大剂量环磷酰胺治疗重型再生障碍性贫血
作者：丁现超 李新刚 刘秀文 刘峥嵘 夏玉彬 白雪涛 郭晓燕
单位：河南省安阳地区医院血液科*
关键词：贫血，再生障碍性；环磷酰胺
临床血液学杂志990311 摘要 目的：研究观察大剂量环磷酰胺(HD-CTX)治疗重型再生障碍性贫血(SAA)的疗效。方法：68例SAA患者应用了短疗程HD-CTX治疗，第1～4天剂量分别为800，800，1 600，1600 mg，静脉点滴，同时注意加强支持治疗，并进行了长期随访观察。结果：基本治愈及缓解者26例(38.23%)，明显进步11例(16.18%)，总有效率54.41%，且无近期及远期严重并发症发生。结论：大剂量环磷酰胺仍不失为治疗重型再生障碍性贫血的有效措施之一。
重型再生障碍性贫血(SAA)病情重、进展迅速，治疗较困难。异基因骨髓移植(BMT)或免疫抑制剂抗淋巴细胞球蛋白(ALG)和环胞菌素A(CsA)被认为是治疗SAA的首选方案，但费用的昂贵及可能导致克隆性疾病的隐患限制了它们的临床广泛应用。环磷酰胺亦为一种免疫抑制剂而被用于BMT的预处理方案中治疗SAA。证据〔1〕表明，仅用大剂量环磷酰胺(HD-CTX)，而BMT未成功，SAA可获缓解或治愈。这证明HD-CTX对某些SAA病例确有疗效。我院1984年1月～1994年12月应用HD-CTX治疗68例SAA患者，取得较好疗效，现报告如下。
, 百拇医药
1 材料和方法
1.1 病例 来源于我院初诊住院患者，均为SAA。治疗组68例，男42例，女26例，发病年龄8～64岁，平均26.8岁，以青年为多，病程5～60 d，所有患者均无严重心、肝、肾功能损伤。对照组：24例，为1984年以前在本院治疗的SAA患者，男16例，女8例，平均24.5岁，病程及病情与治疗组大致相同。骨髓活检：治疗组51例，平均WBC数1.56×109/L，PLT 19.5×109/L；对照组行骨髓活检19例，平均WBC 1.61×109/L，PLT 20.6×109/L。
1.2 治疗方法 ①基本方法：治疗组及对照组均使用康力龙片6～12 mg/d，叶酸片30 mg/d口服，维生素B12 500 μg，肌注，每周1次，强的松片30～60 mg/d，口服，3～4周后渐减量。②对照组：应用长春新碱针1～2 mg，每周1次，静脉点滴，连用4～6周。③治疗组：68例，均采用HD-CTX治疗。方法：第1～4天分别用CTX 800，800，1 600，1 600 mg，加5%葡萄糖注射液，静滴，同时大量补液，2 000～3 000 ml/d，碱化尿液(用5%碳酸氢钠)，儿童CTX用量酌减，应用过程中严密观察病情，注意加强支持治疗，及时输注血制品及应用抗菌素和止血药物。④诊断及疗效标准：均按照1987年第四届全国再生障碍性贫血学术会议修订的标准〔2〕。
, 百拇医药
2 结果
①对照组：24例，随访至1984年12月，生存>1年者3例(12.5%)，其中基本治愈2例，明显进步1例，余21例均在确诊6个月内死亡。②治疗组：68例，随访至1997年12月，存活37例(54.41%)，基本治愈及缓解者26例(38.23%)，明显进步11例(16.18%)，总有效率54.41%，血红蛋白升至100 g/L者，平均时间3.5月(2.5～6.5)，中性粒细胞(ANC)>0.5×109/L者平均时间98 d(36～185 d)，血小板>8×109/L者平均时间4.7个月(3.5～7.3个月)。其余31例(45.59%)住院时间或出院后死亡。死亡原因：主要为中性粒细胞和血小板严重减少导致的感染和出血。与对照组比较，治疗缓解率及有效率差异均有显著性(P<0.01)。HD-CTX组的治疗效果明显优于对照组。③随访观察：对存活的37例患者在出院后进行随访观察，方法为定期行外周血及骨髓细胞检查，部分患者行骨髓活检复查。一般第1年查血每周1次，骨髓每1～2月检查1次，第2年后每月查血1次，每半年1次骨髓检查，病情变化时及时复查。随访时间平均6.5年(3.3～12.8年)。在基本治愈的26例中，24例骨髓造血功能得到重建，2例部分恢复。明显进步者11例，骨髓因时间及穿刺部位而时有变化，有的部位增生活跃并可见到巨核细胞，有的部位仍增生低下，小粒空虚且无巨核细胞。但都有红系比例增高，粒红比减低或倒置。粒系恢复晚于红系，白细胞在6～12个月后才逐渐达到(3～4)×109/L，血小板恢复最慢、最晚。治愈或缓解的26例中，工作、生活如常人，2例参军，6例结婚并生育，子女均健康。曾有5例分别在3.5～5.8年时复发，诱因主要为感染，经再次住院予一般治疗，包括输血、抗菌素治疗，1～3月后再获缓解出院。④HD-CTX的副作用：应用HD-CTX后，62例脱发，用药1周后开始，1个月后达高峰，2个月时几乎脱光，3个月开始长新发。36例出现胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹胀，停药后均逐渐恢复。4例出现不同程度的出血性膀胱炎，表现为肉眼或镜下血尿及膀胱刺激症状，经大量补液、碱化尿液、膀胱冲洗等综合处理后均在1～2周内恢复，1例在1个月后血尿消失。68例患者均无明显的心、肝、肾毒性反应发生。随访至今尚未发现迟发性克隆疾病，如阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)、骨髓增生异常综合征(MDS)、白血病及其它癌症的发生。
, 百拇医药
3 讨论
重型再生障碍性贫血的治疗方法，主要为异基因BMT和免疫抑制剂。BMT要求条件高，化费昂贵，年龄要求<45岁，且必须有HLA配型相合的供者，死亡率很高 。这些缺点严重限制了其临床应用。免疫抑制剂则无上述缺点，而被临床广泛应用。理想的免疫抑制剂应具有高效、低毒、复发率低及无远期并发症等特点。目前常用的免疫抑制剂抗淋巴/胸腺细胞球蛋白(ALG/ATG)、环胞菌素A(CsA)、大剂量强的松龙。也有应用抗淋巴细胞单克隆抗体、长春新碱者，以前两者联合应用最多。ALG/ATG联合治疗SAA的疗效有效率为40%～50%，联合应用造血刺激因子(HGF)可进一步提高疗效，甚至可达72%～86%。国内邵宗鸿〔3〕报道疗效80%，与欧洲等国相近。但大约50%的治疗有效患者复发或发展到可隆性疾病，如PNH、MDS或白血病，治疗费用高昂，很少有患者能够承受，限制了临床应用。
我们应用HD-CTX作为免疫抑制治疗SAA，使54.41%的患者得以正常造血恢复并长期生存，充分肯定了HD-CTX在SAA治疗中的疗效。国内应用HD-CTX治疗SAA的报道很少，国外1996年Robert,Brodsky等〔4〕报道应用HD-CTX 45 mg/(kg*d)连用4 d治疗10例SAA患者，结果7例完全缓解，达到正常造血，长期观察无1例发生克隆性疾患。最近该作者又报道HD-CTX治疗初诊或难治性SAA 11例，且联合应用粒系集落刺激因子(G-CSF)，更加证实了以前报道的疗效，指出其疗效甚至可与BMT相媲美，对ATG/CsA治疗失败的部分患者也能恢复正常造血，提出HD-CTX可作为不能行BMT的SAA患者的一线治疗。作者认为，其疗效好的原因：①HD-CTX具有长久免疫抑制作用；②可抑制杀灭潜在导致克隆性疾病的造血干、祖细胞。我们用HD-CTX治疗SAA的疗效不及以上文献报道的好，可能原因：①CTX的剂量较文献小；②经济支持治疗不力，如无造血因子及隔离、抗菌素等一些先进措施。但与对照组及其它免疫抑制剂疗效相比已属不错。对HD-CTX治疗失败的原因可能为CTX未能解除免疫介导的造血功能抑制或者正常造血干细胞的缺陷不能重建造血〔4〕。CTX是细胞毒性药物，可引起DNA断裂，从而继发恶性肿瘤。但我们经过长期随访，长期存活者37例无1发生可隆性疾病，这与文献〔4〕报道相同。CTX是细胞毒药物，有可能导致骨髓抑制而加重SAA的病情。但我们经与对照组对比观察，无明显相关死亡发生，且所有急性并发症均为自限性，这亦与文献〔4〕相一致，HD-CTX在此主要发挥了强的免疫抑制作用。
, 百拇医药
我们还发现，早期诊断、早期治疗可提高疗效。SAA患者特别是SAA-Ⅰ型，早期表现为1～2系细胞减少，此时贫血常不严重，血小板和中性粒细胞减少，特别是血小板减少明显，常易误诊。必需抓紧时间多部位穿刺或骨髓活检，早期诊断，早期应用免疫抑制剂，能进一步提高疗效。林果为〔5〕报道类似SAA早期表现。SAA患者治疗前，要尽可能行骨髓干细胞培养，以便针对性的应用免疫抑制剂。本组13例治疗前作了GM-CFU培养，其中9例患者血清或淋巴细胞抑制正常人骨髓CFU-GM的形成，应用HD-CTX治疗效果较好，而另外4例效果则差。
*邮政编码：河南安阳，455000
参考文献
[1] Sensenbrenner LL,Steele AA,Santos GW.Recovery of hematologic competence without engraftment following attempted bone morrow transplantion for aplastic anemia.Exp Hematol,1997,5:51～55
, http://www.100md.com
[2] 张之南，主编.血液病诊断和疗效标准(第2版).北京：科学出版社.1998.33～39
[3] 邵宗鸿.再生障碍性贫血(再障)基础与临床.全国血液血管基础与临床学术研讨会资料汇编，1997.42～44
[4] Robert A.Brodsky,Lyle L.Sensenbrenner,Richard J.Jones:Complete remission in severe aplastic anemia after high-dose cylophosphamide without bone marrow translantation.Blood,1996,87:491～494
[5] 林果为.急性再生障碍性贫血40例临床分析.中华血液学杂志，1981，2(5)：275～276
1998-09-04 收稿 1999-01-08 修回, 百拇医药
单位：河南省安阳地区医院血液科*
关键词：贫血，再生障碍性；环磷酰胺
临床血液学杂志990311 摘要 目的：研究观察大剂量环磷酰胺(HD-CTX)治疗重型再生障碍性贫血(SAA)的疗效。方法：68例SAA患者应用了短疗程HD-CTX治疗，第1～4天剂量分别为800，800，1 600，1600 mg，静脉点滴，同时注意加强支持治疗，并进行了长期随访观察。结果：基本治愈及缓解者26例(38.23%)，明显进步11例(16.18%)，总有效率54.41%，且无近期及远期严重并发症发生。结论：大剂量环磷酰胺仍不失为治疗重型再生障碍性贫血的有效措施之一。
重型再生障碍性贫血(SAA)病情重、进展迅速，治疗较困难。异基因骨髓移植(BMT)或免疫抑制剂抗淋巴细胞球蛋白(ALG)和环胞菌素A(CsA)被认为是治疗SAA的首选方案，但费用的昂贵及可能导致克隆性疾病的隐患限制了它们的临床广泛应用。环磷酰胺亦为一种免疫抑制剂而被用于BMT的预处理方案中治疗SAA。证据〔1〕表明，仅用大剂量环磷酰胺(HD-CTX)，而BMT未成功，SAA可获缓解或治愈。这证明HD-CTX对某些SAA病例确有疗效。我院1984年1月～1994年12月应用HD-CTX治疗68例SAA患者，取得较好疗效，现报告如下。
, 百拇医药
1 材料和方法
1.1 病例 来源于我院初诊住院患者，均为SAA。治疗组68例，男42例，女26例，发病年龄8～64岁，平均26.8岁，以青年为多，病程5～60 d，所有患者均无严重心、肝、肾功能损伤。对照组：24例，为1984年以前在本院治疗的SAA患者，男16例，女8例，平均24.5岁，病程及病情与治疗组大致相同。骨髓活检：治疗组51例，平均WBC数1.56×109/L，PLT 19.5×109/L；对照组行骨髓活检19例，平均WBC 1.61×109/L，PLT 20.6×109/L。
1.2 治疗方法 ①基本方法：治疗组及对照组均使用康力龙片6～12 mg/d，叶酸片30 mg/d口服，维生素B12 500 μg，肌注，每周1次，强的松片30～60 mg/d，口服，3～4周后渐减量。②对照组：应用长春新碱针1～2 mg，每周1次，静脉点滴，连用4～6周。③治疗组：68例，均采用HD-CTX治疗。方法：第1～4天分别用CTX 800，800，1 600，1 600 mg，加5%葡萄糖注射液，静滴，同时大量补液，2 000～3 000 ml/d，碱化尿液(用5%碳酸氢钠)，儿童CTX用量酌减，应用过程中严密观察病情，注意加强支持治疗，及时输注血制品及应用抗菌素和止血药物。④诊断及疗效标准：均按照1987年第四届全国再生障碍性贫血学术会议修订的标准〔2〕。
, 百拇医药
2 结果
①对照组：24例，随访至1984年12月，生存>1年者3例(12.5%)，其中基本治愈2例，明显进步1例，余21例均在确诊6个月内死亡。②治疗组：68例，随访至1997年12月，存活37例(54.41%)，基本治愈及缓解者26例(38.23%)，明显进步11例(16.18%)，总有效率54.41%，血红蛋白升至100 g/L者，平均时间3.5月(2.5～6.5)，中性粒细胞(ANC)>0.5×109/L者平均时间98 d(36～185 d)，血小板>8×109/L者平均时间4.7个月(3.5～7.3个月)。其余31例(45.59%)住院时间或出院后死亡。死亡原因：主要为中性粒细胞和血小板严重减少导致的感染和出血。与对照组比较，治疗缓解率及有效率差异均有显著性(P<0.01)。HD-CTX组的治疗效果明显优于对照组。③随访观察：对存活的37例患者在出院后进行随访观察，方法为定期行外周血及骨髓细胞检查，部分患者行骨髓活检复查。一般第1年查血每周1次，骨髓每1～2月检查1次，第2年后每月查血1次，每半年1次骨髓检查，病情变化时及时复查。随访时间平均6.5年(3.3～12.8年)。在基本治愈的26例中，24例骨髓造血功能得到重建，2例部分恢复。明显进步者11例，骨髓因时间及穿刺部位而时有变化，有的部位增生活跃并可见到巨核细胞，有的部位仍增生低下，小粒空虚且无巨核细胞。但都有红系比例增高，粒红比减低或倒置。粒系恢复晚于红系，白细胞在6～12个月后才逐渐达到(3～4)×109/L，血小板恢复最慢、最晚。治愈或缓解的26例中，工作、生活如常人，2例参军，6例结婚并生育，子女均健康。曾有5例分别在3.5～5.8年时复发，诱因主要为感染，经再次住院予一般治疗，包括输血、抗菌素治疗，1～3月后再获缓解出院。④HD-CTX的副作用：应用HD-CTX后，62例脱发，用药1周后开始，1个月后达高峰，2个月时几乎脱光，3个月开始长新发。36例出现胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹胀，停药后均逐渐恢复。4例出现不同程度的出血性膀胱炎，表现为肉眼或镜下血尿及膀胱刺激症状，经大量补液、碱化尿液、膀胱冲洗等综合处理后均在1～2周内恢复，1例在1个月后血尿消失。68例患者均无明显的心、肝、肾毒性反应发生。随访至今尚未发现迟发性克隆疾病，如阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)、骨髓增生异常综合征(MDS)、白血病及其它癌症的发生。
, 百拇医药
3 讨论
重型再生障碍性贫血的治疗方法，主要为异基因BMT和免疫抑制剂。BMT要求条件高，化费昂贵，年龄要求<45岁，且必须有HLA配型相合的供者，死亡率很高 。这些缺点严重限制了其临床应用。免疫抑制剂则无上述缺点，而被临床广泛应用。理想的免疫抑制剂应具有高效、低毒、复发率低及无远期并发症等特点。目前常用的免疫抑制剂抗淋巴/胸腺细胞球蛋白(ALG/ATG)、环胞菌素A(CsA)、大剂量强的松龙。也有应用抗淋巴细胞单克隆抗体、长春新碱者，以前两者联合应用最多。ALG/ATG联合治疗SAA的疗效有效率为40%～50%，联合应用造血刺激因子(HGF)可进一步提高疗效，甚至可达72%～86%。国内邵宗鸿〔3〕报道疗效80%，与欧洲等国相近。但大约50%的治疗有效患者复发或发展到可隆性疾病，如PNH、MDS或白血病，治疗费用高昂，很少有患者能够承受，限制了临床应用。
我们应用HD-CTX作为免疫抑制治疗SAA，使54.41%的患者得以正常造血恢复并长期生存，充分肯定了HD-CTX在SAA治疗中的疗效。国内应用HD-CTX治疗SAA的报道很少，国外1996年Robert,Brodsky等〔4〕报道应用HD-CTX 45 mg/(kg*d)连用4 d治疗10例SAA患者，结果7例完全缓解，达到正常造血，长期观察无1例发生克隆性疾患。最近该作者又报道HD-CTX治疗初诊或难治性SAA 11例，且联合应用粒系集落刺激因子(G-CSF)，更加证实了以前报道的疗效，指出其疗效甚至可与BMT相媲美，对ATG/CsA治疗失败的部分患者也能恢复正常造血，提出HD-CTX可作为不能行BMT的SAA患者的一线治疗。作者认为，其疗效好的原因：①HD-CTX具有长久免疫抑制作用；②可抑制杀灭潜在导致克隆性疾病的造血干、祖细胞。我们用HD-CTX治疗SAA的疗效不及以上文献报道的好，可能原因：①CTX的剂量较文献小；②经济支持治疗不力，如无造血因子及隔离、抗菌素等一些先进措施。但与对照组及其它免疫抑制剂疗效相比已属不错。对HD-CTX治疗失败的原因可能为CTX未能解除免疫介导的造血功能抑制或者正常造血干细胞的缺陷不能重建造血〔4〕。CTX是细胞毒性药物，可引起DNA断裂，从而继发恶性肿瘤。但我们经过长期随访，长期存活者37例无1发生可隆性疾病，这与文献〔4〕报道相同。CTX是细胞毒药物，有可能导致骨髓抑制而加重SAA的病情。但我们经与对照组对比观察，无明显相关死亡发生，且所有急性并发症均为自限性，这亦与文献〔4〕相一致，HD-CTX在此主要发挥了强的免疫抑制作用。
, 百拇医药
我们还发现，早期诊断、早期治疗可提高疗效。SAA患者特别是SAA-Ⅰ型，早期表现为1～2系细胞减少，此时贫血常不严重，血小板和中性粒细胞减少，特别是血小板减少明显，常易误诊。必需抓紧时间多部位穿刺或骨髓活检，早期诊断，早期应用免疫抑制剂，能进一步提高疗效。林果为〔5〕报道类似SAA早期表现。SAA患者治疗前，要尽可能行骨髓干细胞培养，以便针对性的应用免疫抑制剂。本组13例治疗前作了GM-CFU培养，其中9例患者血清或淋巴细胞抑制正常人骨髓CFU-GM的形成，应用HD-CTX治疗效果较好，而另外4例效果则差。
*邮政编码：河南安阳，455000
参考文献
[1] Sensenbrenner LL,Steele AA,Santos GW.Recovery of hematologic competence without engraftment following attempted bone morrow transplantion for aplastic anemia.Exp Hematol,1997,5:51～55
, http://www.100md.com
[2] 张之南，主编.血液病诊断和疗效标准(第2版).北京：科学出版社.1998.33～39
[3] 邵宗鸿.再生障碍性贫血(再障)基础与临床.全国血液血管基础与临床学术研讨会资料汇编，1997.42～44
[4] Robert A.Brodsky,Lyle L.Sensenbrenner,Richard J.Jones:Complete remission in severe aplastic anemia after high-dose cylophosphamide without bone marrow translantation.Blood,1996,87:491～494
[5] 林果为.急性再生障碍性贫血40例临床分析.中华血液学杂志，1981，2(5)：275～276
1998-09-04 收稿 1999-01-08 修回, 百拇医药