出现的预期疗效以外或有害的反应。有些药物不良反应可发生于任何使用者,而有些则只出现于易感人群。药物变态反应是一种免疫介导的反应,具有特异性,当再次接触该种药物时,这一反应又可再次发生。
, 百拇医药
发病率
在日常临床工作中,药物不良反应非常多见。法国一项研究对某一健康中心的2067名年龄在20~67岁成人进行了调查,发现其中14.7%的患者对一种或几种药物有明确的全身性药物不良反应史。瑞士一项研究发现5568例住院患者中有17%曾有过药物不良反应。内科及外科住院患者致命性药物不良反应的发生率分别为0.1%和0.01%。常见的导致药物不良反应的药物为抗生素和非甾体类抗炎药。麻醉过程中(如使用肌肉松弛剂、全身麻醉药及鸦片类制剂等)所出现的药物不良反应尽管少见(1/6000),但通常是致命的,其死亡率约为6%。
导致药物不良反应发生的机制很多,但大多尚未被充分认识。因而,在区分药物变态反应及其它类型药物不良反应、评价药物变态反应发生率、危险因素及制定治疗措施时还存在着一定困难。
药物变态反应发生机制
Ⅰ型*
, 百拇医药
IgE介导的速发超敏
反应
过敏反应,荨麻疹,血
管水肿,支气管痉挛
Ⅱ型
细胞毒性反应,由IgG,IgM介导
细胞减少,血管炎
Ⅲ型
免疫复合物反应,由IgG,IgM介导
血清病,血管炎
Ⅳ型
淋巴细胞介导的
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反应
接触致敏性
*非特异性补体激活及非特异性组胺释放可能与I型变态反应相似
哮喘和妊娠可加重药物的不良反应
像其他变应性疾病一样,真正药物过敏反应需要预先暴露于药物(致敏),致敏后第一次用药即出现典型症状 药物变态反应的临床表现
表现
临床特点
药物实例
过敏反应
荨麻疹或血管性
水肿,鼻炎,哮喘,腹痛,循环衰竭
, 百拇医药
青霉素,神经肌肉阻滞剂
肺部
间质性肺炎
胺碘酮,呋喃妥因,化学治疗药物
哮喘
阿司匹林,非甾体类抗炎药,β受体阻滞剂
肝脏
急性或慢性肝炎
氯烷,氯丙嗪,卡马西平
血液系统
溶血性贫血
青霉素,α-甲基多巴,甲酚那酸
, 百拇医药
血小板减少症
速尿,噻嗪类利尿剂,金制剂
白细胞减少
青霉素
粒细胞减少
保泰松,氯霉素
再生障碍性贫血
非甾体类抗炎药,磺胺
肾脏
间质性肾炎,肾病综
合症
甲氰咪呱
, http://www.100md.com
心脏
嗜酸细胞性心肌炎
α-甲基多巴
其它
血清病,药物热,脉
管炎,淋巴结肿大
抗惊厥药,利尿剂,抗生素,肼苯哒嗪,普鲁卡因酰胺,青霉胺
类胰蛋白酶是反映肥大细胞脱颗粒的有价值的标志物,有助于过敏反应的鉴别诊断。过敏反应后1小时血清类胰蛋白酶水平达峰值,数小时后仍可检测到。过敏反应30分钟至5小时后血清标本中类胰蛋白酶水平与数周后的基础水平比较可能有助于排除或确定诊断。
激发试验
, 百拇医药
尽管口服激发试验很少被采用,但它可作为“金标准”。在临床密切观察并具备复苏设备的条件下方可尝试该方法。
药物不良反应与皮肤
药物所致皮疹是许多药物最常见的不良反应。其机制不清,其中只有约10%是由真正的变态反应机制所致。典型的药物所致皮疹包括红色斑丘疹、固定性药疹、多型性红斑及剥脱性皮炎。
治疗
避免
一般而言,引起药物变应性反应的药物不应被再次使用,除非有绝对应用的指征而又无可替换的药物时才可以考虑。在常见引起变应性反应的抗生素使用过程中,这种情况很少见。
预防用药
由于不能有效地预防过敏性休克的发生,并可掩盖其早期征象,因此不主张预防性应用H1抗组胺药。但联合应用H1抗组胺药及皮质激素能够有效地减少造影剂所致的反应。
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脱敏治疗
在某些已对青霉素发生IgE介导的变应性反应而又必须使用青霉素治疗的严重感染病例,如细菌性心内膜炎及脑膜炎患者应考虑脱敏治疗。推荐采用口服及非经肠途径。推荐口服给药是因为它不易引起致命性反应。在专家监督下,脱敏治疗有时也可用于其它抗生素,如磺胺类、头孢类药物。 即刻皮肤试验诊断IgE介导的变态反应
抗生素
.青霉素
.头孢菌素
麻醉剂
.肌肉松弛剂
.硫喷妥钠
, 百拇医药
酶类
.木瓜凝乳蛋白酶
.链激酶
化学治疗药物
.顺铂
其它
.胰岛素,乳胶
皮肤试验可出现假阳性与假阴性反应
药物的皮肤反应
表现
实例
瘙痒,荨麻疹或血管性水肿
, http://www.100md.com
或斑丘疹
大多数药物
接触性皮炎
抗生素,乙二胺
光敏皮炎性
灰黄霉素,磺胺
固定性药疹
甲硝唑,青霉素
中毒性表皮坏死
(可能是致命性的)
磺胺,苯妥英,酰胺咪嗪,巴比妥酸盐,别嘌呤醇等
少数病例需要进行青霉素脱敏治疗,因口服不良现象反应少见且轻微(瘙痒或皮疹),应在专家中心使用口服剂型。 造影剂
, 百拇医药
.造影剂所导致的药物不良反应的发生率为4.6%~8.5%
.使用造影剂的患者过敏反应发生率为1%,致死率为0.001%~0.009%
.机制不清,但可能与补体激活有关
.新型制剂由于渗透性较低,比较安全,但仍可发生致命性反应
.无诊断性试验
.特应性是易患因素,既往发生过这类反应的患者再次接触时,其再发生率为17%~35%
.预防措施包括使用新型造影剂,高危患者预防性使用口服糖皮质激素及抗组胺类药物
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图1 青霉素引起的红色斑丘疹,这种皮疹是目前最常见的药物不良反应
图2 磺胺引起的多型性红斑,显示独特的靶样病损
图3 固定性药疹,病变通常每次在同一部位出现,本例系巴比妥盐所致
特殊药物反应的诊断
肌肉松弛剂
全身麻醉时由肌肉松弛剂引起的过敏反应约为1/4500。它是由IgE介导的。诊断依靠病史及阳性的皮肤点刺试验或/和放射变应原吸附实验检测血清中变应原特异性IgE。
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图4 剥脱性皮炎。本例是由复方增效磺胺(co-trimoxazole)引起的严重并发症
阿司匹林和非甾体类抗炎药物
.阿司匹林可引起过敏反应、荨麻疹、哮喘、鼻炎、血管性水肿、Lyell综合征、紫癜及光敏性皮炎
.大约20%成人哮喘患者对阿司匹林敏感
.对其它非甾体抗炎药物的相关反应常见,对阿司匹林敏感的患者应避免使用所有这类药物
.其发生机制可能是白三烯过量生成而抑制了前列腺素的合成
.诊断有疑虑时可采用口服激发试验(哮喘患者使用时有危险性,采用赖氨酸阿司匹林吸入进行支气管激发试验是一种安全的选择)
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.多数患者对乙酰氨基酚能够耐受,但并非适用于全部对非甾体类药物敏感的患者
麻醉药
鸦片类止痛药是最常用的药物,它所引起的过敏反应少见。某些麻醉药,如吗啡,可诱导组胺释放。而其它,如芬太尼(fentanyl)则无这种作用。
局部麻醉药
局部麻醉药本身很少引起药物反应。大多数全身反应是血管迷走反应的结果,而并非变应性。IgE介导的反应是例外,反应可能与佐剂或保存剂以及注射技术有关。与此相关的药物包括肾上腺素(epinephrine)、亚硫酸盐、Parabens、抗生素等。局部麻醉药的皮肤点刺试验假阴性及假阳性率通常较高,但仍可作为一种最后以皮下应用标准治疗剂量的逐渐增量的药物激发方法。
抗生素
, 百拇医药
青霉素引起的速发型反应可通过皮肤点刺试验来诊断,其中包括主要决定簇(青霉噻唑酰-聚赖氨酸)和次要决定簇(苯唑青霉素,penilloate,MDM)。皮肤试验对青霉素变态反应的其它表现,如接触性皮炎、剥脱性皮炎等的诊断无帮助。皮肤点刺试验也可应用于其它类抗生素,如头孢菌素、阿莫西林、克拉维酸及氨曲南等。皮肤点刺试验用于非青霉素类抗生素时,阳性结果结合临床病史有助于提示IgE介导的变态反应,但其假阴性率较高。 推荐阅读文献
.Pradal M,Vervloet D.Drug reactions.In:Kay AB,ed.Allergy and allergic diseases.Oxford:Blackwell Science,1997:1671-92
.Vervloet D,Pradal M.Drug allergy.In:Middleton E,ed.Allergy:principles and practice.4th ed.St Louis,MO:Mosby,1993:1726-46
, 百拇医药
.Cerio R,Jackson WF.A colour atlas of allergic skin disor-ders.London:Wolfe,1992
Daniel Vercloet is professor of chest diseases in the allergy division of the chest diseases department at the Hpital Sainte-Marguerite,Marseiies,France.
The ABC of allergies is edited by Stephen Durham,honorary consul-tant phsician in respiratory medicine at the Royal Brompton Hospi-tal,London.It will be published as a book later in the year.(王瑜 译 黄克武 校), 百拇医药