血管紧张素转化酶抑制剂研究进展
作者：郑兴 章同华
单位：郑兴 综述 章同华 审校(第二军医大学附属长海医院，上海 200433)
关键词：
现代诊断与治疗990339 血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂最初是作为降压药研制的。近年来，其适应证扩大至心力衰竭、急性心肌梗死、动脉硬化性血管疾病、糖尿病肾病的治疗，现将有关进展综述如下。
1 作用机制
ACE或激肽酶Ⅱ是一种二价二肽羧基金属肽酶，存在于内皮细胞、上皮细胞、神经上皮细胞和脑中，以及存在于血液和许多体液中。ACE分解血管紧张素Ⅰ(AgⅠ)和缓激肽的羧基末端肽，从而调节肾素-血管紧张素系统(RAS)和缓激肽-激肽系统。RAS在血压调节中发挥关键作用。AgⅡ是一个强力血管收缩剂，直接作用于血管平滑肌细胞，在外周和中枢与交感神经系统相互作用增加血管张力，尚能通过醛固酮，肾血管收缩及抗利尿激素机制引起水钠储留；在细胞水平促进细胞移行、增生和肥厚[1]。上述多数作用是通过AT1受体。但是，更为重要的是缓激肽生成一氧化氮，和内皮源性超极化因子而引起血管舒张。在肾脏，缓激肽通过直接的肾小管作用引起利钠效应。大多数上述生理作用是通过β2受体介导的。总之，ACE调节缓激肽扩血管和利尿作用与AgⅡ缩血管和钠潴留作用之间的平衡，ACE抑制剂通过降低AgⅡ的生成和缓激肽的降解改变这种平衡，从而发挥其治疗作用。ACE抑制剂也改变其他几种血管活性物质如P物质的生成和降解。
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2 药理学
目前临床上在应用的ACE抑制剂不下20种。它们在活性基团的化学结构、效力、生物利用度、血浆半衰期、排泄途径、分布、与组织结合ACE的亲和力、前体药还是原药等方面存在不同。根据活性基团的化学结构可以将ACE抑制剂分为三大类：(1)含有巯基的一类，如卡托普利、Fentiapril、Pivalopril、Zofenopril、Alacepril。由于巯基的存在，使得该类药除了ACE抑制作用外，还具有清除自由基和对前列腺素的作用[2]。(2)含磷酸基团的一类，FDA批准的只有Fosinopril。(3)含羧基基团的一类，大多数ACE抑制剂都属于这一类。如依那普利、赖诺普利、苯那普利、奎那普利、雷米普利、西拉普利、群拉普利(Trandolapril)、Moexipril。除了卡托普利，其他均为长效。除了Fosinopril、Trandolapril、Spirapril经肾和胆双通道排出，其他ACE抑制剂均通过肾排出。大多数为前体药，要在肝脏酯化才具有生物活性。不同的ACE抑制剂对组织的亲和性各不相同。例如ACE抑制剂对心脏匀浆的亲和力依据强度依次为：奎那普利=苯那普利>Prindopril>赖诺普利>Fosinopril。ACE抑制剂对血压的作用与组织ACE的水平的相关性较血浆ACE水平更为密切。
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3 激素作用
ACE抑制剂对人RAS的作用已很明确。它可阻断静脉注射AgⅠ的加压作用，但不阻断静注AgⅡ的加压作用。当短期给予时，内源性AgⅡ和醛固酮水平降低，肾素和AgⅠ水平升高。后者至少部分是由于失去反馈抑制所造成。升高的AgⅠ水平可导致AgⅠ降解成Ang1-7，一种扩血管因子。或者通过非ACE介导途径形成AgⅡ。但这些改变了的代谢产物对人体的作用则众说不一。随着ACE被长期抑制，AgⅡ和醛固酮水平趋向于回到治疗前水平。ACE抑制剂可增强缓激肽注入人体的降压作用[3]。然而，由于内源性缓激肽因半衰期短而难以测定，在ACE抑制剂治疗期间，缓激肽或前列腺素水平增高或无变化。近来，特异的缓激肽β2受体拮抗剂在人[4，5]和动物模型[6]中均得到证实，联合应用缓激肽拮抗剂，可延缓ACE抑制剂的降压作用。
4 血流动力学作用
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ACE抑制剂降低体血管阻力，但几乎不引起心率、心排出量和肺毛细血管楔压的变化。在肾脏，ACE抑制剂可提高肾血浆流量并促进盐的排出。肾小球滤过通常不变，这样，滤过分数是降低的。
5 临床应用指征
5.1 高血压 ACE抑制剂可有效地降低高血压病人和缺盐的正常血压者的平均压、收缩压和舒张压。血压的急性改变与治疗前PRA和AgⅡ水平有关，PRA越高的病人降压越明显。但是，用ACE抑制剂长期治疗，极大多数病人的血压会降低，而且降压作用不再和治前的PRA相关，可能与缓激肽-激肽系统和扩血管前列腺素的产生有关。ACE抑制剂最明显的特点之一是其降低血管阻力而不产生代赏性的心率加快。这可能反映了它对压力感受器敏感性的作用和抑制AgⅡ对交感神经系统正常张力影响。降压疗法的目的不仅仅是降低血压，而更重要的是改变终末器官受损和死亡率的危险性。至今，ACE抑制剂治疗高血压的临床试验已集中于血压降低的终点。为此，在美国高血压监测、评估和治疗委员会的第6份报告中已建议不把ACE抑制剂列为对无并发症的高血压的第一线治疗药。ACE抑制剂的指征是治疗那些并存充血性心力衰竭和糖尿病肾病的高血压病人[7]。ACE抑制剂对心血管病死率将会有降低作用，并使左心室肥厚消退，降低充血性心力衰竭和糖尿病肾病的死亡率。
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5.2 充血性心力衰竭和左心室功能不全 ACE抑制剂能有益地改变收缩功能不全病人的血流动力学，降低后负荷、前负荷和收缩期室壁应力，增加心排出量而又不会使心率加快。它尚能通过增加肾血流量，降低醛固酮和抗利尿激素的产生而促进盐的排出。自1987年来，已有多个大的前瞻性、随机安慰剂对照试验证明ACE抑制剂治疗不仅可降低收缩功能不全所致充血性心力衰竭病人的总死亡率，也可降低无症状左心功能不全者的死亡率[8～10]。这主要是由于充血性心力衰竭的进展减慢所致，但猝死和心肌梗死的发生率也可能降低。
自特异性的AT1拮抗剂问世以来，比较ACE抑制剂和AT1拮抗剂的多个试验目前正在进行。其中，芦沙坦在老年人中的估价[The evaluation of losartan in the elderly(ELITE)]显示芦沙坦和卡托普利对老年病人充血性心力衰竭进展的影响是相同的，但意外地发现芦沙坦组猝死率明显降低。两组间肾功能不全的发生率无明显差别[11]。尽管ACE抑制剂能明显改善收缩功能不全病人的预后，但许多高血压病人的心力衰竭是因为左室肥厚所致舒张功能不全而引起。动物实验表明，ACE抑制剂通过阻断AgⅡ对心肌细胞的致肥厚作用而能逆转心室重塑。它也能逆转高血压病人的左室肥厚[12]。
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5.3 心肌梗死后左心室功能不全 研究显示ACE抑制剂能降低MI后进展性的左心室扩大。因而假设它可能会改善MI病人的预后。已经完成的几个大规模临床试验中大多数显示它能使MI病人的心血管死亡率降低，延缓向充血性心力衰竭的进展。在CONSENSUSⅡ中，MI后24小时内静注依那普利，低血压的发生率明显升高，且并不改善成活率[13]。然而，在SMILE、ISIS-4和GISSI-3临床试验中，MI后24小时内开始Zofenopril、卡托普利和赖诺普利治疗，则确实可以降低死亡率[14～16]。但大多数试验中，是在MI后3到16天开始ACE抑制剂治疗的。最近，7个大规模临床试验大约10万病人的资料分析发现，在AMI后0～36小时开始治疗并持续4～6周的病人较不用ACE抑制剂治疗者30天时的死亡率下降7%(P<0.004)，其有益作用大多见于AMI后第一周。在某些高危亚组如Killip2～3级，心率>100bpm，以及前壁心梗病人所得到的绝对益处更多。它也可明显降低非致命性心力衰竭的发生率。但持续性低血压(17.6%对9.3%)和肾功能不全的发生率(1.3%对0.6%)治疗组明显高于对照组(P<0.01)[17]。该研究结果提示对极大多数AMI病人可在心梗后早期(1～2天)即开始ACE抑制剂治疗。Pfeffer认为[18]，对那些早期死亡危险性高的病人如有高血压、糖尿病和陈旧性心梗病史、心率较快、前壁心梗、有肺水肿表现或左心室功能不全的病人，若没有低血压或ACE抑制剂应用禁忌证，都可考虑早期应用ACE抑制剂治疗。这些病人不仅短期得益最大，也可从长期治疗中得益。
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5.4 动脉硬化性血管疾病 在对左心功能不全病人的研究中提示一种可能性，即ACE抑制剂能降低缺血事件的发生率。例如，在SAVE和SOLVD试验中，ACE抑制剂使左心功能不全或轻度充血性心力衰竭病人再次心梗和心绞痛的发生率降低了20%以上[18，19]。然而动物实验结果表明，ACE抑制剂能延缓动脉硬化的发展。而且，在正常血压的冠心病病人、高血压病人和非胰岛素依赖性糖尿病病人，ACE抑制剂也已被显示能逆转内皮功能失常[20]。ACE抑制剂改善内皮功能机制可能与其减少AgⅡ缩血管和超氧阴离子生成作用、同时促进缓激肽依赖性内皮NO的生成有关。ACE抑制剂尚能通过缓激肽介导的机制促进缺血预处理。由于AgⅡ对纤溶酶原激活剂抑制因子的合成是一种强力的刺激因子[21]，而缓激肽则对组织纤溶酶原激活因子的分泌是强力的刺激因子[22]。因而ACE抑制剂通过抑制AgⅡ和增加缓激肽可有益地改变纤溶平衡。
5.5 糖尿病肾病 RAS和肾毛细血管压增高在各种肾脏疾病包括糖尿病肾病所致肾功能不全的发展中发挥重要作用。AgⅡ尚可引起系膜细胞生长和基质生成。ACE抑制剂通过减低动脉压和选择性扩张出球小动脉而降低肾毛细血管压以及拮抗AⅡ的作用而发挥保护肾功能的作用。许多研究已显示ACE抑制剂能明显地降低糖尿病肾病的肾功能的损害，并预防微白蛋白尿进展成大量蛋白尿。大规模临床试验显示卡托普利可延缓胰岛素依赖性糖尿病病人肾病的进展，表现为肌酐清除率下降速率减慢，终点事件如透析、肾移植和病死的发生率下降[23]。ACE抑制剂对各种不同肾脏病患者包括肾小球疾病、间质性肾炎、肾硬化症、糖尿病肾病(多囊肾除外)，都有保护肾功能的作用。而且，ACE抑制剂的这种保护作用与肾功能不全的严重程度无关[24]。
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近来发现病人的ACE基因多态性会影响ACE抑制剂的作用，Yoshida[25]报导DD等位基因纯合子的IgA肾病病人，用ACE抑制剂治疗后蛋白尿的下降较为明显；但是，其他作者的结果则相反，携带ACEDD等位基因的病人对ACE抑制剂治疗的反应较差[26]。
6 副作用
ACE抑制剂的副作用可分为两类，一类与所有ACE抑制剂都有关，另一类与特异性化学基团(尤其巯基)有关。第一类副作用有：(1)低血压。在低钠饮食和利尿剂应用等肾素依赖状态，ACE抑制剂引起低血压的机会较高。因而，在这些情况下应用ACE抑制剂应从小剂量开始。(2)高血钾。ACE抑制剂由于减少醛固酮，可引起高血钾。在肾功能受损或正在服用钾剂或保钾利尿剂的病人，同时应用ACE抑制剂则容易发生高血钾。(3)肾功能不全。在肾灌注不足的情况下(不管是双侧肾动脉狭窄，严重充血性心力衰竭或是容量不足引起)，ACE抑制剂可引起可逆性的肾功能减退。这是因为当肾小球灌注压或入球动脉压降低时，肾小球的滤过是通过AgⅡ的作用使出球小动脉收缩而维持的。阻断AgⅡ的形成或增加缓激肽的形成，引起选择性出球小动脉舒张，导致肾小球滤过分数下降。(4)咳嗽。咳嗽是ACE抑制剂常见的副作用，其发生率在白人中大约为10%，但在亚洲人中可高达44%，女性高于男性。具体机制不明，可能与缓激肽或P物质水平增高和迷走C纤维的刺激有关。(5)血管水肿。少见，但可能有生命危险，其特点是唇、舌、嘴、咽部、鼻和脸部其他部位水肿。其发生率为0.1%～0.2%。通常在用药1个月内发生，但也有在用药后几年才发生。应告知病人血管水肿的早期症状，一旦发现，立即停药。(6)胎儿畸型。怀孕3～9月的妇女服用ACE抑制剂可致胎儿畸变。因此，可能怀孕的妇女用ACE抑制剂要慎重，而一旦明确诊断，应立即停药。第二类与巯基基团有关的副作用包括中性白细胞减少症(0.05%)、肾病综合征和皮疹(1%)。肾功能不全或胶原血管病患者中肾病综合征的发生率较高。
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参考文献
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单位：郑兴 综述 章同华 审校(第二军医大学附属长海医院，上海 200433)
关键词：
现代诊断与治疗990339 血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂最初是作为降压药研制的。近年来，其适应证扩大至心力衰竭、急性心肌梗死、动脉硬化性血管疾病、糖尿病肾病的治疗，现将有关进展综述如下。
1 作用机制
ACE或激肽酶Ⅱ是一种二价二肽羧基金属肽酶，存在于内皮细胞、上皮细胞、神经上皮细胞和脑中，以及存在于血液和许多体液中。ACE分解血管紧张素Ⅰ(AgⅠ)和缓激肽的羧基末端肽，从而调节肾素-血管紧张素系统(RAS)和缓激肽-激肽系统。RAS在血压调节中发挥关键作用。AgⅡ是一个强力血管收缩剂，直接作用于血管平滑肌细胞，在外周和中枢与交感神经系统相互作用增加血管张力，尚能通过醛固酮，肾血管收缩及抗利尿激素机制引起水钠储留；在细胞水平促进细胞移行、增生和肥厚[1]。上述多数作用是通过AT1受体。但是，更为重要的是缓激肽生成一氧化氮，和内皮源性超极化因子而引起血管舒张。在肾脏，缓激肽通过直接的肾小管作用引起利钠效应。大多数上述生理作用是通过β2受体介导的。总之，ACE调节缓激肽扩血管和利尿作用与AgⅡ缩血管和钠潴留作用之间的平衡，ACE抑制剂通过降低AgⅡ的生成和缓激肽的降解改变这种平衡，从而发挥其治疗作用。ACE抑制剂也改变其他几种血管活性物质如P物质的生成和降解。
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2 药理学
目前临床上在应用的ACE抑制剂不下20种。它们在活性基团的化学结构、效力、生物利用度、血浆半衰期、排泄途径、分布、与组织结合ACE的亲和力、前体药还是原药等方面存在不同。根据活性基团的化学结构可以将ACE抑制剂分为三大类：(1)含有巯基的一类，如卡托普利、Fentiapril、Pivalopril、Zofenopril、Alacepril。由于巯基的存在，使得该类药除了ACE抑制作用外，还具有清除自由基和对前列腺素的作用[2]。(2)含磷酸基团的一类，FDA批准的只有Fosinopril。(3)含羧基基团的一类，大多数ACE抑制剂都属于这一类。如依那普利、赖诺普利、苯那普利、奎那普利、雷米普利、西拉普利、群拉普利(Trandolapril)、Moexipril。除了卡托普利，其他均为长效。除了Fosinopril、Trandolapril、Spirapril经肾和胆双通道排出，其他ACE抑制剂均通过肾排出。大多数为前体药，要在肝脏酯化才具有生物活性。不同的ACE抑制剂对组织的亲和性各不相同。例如ACE抑制剂对心脏匀浆的亲和力依据强度依次为：奎那普利=苯那普利>Prindopril>赖诺普利>Fosinopril。ACE抑制剂对血压的作用与组织ACE的水平的相关性较血浆ACE水平更为密切。
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3 激素作用
ACE抑制剂对人RAS的作用已很明确。它可阻断静脉注射AgⅠ的加压作用，但不阻断静注AgⅡ的加压作用。当短期给予时，内源性AgⅡ和醛固酮水平降低，肾素和AgⅠ水平升高。后者至少部分是由于失去反馈抑制所造成。升高的AgⅠ水平可导致AgⅠ降解成Ang1-7，一种扩血管因子。或者通过非ACE介导途径形成AgⅡ。但这些改变了的代谢产物对人体的作用则众说不一。随着ACE被长期抑制，AgⅡ和醛固酮水平趋向于回到治疗前水平。ACE抑制剂可增强缓激肽注入人体的降压作用[3]。然而，由于内源性缓激肽因半衰期短而难以测定，在ACE抑制剂治疗期间，缓激肽或前列腺素水平增高或无变化。近来，特异的缓激肽β2受体拮抗剂在人[4，5]和动物模型[6]中均得到证实，联合应用缓激肽拮抗剂，可延缓ACE抑制剂的降压作用。
4 血流动力学作用
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ACE抑制剂降低体血管阻力，但几乎不引起心率、心排出量和肺毛细血管楔压的变化。在肾脏，ACE抑制剂可提高肾血浆流量并促进盐的排出。肾小球滤过通常不变，这样，滤过分数是降低的。
5 临床应用指征
5.1 高血压 ACE抑制剂可有效地降低高血压病人和缺盐的正常血压者的平均压、收缩压和舒张压。血压的急性改变与治疗前PRA和AgⅡ水平有关，PRA越高的病人降压越明显。但是，用ACE抑制剂长期治疗，极大多数病人的血压会降低，而且降压作用不再和治前的PRA相关，可能与缓激肽-激肽系统和扩血管前列腺素的产生有关。ACE抑制剂最明显的特点之一是其降低血管阻力而不产生代赏性的心率加快。这可能反映了它对压力感受器敏感性的作用和抑制AgⅡ对交感神经系统正常张力影响。降压疗法的目的不仅仅是降低血压，而更重要的是改变终末器官受损和死亡率的危险性。至今，ACE抑制剂治疗高血压的临床试验已集中于血压降低的终点。为此，在美国高血压监测、评估和治疗委员会的第6份报告中已建议不把ACE抑制剂列为对无并发症的高血压的第一线治疗药。ACE抑制剂的指征是治疗那些并存充血性心力衰竭和糖尿病肾病的高血压病人[7]。ACE抑制剂对心血管病死率将会有降低作用，并使左心室肥厚消退，降低充血性心力衰竭和糖尿病肾病的死亡率。
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5.2 充血性心力衰竭和左心室功能不全 ACE抑制剂能有益地改变收缩功能不全病人的血流动力学，降低后负荷、前负荷和收缩期室壁应力，增加心排出量而又不会使心率加快。它尚能通过增加肾血流量，降低醛固酮和抗利尿激素的产生而促进盐的排出。自1987年来，已有多个大的前瞻性、随机安慰剂对照试验证明ACE抑制剂治疗不仅可降低收缩功能不全所致充血性心力衰竭病人的总死亡率，也可降低无症状左心功能不全者的死亡率[8～10]。这主要是由于充血性心力衰竭的进展减慢所致，但猝死和心肌梗死的发生率也可能降低。
自特异性的AT1拮抗剂问世以来，比较ACE抑制剂和AT1拮抗剂的多个试验目前正在进行。其中，芦沙坦在老年人中的估价[The evaluation of losartan in the elderly(ELITE)]显示芦沙坦和卡托普利对老年病人充血性心力衰竭进展的影响是相同的，但意外地发现芦沙坦组猝死率明显降低。两组间肾功能不全的发生率无明显差别[11]。尽管ACE抑制剂能明显改善收缩功能不全病人的预后，但许多高血压病人的心力衰竭是因为左室肥厚所致舒张功能不全而引起。动物实验表明，ACE抑制剂通过阻断AgⅡ对心肌细胞的致肥厚作用而能逆转心室重塑。它也能逆转高血压病人的左室肥厚[12]。
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5.3 心肌梗死后左心室功能不全 研究显示ACE抑制剂能降低MI后进展性的左心室扩大。因而假设它可能会改善MI病人的预后。已经完成的几个大规模临床试验中大多数显示它能使MI病人的心血管死亡率降低，延缓向充血性心力衰竭的进展。在CONSENSUSⅡ中，MI后24小时内静注依那普利，低血压的发生率明显升高，且并不改善成活率[13]。然而，在SMILE、ISIS-4和GISSI-3临床试验中，MI后24小时内开始Zofenopril、卡托普利和赖诺普利治疗，则确实可以降低死亡率[14～16]。但大多数试验中，是在MI后3到16天开始ACE抑制剂治疗的。最近，7个大规模临床试验大约10万病人的资料分析发现，在AMI后0～36小时开始治疗并持续4～6周的病人较不用ACE抑制剂治疗者30天时的死亡率下降7%(P<0.004)，其有益作用大多见于AMI后第一周。在某些高危亚组如Killip2～3级，心率>100bpm，以及前壁心梗病人所得到的绝对益处更多。它也可明显降低非致命性心力衰竭的发生率。但持续性低血压(17.6%对9.3%)和肾功能不全的发生率(1.3%对0.6%)治疗组明显高于对照组(P<0.01)[17]。该研究结果提示对极大多数AMI病人可在心梗后早期(1～2天)即开始ACE抑制剂治疗。Pfeffer认为[18]，对那些早期死亡危险性高的病人如有高血压、糖尿病和陈旧性心梗病史、心率较快、前壁心梗、有肺水肿表现或左心室功能不全的病人，若没有低血压或ACE抑制剂应用禁忌证，都可考虑早期应用ACE抑制剂治疗。这些病人不仅短期得益最大，也可从长期治疗中得益。
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5.4 动脉硬化性血管疾病 在对左心功能不全病人的研究中提示一种可能性，即ACE抑制剂能降低缺血事件的发生率。例如，在SAVE和SOLVD试验中，ACE抑制剂使左心功能不全或轻度充血性心力衰竭病人再次心梗和心绞痛的发生率降低了20%以上[18，19]。然而动物实验结果表明，ACE抑制剂能延缓动脉硬化的发展。而且，在正常血压的冠心病病人、高血压病人和非胰岛素依赖性糖尿病病人，ACE抑制剂也已被显示能逆转内皮功能失常[20]。ACE抑制剂改善内皮功能机制可能与其减少AgⅡ缩血管和超氧阴离子生成作用、同时促进缓激肽依赖性内皮NO的生成有关。ACE抑制剂尚能通过缓激肽介导的机制促进缺血预处理。由于AgⅡ对纤溶酶原激活剂抑制因子的合成是一种强力的刺激因子[21]，而缓激肽则对组织纤溶酶原激活因子的分泌是强力的刺激因子[22]。因而ACE抑制剂通过抑制AgⅡ和增加缓激肽可有益地改变纤溶平衡。
5.5 糖尿病肾病 RAS和肾毛细血管压增高在各种肾脏疾病包括糖尿病肾病所致肾功能不全的发展中发挥重要作用。AgⅡ尚可引起系膜细胞生长和基质生成。ACE抑制剂通过减低动脉压和选择性扩张出球小动脉而降低肾毛细血管压以及拮抗AⅡ的作用而发挥保护肾功能的作用。许多研究已显示ACE抑制剂能明显地降低糖尿病肾病的肾功能的损害，并预防微白蛋白尿进展成大量蛋白尿。大规模临床试验显示卡托普利可延缓胰岛素依赖性糖尿病病人肾病的进展，表现为肌酐清除率下降速率减慢，终点事件如透析、肾移植和病死的发生率下降[23]。ACE抑制剂对各种不同肾脏病患者包括肾小球疾病、间质性肾炎、肾硬化症、糖尿病肾病(多囊肾除外)，都有保护肾功能的作用。而且，ACE抑制剂的这种保护作用与肾功能不全的严重程度无关[24]。
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近来发现病人的ACE基因多态性会影响ACE抑制剂的作用，Yoshida[25]报导DD等位基因纯合子的IgA肾病病人，用ACE抑制剂治疗后蛋白尿的下降较为明显；但是，其他作者的结果则相反，携带ACEDD等位基因的病人对ACE抑制剂治疗的反应较差[26]。
6 副作用
ACE抑制剂的副作用可分为两类，一类与所有ACE抑制剂都有关，另一类与特异性化学基团(尤其巯基)有关。第一类副作用有：(1)低血压。在低钠饮食和利尿剂应用等肾素依赖状态，ACE抑制剂引起低血压的机会较高。因而，在这些情况下应用ACE抑制剂应从小剂量开始。(2)高血钾。ACE抑制剂由于减少醛固酮，可引起高血钾。在肾功能受损或正在服用钾剂或保钾利尿剂的病人，同时应用ACE抑制剂则容易发生高血钾。(3)肾功能不全。在肾灌注不足的情况下(不管是双侧肾动脉狭窄，严重充血性心力衰竭或是容量不足引起)，ACE抑制剂可引起可逆性的肾功能减退。这是因为当肾小球灌注压或入球动脉压降低时，肾小球的滤过是通过AgⅡ的作用使出球小动脉收缩而维持的。阻断AgⅡ的形成或增加缓激肽的形成，引起选择性出球小动脉舒张，导致肾小球滤过分数下降。(4)咳嗽。咳嗽是ACE抑制剂常见的副作用，其发生率在白人中大约为10%，但在亚洲人中可高达44%，女性高于男性。具体机制不明，可能与缓激肽或P物质水平增高和迷走C纤维的刺激有关。(5)血管水肿。少见，但可能有生命危险，其特点是唇、舌、嘴、咽部、鼻和脸部其他部位水肿。其发生率为0.1%～0.2%。通常在用药1个月内发生，但也有在用药后几年才发生。应告知病人血管水肿的早期症状，一旦发现，立即停药。(6)胎儿畸型。怀孕3～9月的妇女服用ACE抑制剂可致胎儿畸变。因此，可能怀孕的妇女用ACE抑制剂要慎重，而一旦明确诊断，应立即停药。第二类与巯基基团有关的副作用包括中性白细胞减少症(0.05%)、肾病综合征和皮疹(1%)。肾功能不全或胶原血管病患者中肾病综合征的发生率较高。
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